低濃度阿托品在兒童近視控制中的研究進(jìn)展

楊璐綾 呂會(huì)斌 陳躍國(guó) 李學(xué)民

由于近年來各國(guó)近視人口不斷增加，且發(fā)病年齡逐漸降低，近視已成為全球重點(diǎn)健康問題之一[1-2]。Holden等[3]通過分析后預(yù)測(cè)，在2050 年全球人口中將有49.8%的人患有近視，并且有近10%的人是高度近視。近視導(dǎo)致的視力下降可以通過框架眼鏡、角膜接觸鏡及屈光手術(shù)等方法矯正，但高度近視可誘發(fā)多種并發(fā)癥，如脈絡(luò)膜新生血管、青光眼和視網(wǎng)膜脫離等導(dǎo)致失明[4]。所以早預(yù)防、早干預(yù)，控制近視進(jìn)展，避免高度近視并發(fā)癥的發(fā)生顯得尤為重要。

全國(guó)學(xué)生體質(zhì)與健康調(diào)研結(jié)果顯示，2005—2014年我國(guó)7～18歲兒童青少年近視檢出率不斷增長(zhǎng)[5]。近視發(fā)生年齡越小，意味著近視的進(jìn)展速度越快及發(fā)生高度近視的可能性越大[6-7]。通過對(duì)多種近視干預(yù)手段的研究療效的分析，Walline等[8]發(fā)現(xiàn)抗毒蕈堿藥物的局部應(yīng)用是減緩近視進(jìn)展的有效方式之一。Huang等[9]和Prousali等[10]也一致認(rèn)為，與角膜塑形鏡、雙焦眼鏡和多焦眼鏡等相比，阿托品控制近視的效果顯著。

1%阿托品滴眼液用于控制近視的研究開始于20 世紀(jì)60年代[11]，但因?yàn)楦邼舛劝⑼衅返氖褂脮?huì)產(chǎn)生畏光、視近模糊及全身反應(yīng)等多種問題，所以在臨床實(shí)踐中高濃度阿托品的使用并不廣泛。此后各國(guó)研究人員也進(jìn)一步研究不同濃度阿托品滴眼液的近視控制效果。目前普遍將濃度低于0.1%阿托品稱為低濃度阿托品[12-13]，且由于低濃度阿托品能夠提高藥物安全性和患者的依從性，長(zhǎng)期研究表明其能更有效地控制近視發(fā)展[14]。本研究旨在對(duì)近年來低濃度阿托品在控制近視中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以闡明低濃度阿托品在控制近視的臨床應(yīng)用中的有效性和可行性。

1 阿托品的作用機(jī)制

阿托品是非選擇性的毒蕈堿型受體（M受體）拮抗劑，對(duì)M受體的5個(gè)亞型均有較高的親和力。M受體在哺乳動(dòng)物的眼球中分布廣泛，目前已經(jīng)在角膜、虹膜、睫狀體、睫狀肌、晶狀體上皮、視網(wǎng)膜、色素上皮細(xì)胞、脈絡(luò)膜和鞏膜[15-19]等幾乎所有眼結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)存在M受體。

目前阿托品減緩近視發(fā)展的機(jī)制仍然未得到完全闡明，存在著多種猜想。早期研究認(rèn)為近視的起因是睫狀肌過度調(diào)節(jié)[20]，但應(yīng)用視覺剝奪或者離焦形成的小雞近視模型的研究表明阿托品可能通過非調(diào)節(jié)機(jī)制的途徑來抑制近視發(fā)展[21-22]。目前傾向于認(rèn)為阿托品通過作用于視網(wǎng)膜、鞏膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的受體而發(fā)揮作用，可能機(jī)制包括：①在視網(wǎng)膜上，阿托品可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[23]或者抑制膽堿能無長(zhǎng)突細(xì)胞、M受體和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性[24]；②在鞏膜上，阿托品可能影響鞏膜基質(zhì)重塑的過程從而抑制近視進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)阿托品抑制離體鞏膜成纖維細(xì)胞的增殖[18]，增加鞏膜纖維層厚度[25-26]，減少糖胺聚糖合成以減少細(xì)胞外基質(zhì)合成[27]，上調(diào)或下調(diào)鞏膜中特殊亞型M受體的mRNA水平[16,19]；③阿托品可以通過M受體抑制視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和脈絡(luò)膜分泌多種生長(zhǎng)因子來發(fā)揮作用[16,18,28]。這些研究表明低濃度阿托品控制近視進(jìn)展的具體途徑依然存在疑問。

2 使用低濃度阿托品控制近視的相關(guān)研究

整體來看，低濃度阿托品對(duì)于近視進(jìn)展控制效果比較理想。最早的研究開始于2006年，以回顧性研究為主且集中在亞洲國(guó)家[29-31]，即便如此也初步驗(yàn)證了低濃度阿托品控制近視的有效性。

2.1 單用低濃度阿托品控制近視的臨床研究

Chia等[32-34]在新加坡開展了通過不同濃度的阿托品（0.5%、0.1%和0.01%）為期5年的一系列前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（ATOM試驗(yàn)），該研究分為三個(gè)階段。第一階段3組兒童每晚睡前雙眼各滴一次阿托品滴眼液；第二階段為持續(xù)1年的洗脫期；第三階段只針對(duì)洗脫期內(nèi)近視進(jìn)展較快的兒童進(jìn)行0.01%阿托品治療。通過比較每年的等效球鏡度（SE）和眼軸長(zhǎng)度（Axial length，AL）變化后，他們發(fā)現(xiàn)0.01%的阿托品不如0.1%和0.5%阿托品有效，但0.01%阿托品對(duì)瞳孔大小、調(diào)節(jié)和近距視力影響最小，且洗脫期內(nèi)和停藥后重新使用都表現(xiàn)出一定的控制近視作用。研究人員認(rèn)為，0.01%阿托品是安全性和有效性達(dá)到最佳平衡的濃度。此后，越來越多的研究人員開始探究低濃度阿托品的近視進(jìn)展控制效果。

Yam等[35-36]開展的近視進(jìn)展控制研究（LAMP）包含濃度為0.05%、0.025%和0.01%的阿托品，目前已經(jīng)完成了前兩階段的研究。其2年的SE和AL變化結(jié)果分析顯示，低濃度阿托品的控制近視效果都顯著好于安慰劑組（0.9%氯化鈉），且存在劑量依賴性。研究人員認(rèn)為，在僅考慮控制近視效果的情況下，0.05%阿托品為控制近視的最優(yōu)濃度。與此類似，韓國(guó)兒童在使用1年0.05%、0.025%和0.01%阿托品后的近視控制效果同樣表現(xiàn)出濃度依賴性，即0.05%阿托品控制近視效果好于其他濃度阿托品[37]?？傮w而言，0.05%阿托品使用每年SE增長(zhǎng)0.18～0.30 D，明顯小于同期使用0.01%阿托品的年增長(zhǎng)度數(shù)（0.48～0.84 D）和不用低濃度阿托品的年增長(zhǎng)度數(shù)（0.81～1.56 D）。

近年來有研究分別觀察了中國(guó)大陸地區(qū)兒童使用低濃度阿托品控制近視的效果。Fu等[38]比較了配戴單焦眼鏡聯(lián)合0.02%、0.01%阿托品和只配戴眼鏡1年后近視進(jìn)展情況，而Wei等[39]單獨(dú)比較了0.01%阿托品和安慰劑的作用。比較分析發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品對(duì)我國(guó)不同省份兒童控制近視效果基本一致，使用后近視度數(shù)年增長(zhǎng)分別為0.47 D和0.49 D。即使如此，0.02%阿托品在SE和AL上的近視控制表現(xiàn)依然優(yōu)于0.01%阿托品。

由于種族和虹膜顏色影響睫狀肌麻痹[40]，有研究數(shù)據(jù)表明對(duì)于深色虹膜的兒童來說，可接受最大的阿托品濃度為0.02%，而淺色虹膜的兒童對(duì)0.01%阿托品耐受良好[41-42]。美國(guó)、西班牙、德國(guó)和意大利的阿托品試驗(yàn)均只使用了0.01%阿托品[43-47]，相比對(duì)照組，減少近視度數(shù)進(jìn)展50%～85%，表現(xiàn)出明顯的近視控制效果。0.01%阿托品使用后的近視度數(shù)年增長(zhǎng)0.10～0.54 D，不同試驗(yàn)之間的數(shù)據(jù)差異較大，我們猜測(cè)是由于沒有限制入組兒童的虹膜顏色所致。目前在英國(guó)和西澳大利亞低濃度阿托品（0.01%）的控制近視進(jìn)展的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，這將為低濃度阿托品在非亞洲人種使用提供更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。以上實(shí)驗(yàn)證據(jù)均證實(shí)單用低濃度阿托品可以有效減緩近視進(jìn)展，且存在一定濃度依賴性。

2.2 低濃度阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡控制近視的臨床研究

角膜塑形鏡是目前臨床上常用的控制近視進(jìn)展的有效措施之一，Huang等[9]認(rèn)為角膜塑形鏡控制近視效果僅次于使用干預(yù)藥物阿托品。因?yàn)榻悄に苄午R控制近視進(jìn)展的機(jī)制與阿托品不同，2018年開始有亞洲學(xué)者開展角膜塑形鏡聯(lián)合低濃度阿托品控制近視進(jìn)展的效果研究，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用對(duì)近視的控制力度優(yōu)于單獨(dú)使用角膜塑形鏡。

Wan等[48]根據(jù)是否為高度近視和阿托品濃度（0.125%和0.025%）分成4組分別觀察，單獨(dú)角膜塑形鏡和聯(lián)合阿托品的近視進(jìn)展控制效果。通過橫向比較發(fā)現(xiàn)，角膜塑形鏡聯(lián)合0.125%和0.025%阿托品的近視進(jìn)展控制效果都好于單獨(dú)使用角膜塑形鏡。與此類似，Kinoshita等[49-50]發(fā)現(xiàn)在日本兒童中聯(lián)合使用0.01%阿托品和角膜塑形鏡也有優(yōu)于單獨(dú)使用角膜塑形鏡的控制效果，尤其對(duì)近視度數(shù)較低的兒童效果明顯。Chen等[51]開展了一項(xiàng)為期2 年的研究，在第一階段2組兒童均使用角膜塑形鏡進(jìn)行近視控制，在第二階段對(duì)其中一組兒童每晚睡前雙眼滴用0.01%阿托品，結(jié)果顯示第二階段聯(lián)合低濃度阿托品組的AL變化[（0.14±0.14）mm]明顯大于對(duì)照組[（0.25±0.08）mm，P＜0.001]。綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡第一年的控制近視效果可比單獨(dú)使用角膜塑形鏡減少40%～50%。

Tsai等[52]對(duì)雙眼屈光參差的兒童更推薦使用角膜塑形鏡以控制近視發(fā)展，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)在使用低濃度阿托品（0.05%和0.01%）2年后雙眼AL基本保持不變，但是角膜塑形鏡可以減少這種差異（P＜0.05）。

由于低濃度阿托品和角膜塑形鏡控制近視進(jìn)展的機(jī)制不同，二者聯(lián)合使用可起到協(xié)同控制近視的作用。最近有研究探索軟性接觸鏡在浸泡后體外釋放阿托品和哌侖西平的濃度，這或許為角膜塑形鏡聯(lián)合低濃度阿托品控制近視提供了新的途徑[53]。

2.3 低濃度阿托品的適用人群

在單用低濃度阿托品的試驗(yàn)中，納入試驗(yàn)的兒童年齡范圍為4～17歲[35-39,43-47]，而由于角膜塑形鏡使用有年齡限制，所以在與角膜塑形鏡聯(lián)合使用的低濃度阿托品試驗(yàn)中最小年齡為7歲[48-52]?！兜蜐舛劝⑼衅返窝垡涸趦和嗌倌杲暦揽刂械膽?yīng)用專家共識(shí)（2022）》中指出，4歲至青春期，伴或不伴散光、近視SE達(dá)到或超過-0.50 D，或SE年增長(zhǎng)量達(dá)到或超過0.50 D，或AL年增長(zhǎng)量超過0.3 mm，且依從性好的近視人群為低濃度阿托品使用的適應(yīng)證[54]。

關(guān)于低濃度阿托品的近視預(yù)防作用，目前僅有Fang等[30]對(duì)近視程度為-1～+1 D兒童應(yīng)用0.025%阿托品進(jìn)行了試驗(yàn)，1年后他們發(fā)現(xiàn)低濃度阿托品組近視兒童數(shù)量（5/24）明顯少于對(duì)照組（14/26），且SE年變化量也明顯少于對(duì)照組[（-0.14±0.24）D對(duì)比（-0.58±0.34）D，P＜0.0001）]。由此他們認(rèn)為，0.025%阿托品可以有效控制學(xué)齡兒童近視發(fā)生，但由于樣本量較小且數(shù)據(jù)并不充分，低濃度阿托品的近視預(yù)防作用需要進(jìn)一步試驗(yàn)提供更多證據(jù)。

3 低濃度阿托品的不良反應(yīng)

低濃度阿托品的眼部不良反應(yīng)主要為對(duì)虹膜括約肌和睫狀肌的抑制作用，導(dǎo)致調(diào)節(jié)力下降、眩光及視近模糊等癥狀。

3.1 調(diào)節(jié)力下降和瞳孔反應(yīng)

LAMP研究中發(fā)現(xiàn)所有低濃度（0.05%、0.025%和0.01%）阿托品的受試者，調(diào)節(jié)幅度損失在第二階段和第一階段的結(jié)果相似且存在濃度依賴性[35-36]。而在韓國(guó)兒童中，0.05%、0.025%和0.01%阿托品對(duì)調(diào)節(jié)近點(diǎn)的距離增加不存在顯著差異[37]。Fu等[38]發(fā)現(xiàn)0.02%和0.01%阿托品對(duì)調(diào)節(jié)和瞳孔的影響無明顯差異，可使調(diào)節(jié)幅度下降1.50 D和1.61 D。

與調(diào)節(jié)力下降的結(jié)果類似，Yam等[35-36]發(fā)現(xiàn)0.05%、0.025%和0.01%阿托品對(duì)明視條件下分別擴(kuò)大瞳孔約1.03 mm、0.76 mm和0.49 mm，瞳孔擴(kuò)大幅度具有濃度依賴性。但是Moon等[37]發(fā)現(xiàn)不同低濃度阿托品對(duì)韓國(guó)兒童中擴(kuò)瞳效果差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fu等[38]認(rèn)為0.02%和0.01%阿托品對(duì)瞳孔的影響無明顯差異，分別擴(kuò)大瞳孔平均0.78 mm和0.69 mm。這些研究發(fā)現(xiàn)用低濃度阿托品可以導(dǎo)致調(diào)節(jié)力下降并擴(kuò)大瞳孔，但絕大部分兒童不會(huì)產(chǎn)生不適感，即表明使用低濃度阿托品是比較安全的。

3.2 反彈現(xiàn)象和長(zhǎng)期反應(yīng)

與更高濃度的阿托品相比，0.01%阿托品滴眼液在停藥1 年的時(shí)間里反彈現(xiàn)象最不明顯[33]。目前在已完成的實(shí)驗(yàn)中，只在ATOM實(shí)驗(yàn)中有包含停藥階段的設(shè)計(jì)，所以對(duì)于低濃度阿托品的反彈現(xiàn)象依然存疑。LAMP研究第三階段的結(jié)果顯示，較大的年齡和停藥組內(nèi)較低濃度阿托品與近視度數(shù)進(jìn)展和AL增加的較小反彈有關(guān)[55]。在所有低濃度阿托品研究中，受試者可能存在暫時(shí)的畏光，但未出現(xiàn)影響實(shí)驗(yàn)持續(xù)而退出的現(xiàn)象且畏光現(xiàn)象在后期都會(huì)逐漸消失，對(duì)近距離視力基本無影響，過敏反應(yīng)及全身反應(yīng)也基本不會(huì)出現(xiàn)。

4 總結(jié)

以上研究表明，單用或聯(lián)合使用低濃度阿托品在近視控制方面是安全可靠的。此外，低濃度阿托品控制近視的效果存在一定濃度依賴性。由于近視發(fā)病率和進(jìn)展速度在亞洲國(guó)家更高[1-2]，且虹膜顏色深淺影響其對(duì)阿托品的反應(yīng)[40]，因此不同國(guó)家和種族的兒童低濃度阿托品的最佳濃度可能不一致[37,56-57]，具體最佳臨床應(yīng)用濃度仍然需要各國(guó)研究人員進(jìn)一步探究。低濃度阿托品和角膜塑形鏡的聯(lián)合使用則為進(jìn)一步控制兒童近視進(jìn)展提供其他選擇。

長(zhǎng)期應(yīng)用低濃度阿托品后的不良反應(yīng)以及停藥是否存在反彈現(xiàn)象仍然不清楚，學(xué)齡期及學(xué)齡前期兒童使用能否達(dá)到防控近視的目的等許多問題依然沒有統(tǒng)一答案。關(guān)于低濃度阿托品在控制近視進(jìn)展方面的研究方興未艾，也由于其發(fā)展時(shí)間較短限制了低濃度阿托品在臨床的推廣使用。面對(duì)當(dāng)前近視防控的嚴(yán)峻局面，亟需各國(guó)研究人員加快探明低濃度阿托品最佳起效濃度從而有效控制近視進(jìn)展，減輕全球公共衛(wèi)生的負(fù)擔(dān)。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明楊璐綾：采集數(shù)據(jù)，分析和解釋數(shù)據(jù)；起草文章；統(tǒng)計(jì)分析。呂會(huì)斌：醞釀，分析和解釋數(shù)據(jù)；對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)。陳躍國(guó)：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)。李學(xué)民：指導(dǎo)，對(duì)編輯部的修改意見進(jìn)行核修