系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)和腫瘤標(biāo)志物與肺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

唐敏，李桂香

0 引言

原發(fā)性支氣管肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均居全球癌癥首位。肺癌易發(fā)生顱內(nèi)、骨骼、淋巴結(jié)等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨骼是肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見部位，骨轉(zhuǎn)移多以中軸骨等承重骨多見，是晚期肺癌疼痛的主要原因。Hong等[1]研究顯示，惡性實(shí)體瘤從診斷開始到發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為18.9個(gè)月，而骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件大多在骨轉(zhuǎn)移后1月發(fā)生，發(fā)生率大約為45.1%，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間僅為6～10個(gè)月,經(jīng)過治療后1年生存率也僅為40%～50%[2]。所以，尋找早期預(yù)測及診斷骨轉(zhuǎn)移的指標(biāo)顯得尤為重要。近年來，多數(shù)學(xué)者專注探索預(yù)測肺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)指標(biāo)以及建立預(yù)測模型。既往的研究結(jié)果已證實(shí)，血鈣、T4期、N3期、p-Ⅲ期、非鱗狀細(xì)胞、骨唾液蛋白BSP表達(dá)、癌胚抗原水平升高、高堿性磷酸酶是肺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[3-5]，但是對(duì)炎性反應(yīng)與肺癌骨轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究甚少。炎性反應(yīng)在腫瘤微環(huán)境中起著重要的作用，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。自1860年Virchow等觀察到腫瘤細(xì)胞中有白細(xì)胞浸潤，并首次提出慢性炎性反應(yīng)遷延不愈可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生后，越來越多的學(xué)者開始研究炎性反應(yīng)與腫瘤的相關(guān)性[6]。腫瘤相關(guān)性炎性反應(yīng)已經(jīng)被列為腫瘤的第七大特征。目前臨床常用的炎性反應(yīng)指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index,SII）等指標(biāo)已經(jīng)在多種實(shí)體瘤中進(jìn)行研究[7-12]。本研究從炎性反應(yīng)指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物著手，進(jìn)一步探討免疫炎癥指數(shù)、腫瘤標(biāo)志物與肺癌骨轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 基本資料

收集蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤中心、呼吸內(nèi)科2015年1月1日—2020年12月31日未行手術(shù)、放化療、免疫、靶向等任何抗腫瘤治療的肺惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為肺惡性腫瘤的初治患者；（2）首次來我院就診，未行手術(shù)、放化療、免疫、靶向等任何抗腫瘤治療的患者；（3）病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不全者；（2）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；（3）合并骨相關(guān)疾??；（4）嚴(yán)重感染；（5）外院確診或者已行抗腫瘤治療；（6）影像檢查提示骨破壞未進(jìn)一步進(jìn)行全身骨顯像者。資料收集包括患者年齡、性別、吸煙狀況、BMI、病理分型、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血小板計(jì)數(shù)、CEA、Cyfra21-1、NSE值。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2021A-119）。數(shù)據(jù)不會(huì)泄露任何個(gè)人隱私，已獲得入組所有患者知情同意。

1.2 肺骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版），肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷應(yīng)滿足以下兩個(gè)條件之一：（1）臨床或病理診斷為肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉(zhuǎn)移；（2）肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)[2]。

1.3 數(shù)據(jù)定義及分組

數(shù)據(jù)定義：SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；

分組定義：預(yù)測組：由隨訪發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者與隨訪未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者構(gòu)成；診斷組：由初次就診時(shí)已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者和隨訪未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者構(gòu)成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移和非骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)計(jì)量資料是否服從正態(tài)分布，對(duì)于服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以描述，采用t檢驗(yàn)比較；以M（P25～P75）描述不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)；二元Logistic回歸進(jìn)行單因素及多因素分析，確定肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ROC曲線、約登指數(shù)確定各因素對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測及診斷價(jià)值并確定其最佳截點(diǎn)值。建立組合模型，評(píng)估其預(yù)測價(jià)值及診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測組患者資料

2.1.1 預(yù)測組患者的一般臨床特征 預(yù)測組共納入肺癌患者425例，年齡最小者26歲，最大者79歲，平均年齡為58.96±9.29歲，卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，在性別、年齡、吸煙、病理類型方面，骨轉(zhuǎn)移與未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 預(yù)測組肺癌患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of lung cancer patients in the predictive group

2.1.2 預(yù)測組實(shí)驗(yàn)室檢查資料對(duì)比分析結(jié)果 SII、CEA、Cyfra21-1、NSE均不服從正態(tài)分布。秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組數(shù)據(jù)在SII、CEA、Cyfra21-1、NSE方面均存在差異，骨轉(zhuǎn)移患者均較非骨轉(zhuǎn)移患者顯著升高（P＜0.05），見表2。

表2 預(yù)測組肺癌患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料及特征Table 2 Laboratory data and characteristics of patients with lung cancer

2.1.3 Logistic回歸單因素及多因素分析 對(duì)于上述檢驗(yàn)差異的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic單因素及多因素回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示：SII、NSE水平升高的肺癌患者更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示：SII、NSE是肺癌骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素（P＜0.05），見表3。

表3 預(yù)測組肺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素Logistic單因素及多因素分析結(jié)果Table 3 Results of Logistic univariate and multivariate analyses of risk factors of bone metastasis of lung cancer in the predictive group

2.1.4 繪制ROC曲線明確相關(guān)危險(xiǎn)因素預(yù)測價(jià)值 將Logistic分析篩選的肺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素繪制ROC曲線，明確預(yù)測價(jià)值。結(jié)果顯示：NSE、SII預(yù)測截?cái)嘀捣謩e為58.64 ng/ml、850。將二者組合為組合模型，結(jié)果顯示組合模型的預(yù)測價(jià)值進(jìn)一步提高，見表4、圖1。

表4 肺癌骨轉(zhuǎn)移炎性反應(yīng)指標(biāo)預(yù)測效能評(píng)估Table 4 Evaluation of predictive efficacy of inflammatory markers for bone metastasis of lung cancer

圖1 預(yù)測組肺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素ROC曲線Figure 1 ROC curve for risk factors of bone metastasis of lung cancer in the predictive group

2.2 診斷組患者資料

2.2.1 診斷組患者的一般臨床特征 診斷組共納入193例初診時(shí)就發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者，結(jié)合隨訪未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者326例，共519例患者臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析。其中年齡最小為24歲，最大為86歲，平均年齡為59.78±9.46歲，計(jì)數(shù)資料卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，年齡、性別、吸煙兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），病理類型兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），表明年齡、性別、是否吸煙與肺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移無相關(guān)性，而在病理類型中，腺癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，見表5。

表5 診斷組肺癌患者臨床特征Table 5 Basic clinical data and characteristics of patients with lung cancer in the diagnosis group

2.2.2 診斷組計(jì)數(shù)資料秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果 診斷組檢驗(yàn)數(shù)據(jù)均不服從正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)。結(jié)果顯示：骨轉(zhuǎn)移患者SII、CEA、Cyfra21-1、NSE水平較非骨轉(zhuǎn)移患者均顯著升高（P＜0.05），見表6。

表6 診斷組肺癌患者炎性反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比 (M(P25,P75)Table 6 Comparison of inflammatory parameters in patients with lung cancer in the diagnosis group (M(P25,P75)

2.2.3 肺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素Logistic單因素及多因素回歸分析 對(duì)于上述檢驗(yàn)差異的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic單因素及多因素回歸分析。單因素分析顯示：腺癌、高水平SII、CEA、Cyfra21-1、NSE的肺癌患者更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。多因素分析顯示：腺癌、高水平SII、CEA、Cyfra21-1、NSE均為肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立診斷指標(biāo)（P＜0.05），見表7。

表7 診斷組肺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素Logistic單因素及多因素分析Table 7 Results of Logistic univariate and multivariate analyses of risk factors of bone metastasis of lung cancer in the diagnosis group

2.2.4 繪制ROC曲線明確肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素診斷價(jià)值 對(duì)上述Logistic回歸分析結(jié)果提示的危險(xiǎn)因素繪制ROC曲線，計(jì)算約登指數(shù)，明確截?cái)嘀岛皖A(yù)測價(jià)值。各危險(xiǎn)因素的最佳截?cái)嘀?，見?，其中Cyfra21-1曲線下面積最大，AUC為0.78，診斷敏感度為0.824，診斷特異性為0.604。依次建立SII+腺癌、SII+CEA、SII+NSE、SII+Cyfra21-1組合模型，結(jié)果顯示：SII+Cyfra21-1組合模型曲線下面積最大，AUC為0.820，敏感度為74.0%，特異性為78.5%，并優(yōu)于任何單因素曲線下面積（P＜0.05），見表8、圖2、3。

表8 肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素診斷效能評(píng)估Table 8 Evaluation of diagnostic efficacy of risk factors related to bone metastasis of lung cancer

圖2 診斷組肺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素ROC曲線Figure 2 ROC curves for risk factors of bone metastasis of lung cancer in the diagnosis group

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是癌癥進(jìn)展的一種表現(xiàn)，同時(shí)也存在骨折、高鈣血癥等骨骼相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)，不僅降低患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也增加了醫(yī)療費(fèi)用，增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)。隨著肺癌診療技術(shù)進(jìn)展，肺癌死亡率較前有所下降，但是骨轉(zhuǎn)移的診斷及治療仍顯滯后，轉(zhuǎn)移機(jī)制并未研究明確，相對(duì)生存率較低，所以及時(shí)地發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、尋找骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素顯得尤為重要。本研究通過對(duì)比分析618例肺癌患者的臨床資料，從預(yù)測及診斷兩部分尋找骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并建立肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)測及診斷模型。

圖3 診斷組肺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素組合模型ROC曲線Figure 3 ROC curves of the combined risk factors model of lung cancer bone metastasis in the diagnosis group

3.1 一般臨床特征與肺癌骨轉(zhuǎn)移

本研究發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、吸煙不是肺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致[13-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，既往吸煙者更容易發(fā)生骨骼相關(guān)事件（OR=2.80,95%CI:1.32～6.00），同時(shí)也發(fā)現(xiàn)既往吸煙患者到首次發(fā)現(xiàn)骨骼相關(guān)事件發(fā)生的中位時(shí)間較未吸煙者短（HR=1.75,95%CI: 1.05～2.92）[16]。在肺癌病理類型中，腺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（HR=1.51,95%CI: 1.06～2.15,P=0.021）[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，病理類型在預(yù)測組未表現(xiàn)出明顯差異，在診斷組中，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率腺癌為52%，鱗癌為22%，小細(xì)胞癌為27%，腺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[17]。腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較其余病理類型高的原因，可能與腺癌的發(fā)病率較高相關(guān)，也可能與腺癌發(fā)生部位及易血行轉(zhuǎn)移相關(guān)[18]。

3.2 系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與肺癌轉(zhuǎn)移

近來研究表明，SII與多種實(shí)體瘤的預(yù)后密切相關(guān)。Gao等[19]回顧性分析410例NSCLC患者的臨床資料，以395.4為界限將患者分為高SII組和低SII組，發(fā)現(xiàn)高SII組患者具有更高的T分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率。Wang[20]等通過對(duì)9項(xiàng)研究中的2441名肺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，得出預(yù)處理前SII升高的患者OS較差，并通過對(duì)比得出SII的預(yù)測預(yù)后作用優(yōu)于NLR、PLR。本研究數(shù)據(jù)顯示，在預(yù)測組中，SII≥850的肺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素；診斷組中，SII在兩組患者中同樣存在顯著差異（P＜0.05），單因素及多因素分析顯示SII≥951.6是肺癌骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII單獨(dú)診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.754，聯(lián)合Cyfra21-1組合模型曲線下面積最大，AUC為0.820，敏感度為74.0%，特異性為78.5%，并優(yōu)于任何單因素曲線下面積（P＜0.05），其診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移價(jià)值可觀。綜上所述，高水平SII在肺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測及診斷中均具有重要的臨床意義，聯(lián)合肺癌腫瘤標(biāo)志物后診斷價(jià)值進(jìn)一步提高。

3.3 肺癌腫瘤標(biāo)志物與肺癌骨轉(zhuǎn)移

腫瘤標(biāo)志物對(duì)許多癌癥的診斷、分期、治療和復(fù)發(fā)的監(jiān)測具有重要意義。在一項(xiàng)納入113例間變性淋巴瘤激酶重排的NSCLC的臨床研究中，研究者將CEA根據(jù)10 ng/ml分為高組和低組，發(fā)現(xiàn)CEA高組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的比例更高（HR=4.002,95%CI: 1.280-12.511,P=0.0171），提示在肺癌診斷時(shí)血清CEA≥10 ng/ml的ALK重排NSCLC患者可能有骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該引起重視[21]。

NSE是糖酵解酶烯醇化酶的細(xì)胞特異性同工酶，是目前診斷、判斷預(yù)后和隨訪小細(xì)胞肺癌最可靠的腫瘤標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，NSE在肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷中存在一定的價(jià)值，NSE在骨轉(zhuǎn)移組水平明顯高于未骨轉(zhuǎn)移及良性腫瘤組（P＜0.05），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)NSE水平與肺癌骨轉(zhuǎn)移數(shù)量正相關(guān)[22]。

Cyfra21-1是一種細(xì)胞角蛋白，同樣作為一種肺癌血清學(xué)標(biāo)志物，常規(guī)應(yīng)用于肺癌的篩查、治療及療效觀察中。在一項(xiàng)關(guān)于老年患者肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究中顯示，Cyfra21-1在單因素及多因素分析中，均為肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P＜0.001），其敏感度為70.5%，這說明Cyfra21-1與肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[23]。

本研究分析了CEA、Cyfra21-1、NSE與肺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在預(yù)測組及診斷組中，骨轉(zhuǎn)移組腫瘤標(biāo)志物基線水平均高于非骨轉(zhuǎn)移組（P＜0.001）。在預(yù)測組中，多因素校正分析顯示，當(dāng)NSE≥58.64 ng/ml時(shí)更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，是肺癌骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)測因素，而CEA、Cyfra21-1并未表現(xiàn)出預(yù)測價(jià)值；在診斷組中，Logistic回歸分析提示CEA、Cyfra21-1、NSE均為肺癌患者發(fā)生骨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立診斷因素，當(dāng)聯(lián)合SII時(shí)，診斷價(jià)值均高于單一腫瘤標(biāo)志物診斷價(jià)值。以上證據(jù)均說明，肺癌腫瘤標(biāo)志物與肺癌骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在腫瘤的診療過程中應(yīng)密切關(guān)注肺癌腫瘤標(biāo)志物變化，及時(shí)關(guān)注是否有骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

綜上所述，SII、CEA、Cyfra21-1、NSE在骨轉(zhuǎn)移組水平均顯著高于非骨轉(zhuǎn)移組，腺癌、高水平SII、CEA、Cyfra21-1、NSE均為肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)SII聯(lián)合其他單一危險(xiǎn)因素時(shí)，預(yù)測價(jià)值及診斷價(jià)值進(jìn)一步提高，值得臨床推廣使用。本研究不足之處是未行多中心研究，對(duì)于SII及肺癌腫瘤標(biāo)志物的截?cái)嘀档倪x取與既往研究不一致，應(yīng)擴(kuò)大樣本量及多中心研究。