代謝手術(shù)后骨代謝異常研究進(jìn)展*

熊 蓉 綜述，張 危，楊國(guó)際，楊智雄，惠 丹，趙亞蘋(píng)，陳衛(wèi)文 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬曲靖市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，云南 曲靖 655000；2.曲靖市第二人民醫(yī)院肝膽外科，云南 曲靖 655000；3.曲靖市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，云南 曲靖 655000)

肥胖病是由患者遺傳和環(huán)境等多種因素共同相互作用形成的一種慢性代謝性疾病。隨著全球各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和不同生活水平的進(jìn)步，全球范圍內(nèi)肥胖患病率持續(xù)性的增長(zhǎng)達(dá)到流行水平，且肥胖與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如代謝綜合征、血脂異常、糖尿病、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌等，肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的防治已成為需要迫切攻克的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-3]。目前，代謝手術(shù)為治療嚴(yán)重肥胖的有效干預(yù)手段，能實(shí)現(xiàn)安全、快速地減輕體重，同時(shí)，也可改善肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥，較非侵入性減肥方式更能減少肥胖復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。但有研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)可能會(huì)對(duì)骨骼和礦物質(zhì)代謝產(chǎn)生不利影響，包括影響各種維生素、部分微量元素和部分蛋白質(zhì)，造成骨質(zhì)流失、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)、貧血和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性等[6-9]?，F(xiàn)將肥胖患者代謝手術(shù)后骨代謝異常的影響和防治綜述如下，以期為術(shù)后防治骨質(zhì)流失提供參考依據(jù)，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

1 代謝手術(shù)分型

代謝手術(shù)至今已經(jīng)歷了數(shù)十年的改進(jìn)和發(fā)展，形成了成熟的減重代謝外科，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，手術(shù)數(shù)量在全球呈每年逐漸上升趨勢(shì)，我國(guó)2020年全國(guó)代謝手術(shù)量已達(dá)14 000例，較2019年顯著增加[10]。目前，國(guó)內(nèi)外采用的術(shù)式主要有腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(LSG)、腹腔鏡胃束帶術(shù)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)和胃轉(zhuǎn)流術(shù)等，前2種術(shù)式主要通過(guò)限制肥胖患者胃容量，減少食物吸收，歸屬于限制型代謝手術(shù)，后2種術(shù)式在限制胃容量的同時(shí)改變了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收部位，歸屬于吸收不良型代謝手術(shù)，這種手術(shù)方式重構(gòu)了小腸旁路結(jié)構(gòu)，相較于限制型代謝手術(shù)減重效果更加顯著[11-12]。代謝手術(shù)均可使患者術(shù)后短期內(nèi)體重明顯減輕，采用吸收不良型代謝手術(shù)效果更為顯著。

2 代謝手術(shù)對(duì)骨的影響

代謝手術(shù)造成胃容積減少和胃腸吸收功能下降，引起患者對(duì)多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和維生素礦物質(zhì)的吸收減退?；颊咝g(shù)后對(duì)維生素D和鈣離子吸收減少，極易發(fā)生骨骼相關(guān)并發(fā)癥。

2.1骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)改變 骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物或骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是骨轉(zhuǎn)換過(guò)程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或酶類(lèi)，包括骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)，其中1型原膠原氨基端前肽(P1NP)常用于反映成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)，而1型膠原交聯(lián)羧基端肽(CTX)則代表破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平。有研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)后患者骨代謝標(biāo)志物，包括β膠原特殊序列、血清骨鈣素、骨堿性磷酸酶、25-羥基維生素D水平均出現(xiàn)了改變，β膠原特殊序列升高，而其余指標(biāo)均降低，尤其是吸收不良型代謝手術(shù)后患者CTX水平增加更明顯，提示代謝手術(shù)后患者存在高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[7,13-15]。CHEN等[16]研究也提示，代謝手術(shù)后患者骨鈣素、P1NP、CTX水平均顯著升高，提示患者術(shù)后存在骨轉(zhuǎn)換增加，骨轉(zhuǎn)換增加與骨密度降低密切相關(guān)。此外大量研究均記錄了代謝手術(shù)后患者尿和血清股轉(zhuǎn)換標(biāo)志物均升高，最早在術(shù)后3個(gè)月開(kāi)始升高，并且持續(xù)至術(shù)后第2～3年[8,17-19]。骨吸收標(biāo)志物的增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)骨形成的增加，患者術(shù)后存在高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，加速了骨吸收，破骨細(xì)胞活躍度增加，術(shù)后骨密度降低。

2.2骨密度改變 目前，有研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)后存在骨吸收增加，從而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加，進(jìn)而出現(xiàn)骨密度降低和發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)后1年成人肥胖患者全髖骨密度顯著降低，隨著時(shí)間延長(zhǎng)骨丟失持續(xù)存在[17-18,20]。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第4年患者所有部位骨密度均下降，髖關(guān)節(jié)作為承重部位最為明顯，這些部位的皮質(zhì)和小梁骨密度在4年內(nèi)持續(xù)進(jìn)行性丟失，微結(jié)構(gòu)惡化[21]；青少年代謝手術(shù)后也存在髖部及腰椎骨密度下降[22]。胃轉(zhuǎn)流術(shù)相對(duì)RYGB腰椎骨密度降低更顯著[14]，限制性手術(shù)也出現(xiàn)類(lèi)似的骨密度改變，代謝手術(shù)后髖部、股骨頸部的骨密度均隨時(shí)間延長(zhǎng)明顯下降[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)論是在絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后LSG均會(huì)導(dǎo)致骨量的大量減少，同時(shí)，胃泌素和瘦素水平降低[23]。另有研究表明，術(shù)后6～7年LSG和RYGB仍存在明顯骨量減少[24]。代謝手術(shù)后患者全髖、股骨頸存在明顯骨量減少，對(duì)這部分患者術(shù)前評(píng)估其骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后預(yù)防骨量減少，甚至是骨質(zhì)疏松尤其重要，需定期監(jiān)測(cè)其骨代謝水平，早發(fā)現(xiàn)、早治療。

2.3骨折發(fā)生率增加 目前，僅有少部分回顧性研究提示代謝手術(shù)會(huì)增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14,25-26]。吸收不良性代謝手術(shù)患者在術(shù)后出現(xiàn)骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較限制性手術(shù)高，前者是后者的1.5倍[27]。代謝手術(shù)后骨折好發(fā)部位主要集中于骨盆、髖骨和股骨頸等處，與肥胖患者易出現(xiàn)承重骨的骨折部位不同[25]。代謝手術(shù)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，包括椎體、股骨、肱骨近端骨折等。但目前大多數(shù)研究為回顧性研究，缺少長(zhǎng)期隨訪(fǎng)試驗(yàn)，缺少代謝手術(shù)患者與體重匹配患者的對(duì)比分析，所以，無(wú)法確定骨折風(fēng)險(xiǎn)增加是由于代謝手術(shù)的直接后果還是由于肥胖本身導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3 代謝手術(shù)后骨代謝異常影響因素

代謝手術(shù)導(dǎo)致骨質(zhì)流失是多因素的。目前，有研究表明，術(shù)后骨代謝異常與患者術(shù)后體重下降、胃腸道激素水平改變、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙、性激素水平、體內(nèi)部分組織成分改變等原因相關(guān)。

3.1營(yíng)養(yǎng)吸收功能改變 有研究表明，代謝手術(shù)改變了消化道的解剖結(jié)構(gòu)，引起手術(shù)患者胃容積減少、排空加速，影響各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如鈣、磷、多種維生素的吸收，術(shù)后維生素D羥基化不足，內(nèi)源性鈣合成減少。鈣與維生素D是骨礦化過(guò)程中必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，缺少這些元素，導(dǎo)致骨脆性增加，且術(shù)后維生素D不足可使甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，即使補(bǔ)充維生素D至正常水平這種代謝異常仍持續(xù)存在，患者術(shù)后骨吸收增加，骨轉(zhuǎn)換加速，造成骨密度降低[18-19,24,28]。鈣的吸收依賴(lài)于維生素D，維生素D在空腸和回腸吸收，而吸收不良性代謝手術(shù)使食物繞過(guò)這些部位，此外部分術(shù)后患者存在脂肪吸收不良，維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[17]。維生素D和鈣吸收不良是術(shù)后骨丟失的重要原因之一，盡管術(shù)后補(bǔ)充了鈣，但鈣和25羥維生素D水平常低于或處于正常范圍低端，補(bǔ)充維生素D后患者骨質(zhì)流失程度較未補(bǔ)充者有所減低，提示補(bǔ)充維生素D可減少代謝手術(shù)后骨質(zhì)流失程度，強(qiáng)調(diào)了代謝手術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持策略的重要性。

3.2身體組織成分和機(jī)械負(fù)荷改變 代謝手術(shù)后患者體重下降幅度較大，這種短期內(nèi)體重顯著降低使患者骨骼機(jī)械負(fù)荷也明顯下降，進(jìn)一步影響了患者骨密度。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后骨硬化素可抑制成骨細(xì)胞生成和分化，患者術(shù)后體重下降，機(jī)械應(yīng)力減少，骨硬化素分泌增加，導(dǎo)致骨骼形成降低。對(duì)接受代謝手術(shù)(LSG或RYGB)的絕經(jīng)前婦女進(jìn)行了一項(xiàng)為期24個(gè)月的隨訪(fǎng)研究觀察到術(shù)后硬化素和骨吸收標(biāo)志物--CTX明顯增加，骨密度降低，且硬化蛋白的增加與CTX和P1NP的增加呈正相關(guān)，與骨密度的丟失呈負(fù)相關(guān)[29]。術(shù)后骨骼機(jī)械刺激減少，骨硬化蛋白增加，骨形成降低。有研究發(fā)現(xiàn)，患者體重每下降10%將會(huì)出現(xiàn)2%的各部位的骨丟失[18]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)后肌少癥風(fēng)險(xiǎn)增加，且術(shù)后體力活動(dòng)水平較低，肌肉與骨骼互相作用，共同影響骨礦物質(zhì)的變化，維持正常的骨礦物水平，肌少癥患者骨骼肌減少，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。

3.3激素水平改變 有研究發(fā)現(xiàn)，多種激素參與了骨骼代謝，包括炎性細(xì)胞因子、脂肪因子脂聯(lián)素與瘦素，以及一些胃腸激素，如酪酪肽、胰高血糖素樣肽-1、生長(zhǎng)激素釋放素等。脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子脂聯(lián)素水平與患者骨密度負(fù)相關(guān)[31-34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，脂聯(lián)素和核因子κB受體活化因子配體能顯著增加CD14外周血單核細(xì)胞和Adipo-/-小鼠成骨細(xì)胞CTX/骨鈣素比值，證實(shí)脂聯(lián)素對(duì)骨代謝有負(fù)面影響[35]。瘦素通過(guò)多種途徑積極促進(jìn)骨化，包括骨礦化、重塑、重吸收和成骨細(xì)胞分化[36-37]。但代謝手術(shù)后瘦素水平降低，可減少對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，從而骨吸收增加，促進(jìn)了術(shù)后骨質(zhì)流失[38]。胃腸激素具有控制患者食欲，具有促進(jìn)體重穩(wěn)定的功能，在患者術(shù)后出現(xiàn)明顯的胰高血糖素樣肽-1水平和酪酪肽濃度上升，對(duì)骨骼代謝也有一定的影響，但具體機(jī)制尚不是很明確[39]。此外，代謝手術(shù)會(huì)導(dǎo)致脂肪組織快速流失，進(jìn)一步影響芳香酶將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，雌激素減少，抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)作用減弱，破骨細(xì)胞凋亡減少，骨破壞增加，加速了骨質(zhì)流失[40-41]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后腸道微生物的改變可能是代謝手術(shù)后骨量受損的原因，代謝手術(shù)后酸梭狀芽胞桿菌可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞自噬緩解代謝手術(shù)后腸道微生物改變引起的骨丟失[42]。代謝手術(shù)后患者脂肪組織顯著下降，表現(xiàn)為有利于骨密度的因素(如體重和瘦組織含量)與對(duì)骨密度有不利的因素(如內(nèi)臟脂肪、整體脂肪比率)綜合改變而影響術(shù)后骨代謝，骨密度的整體變化趨勢(shì)比預(yù)想的更為復(fù)雜。

4 代謝手術(shù)后骨代謝異常的防治

代謝手術(shù)后骨代謝異常引起的骨代謝障礙及鈣和骨等微量元素的攝入丟失，會(huì)造成骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥?，F(xiàn)有研究已證明，肥胖癥患者術(shù)前補(bǔ)充足量維生素D，同時(shí)，術(shù)后關(guān)注各種營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充，鼓勵(lì)患者盡早參與各種運(yùn)動(dòng)能有效減少術(shù)后骨密度下降。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前8周內(nèi)每周補(bǔ)充28 000 IU維生素D3，同時(shí)，術(shù)后每周16 000 IU維生素D3聯(lián)合每天補(bǔ)充1 000 mg檸檬酸鈣，并讓患者保持適當(dāng)運(yùn)動(dòng)；而非干預(yù)組未接受任何補(bǔ)充或鍛煉，結(jié)果顯示，干預(yù)組患者術(shù)后骨代謝相關(guān)指標(biāo)，包括25羥維生素D、膠原C端肽交聯(lián)、1型前膠原氨基端肽、骨硬化素、甲狀旁腺激素水平與對(duì)照組比較均有所差異，并且干預(yù)組患者全身骨密度和瘦組織減少百分比均少于對(duì)照組[43]。與RYGB后未運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組比較，運(yùn)動(dòng)減輕了患者股骨頸、全髖、橈骨遠(yuǎn)端、全身骨密度的下降程度，同時(shí)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)CTX、P1NP和骨硬化蛋白也顯著降低，表明運(yùn)動(dòng)可減輕手術(shù)導(dǎo)致的骨量丟失[44]。國(guó)外代謝手術(shù)指南建議，術(shù)后0.5、1.0、1.5年檢測(cè)患者25羥維生素D、血鈣、甲狀旁腺激素水平，以評(píng)估患者骨代謝情況[5,45]。在開(kāi)始治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)確保充足的鈣和維生素D供應(yīng)至關(guān)重要，因?yàn)殚_(kāi)始抗再吸收治療會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低鈣血癥，美國(guó)肥胖代謝外科學(xué)會(huì)更新建議，代謝手術(shù)后患者應(yīng)補(bǔ)充包括1 200～1 500 mg/d的檸檬酸鈣和補(bǔ)充至少3 000 IU/d的維生素D3以維持維生素D水平在30 ng/mL以上[45]。骨質(zhì)疏松嚴(yán)重時(shí)有必要使用抗吸收劑治療，考慮使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物或地諾單抗或使用促進(jìn)骨形成的藥物--特立帕肽[46]。

5 小 結(jié)

代謝手術(shù)具有明顯的減重效果，但術(shù)后會(huì)通過(guò)多種因素綜合影響患者骨和礦物質(zhì)代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)流失，甚至出現(xiàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)流失的潛在機(jī)制包括骨骼卸載、鈣和維生素D缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和其他激素變化。代謝手術(shù)后骨折風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，尤其是RYGB。骨折風(fēng)險(xiǎn)在手術(shù)后期出現(xiàn)的可能最大?？紤]到大部分代謝手術(shù)患者為中青年肥胖者，需要尤其關(guān)注患者術(shù)后骨骼健康，國(guó)內(nèi)外指南均推薦行代謝手術(shù)患者盡早進(jìn)行外源性維生素D和鈣的補(bǔ)充，預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨質(zhì)流失，并且定期監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，早期識(shí)別高危患者，確定最佳的干預(yù)和治療措施至關(guān)重要。應(yīng)制定個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)和健康行為計(jì)劃，以盡量減少代謝手術(shù)后骨質(zhì)流失，包括建議攝入足夠的鈣、維生素D和蛋白質(zhì)，以及有益于骨骼的適當(dāng)體育活動(dòng)，綜合改善術(shù)后骨穩(wěn)態(tài)，防治骨質(zhì)疏松及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。