肽受體放射性核素治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究現(xiàn)狀

徐 蓓 綜述，吳 蓉 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占胰腺惡性腫瘤的2%～5%[1]，與其他消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較，其臨床癥狀出現(xiàn)較晚，因此，大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期[2]。2019年世界衛(wèi)生組織依據(jù)分化程度、Ki-67指數(shù)及核分裂象將其分為：(1)分化良好胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)，包括 G1、G2、G3 3個(gè)分級(jí)；(2)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌；(3)同時(shí)含有神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌成分的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤能高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)，這一特性為核醫(yī)學(xué)分子影像診斷及肽受體放射性核素治療(PRRT)提供了重要靶點(diǎn)?，F(xiàn)結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)介紹PRRT進(jìn)展情況，客觀分析PRRT的優(yōu)缺點(diǎn)，旨在為臨床的診治決策提供參考依據(jù)。

1 SSTR和PRRT

生長(zhǎng)抑素(SST)是一種環(huán)狀多肽，主要由下丘腦促垂體區(qū)細(xì)胞分泌。其作用包括抑制激素分泌、抑制血管生成、誘導(dǎo)腫瘤組織凋亡等。SST通過與靶細(xì)胞膜上的SSTR結(jié)合而發(fā)揮作用，SSTR包含5種亞型 (SSTR1～5)。SSTR2在大多數(shù)pNET細(xì)胞均顯著過表達(dá)，尤其是G1、G2級(jí)pNET[4]。可利用pNET高表達(dá)SSTR的特性進(jìn)行影像學(xué)診斷。如由68Ga標(biāo)記的SST和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤細(xì)胞上的SSTR結(jié)合后通過正電子發(fā)射斷層掃描/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)掃描能追蹤到身體各個(gè)部位的腫瘤，因此，在pNET的診斷中具有較高的靈敏度和特異度，可用于任何非胰島素瘤高分化pNET的定位及分期，篩選適用于PRRT的患者[5]。

SST類似物(SSA)通過靶向SSTR而發(fā)揮作用，目前廣泛用于pNET治療的SSA包括奧曲肽和蘭瑞肽，主要針對(duì)SSTR2和SSTR5[6]。由于具有強(qiáng)大的抗分泌作用，多年來SSA主要被用于控制癥狀[7]。近年來，隨著研究的進(jìn)展，SSA的抗增殖作用也得到了很好的證實(shí)[8]，SSA的應(yīng)用具有極大的發(fā)掘空間。

隨著對(duì)SSTR相關(guān)顯像技術(shù)的深入研究發(fā)現(xiàn)，將SSA與放射性核素進(jìn)行特異結(jié)合，可將二者精確導(dǎo)向SSTR高表達(dá)的腫瘤，在SSA發(fā)揮作用的同時(shí)放射性核素在腫瘤部位可同時(shí)發(fā)揮內(nèi)照射作用，從而實(shí)現(xiàn)雙重治療，引起腫瘤細(xì)胞DNA損傷(主要是DNA雙鏈斷裂)，這就是PRRT[9]。放射性標(biāo)記的SSA由同位素放射性核素、載體分子和螯合劑組成。在所有能進(jìn)行PRRT的放射性核素中111In首先被用于診治神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，其發(fā)射的γ射線可用于瘤體的診斷和定位，而俄歇電子和內(nèi)部轉(zhuǎn)換電子則用于殺傷腫瘤。但111In制作難度大，組織穿透距離短，能量低，因此，只對(duì)小腫瘤有效，目前，已不用于臨床。90Y在111In后用于臨床，僅發(fā)射β射線，穿透力強(qiáng)，能量高，對(duì)大腫瘤具有較好的療效，但同時(shí)對(duì)瘤體周圍正常組織(如腎臟和骨髓)的不良反應(yīng)也顯著增加[10]。177 Lu是目前使用最多的放射性核素，既可發(fā)射γ射線用于診斷和定位,也可發(fā)射β射線用于治療,組織穿透力強(qiáng)，且不良反應(yīng)較小,適合于在治療期間跟蹤放射性核素的分布以進(jìn)行劑量測(cè)定，但對(duì)體積較大腫瘤的療效不如90Y。此外還有與177 Lu同屬于鑭系元素的161Tb、發(fā)射α射線的225Ac 和213Bi等?？傊?77Lu是目前PRRT使用最廣泛的放射性核素，與 90Y比較，二者療效相似，而前者不良反應(yīng)更小，尤其是對(duì)腎臟和骨髓[11]。

2 PRRT在治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中的應(yīng)用

已有多項(xiàng)研究證明了PRRT在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療中的有效性。HAYES等[12]回顧性分析了255例接受1次及以上全身治療的轉(zhuǎn)移性pNET患者的臨床資料，與化療和靶向治療比較，PRRT患者進(jìn)展時(shí)間及總生存期顯著延長(zhǎng)。一項(xiàng)薈萃分析比較了657例接受PRRT患者和946例接受依維莫司治療患者的療效，結(jié)果顯示，接受PRRT患者客觀有效率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期均優(yōu)于接受依維莫司治療患者，且3/4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)(分別為5%、11% )和腎臟不良反應(yīng)(分別為1%、2.5%)相對(duì)較少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[13]。相較于對(duì)其他部位(如小腸)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，PRRT作用于pNET也能表現(xiàn)出更好的療效及更長(zhǎng)的生存期限[14]。

PRRT作為一種輔助治療手段具有較大的臨床價(jià)值，對(duì)失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者可先通過PRRT縮小病灶，減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)[14-15]。另外PRRT也可用于pNET術(shù)后輔助治療，防止術(shù)后原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)或先前存在的微轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)一步生長(zhǎng)和進(jìn)展[16]。

PRRT療效可在治療開始前，通過腫瘤的部分屬性進(jìn)行預(yù)測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，相較于無功能性pNET，功能性pNET對(duì)PRRT的反應(yīng)更好，并指出pNET分級(jí)可在一定程度上預(yù)測(cè)PRRT療效，G1級(jí)腫瘤患者中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為45個(gè)月，G2級(jí)腫瘤患者mPFS為28個(gè)月[17]。一項(xiàng)對(duì)60例患者的臨床資料進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果顯示，18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT檢查陽(yáng)性患者mPFS為21.1個(gè)月，18F-FDG PET檢查陰性患者mPFS為68.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明除pNET功能和分級(jí)外，PET檢查顯示攝取18F-FDG情況也是PRRT療效的預(yù)測(cè)因素之一[18]。但值得注意的是，到目前為止尚缺乏有關(guān)PRRT的pNET隨機(jī)性、前瞻性、Ⅲ期臨床研究，大部分文獻(xiàn)均為回顧性研究。

3 接受PRRT患者的篩選

臨床醫(yī)師在選擇接受PRRT的患者時(shí)應(yīng)考慮以下因素：(1)腫瘤負(fù)荷。大量研究表明，與低腫瘤負(fù)荷患者比較，高腫瘤負(fù)荷患者接受PRRT后無病生存期更短，尤其是出現(xiàn)肝和骨轉(zhuǎn)移者，PRRT后進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無轉(zhuǎn)移者[19]。(2)SSTR表達(dá)。SSTR成像是使用PRRT前的必備篩選方式。近年來，68Ga-PET/CT成為評(píng)估pNET細(xì)胞SSTR表達(dá)的首選方法，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤攝取68Ga程度與PRRT反應(yīng)密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PRRT對(duì)高表達(dá)SSTR腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更好的殺傷能力[20]。(3)Ki-67指數(shù)。接受PRRT患者的腫瘤分化程度最好是G1或G2級(jí)，也就是說Ki-67指數(shù)最好小于或等于20%。但針對(duì)此應(yīng)注意，Ki-67指數(shù)存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，即Ki-67在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可能存在不同，甚至是不同轉(zhuǎn)移灶也可能不同，為克服這一問題，可運(yùn)用68Ga-PET/CT等影像學(xué)手段提供腫瘤所有轉(zhuǎn)移部位成像[21-22]?？傊[瘤負(fù)荷小、分級(jí)較低且腫瘤細(xì)胞SSTR高表達(dá)患者更適合接受PRRT，當(dāng)然不局限于此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定個(gè)性化治療方案。

4 PRRT時(shí)機(jī)及方法

FROSS-BARON等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，PRRT的開展更適合在治療序列的早期，不晚于1個(gè)化療方案后，尤其是對(duì)低級(jí)別pNET患者，暴露于多種化療藥物會(huì)在后續(xù)治療中降低PRRT的安全性和有效性。目前，達(dá)成共識(shí)的方案是在進(jìn)行PRRT前對(duì)患者進(jìn)行SSTR檢測(cè)，可判斷體內(nèi)表達(dá)SSTR腫瘤細(xì)胞數(shù)量和分布部位[24]。對(duì)同時(shí)接受SSA治療的患者應(yīng)在開展PRRT前1～2個(gè)月停止注射長(zhǎng)效SST。PRRT療程也應(yīng)根據(jù)患者情況的不同進(jìn)行個(gè)性化制定，1個(gè)療程一般為2～4次，2次之間應(yīng)間隔2～3個(gè)月，后續(xù)根據(jù)復(fù)查情況而定[25]。具體的治療周期應(yīng)充分考慮患者體重、腫瘤負(fù)荷、腫瘤分化及進(jìn)展程度、骨髓儲(chǔ)備、治療目的等多方面因素。

5 PRRT不良反應(yīng)

PRRT pNET過程中也會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，急性不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、腹痛、肌肉和骨疼痛等，通常程度較輕且可逆，相比之下，應(yīng)高度重視其慢性不良反應(yīng)，主要為以下幾項(xiàng)：(1)骨髓抑制。FROSS-BARON等[23]通過對(duì)102例晚期pNET患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，10%的患者在接受PRRT時(shí)出現(xiàn)3/4級(jí)骨髓抑制，其中腎功能不全、白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于4.0×109/L或70歲以上患者更容易出現(xiàn)骨髓不良反應(yīng)[26]。(2)腎功能減退。部分接受PRRT患者被發(fā)現(xiàn)肌酐清除率隨年齡增長(zhǎng)、吸收輻射計(jì)量的增加而逐年下降，糖尿病、高血壓患者表現(xiàn)得更為明顯。但有研究發(fā)現(xiàn)，腎毒性常與使用90Y PRRT相關(guān)，相比之下，當(dāng)使用177Lu PRRT并加用腎保護(hù)性氨基酸輸注時(shí)可在很大程度上降低腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率[14,27]。(3)激素危象。功能性pNET患者在應(yīng)用PRRT時(shí)應(yīng)警惕激素危象的出現(xiàn)。一項(xiàng)評(píng)估接受177Lu-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽治療功能性pNET患者療效與安全性的研究發(fā)現(xiàn)，除胰高血糖素瘤患者外，功能性pNET患者中的一部分在一定程度上出現(xiàn)治療后激素水平急劇上升，從而引起相應(yīng)癥狀，如在治療過程中部分胰島素瘤患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖[28]。

6 臨床新模式及研究前景

SSTR2在50%～100%的pNET中表達(dá)，在高分化病例中的表達(dá)水平高于低分化病例，這使得PRRT在低分化病例中的應(yīng)用受到限制。而一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，組蛋白去乙?；敢种苿┠茉黾由窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞系中SSTR2的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)[29]，雖然目前仍缺乏更多的體外研究，更沒有相關(guān)體內(nèi)研究的證據(jù)，但為今后的研究提供了方向，若最后能用于臨床，無異于為SSTR2表達(dá)低下患者提供了接受PRRT的機(jī)會(huì)。

PRRT的聯(lián)合治療是近年來的研究熱點(diǎn)。有研究表明，在給進(jìn)行PRRT的pNET患者加用卡倍他濱或5-氟尿嘧啶后可顯示出較高應(yīng)答率(98%疾病控制率)，且僅表現(xiàn)出適度的不良反應(yīng)[18,30]。SHAH等[31]使用化療藥物處理表達(dá)SSTR2的NET細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)，經(jīng)化療藥物處理的細(xì)胞SSTR2會(huì)在3～7 d內(nèi)表達(dá)上調(diào)，這種變化尤其是在低表達(dá)SSTR2的細(xì)胞系中更為明顯，表明化療藥物能誘導(dǎo)NET細(xì)胞內(nèi)SSTR2水平上調(diào)。因此，PRRT前給予適時(shí)的低劑量化療預(yù)處理不僅可提高接受PRRT患者的療效，而且還可通過提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)SSTR2的表達(dá)，使PRRT適用于原本SSTR2表達(dá)較低的pNET患者。但迄今為止相應(yīng)的臨床研究較少見，結(jié)論也有所不同，需要更多的臨床試驗(yàn)證明化療與PRRT聯(lián)用能否在安全范圍內(nèi)顯著提高患者生存率，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

不同放射性核素的聯(lián)合治療也逐漸嶄露頭角。已知90Y具有高電子發(fā)射能量(2.27 兆電子伏)和高穿透性(12 mm)，被認(rèn)為更適合靶向較大尺寸的腫瘤病變，而177Lu具有相對(duì)較低的能量(0.49兆電子伏)和穿透性(2 mm),被認(rèn)為是靶向較小病變的良好候選物。有學(xué)者建議，在治療中聯(lián)合使用這兩種放射性核素可以比使用單一放射性核素獲得更好的療效。在這部分研究中，聯(lián)合組患者先開始2個(gè)周期的177Lu-DOTATATE(5.55～7.4 GBq)治療，同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)測(cè)，然后再接受1個(gè)周期的90Y-DOTATATE(4.44～4.8 GBq)治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者總生存期更長(zhǎng)[32-33]。值得注意的是，對(duì)高血壓、糖尿病和(或)既往因化療出現(xiàn)腎損害者仍應(yīng)以177Lu為基礎(chǔ)的PRRT單一療法作為首選[34]。另外，不良反應(yīng)及費(fèi)用問題也應(yīng)被納入考量中。

7 小 結(jié)

由于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤高表達(dá)SSTR，將SSA與SSTR進(jìn)行特異結(jié)合，從而將放射性核素精確導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞的PRRT成為一種新型的治療模式，多項(xiàng)研究證明了PRRT的有效性，為失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者帶來了福音。但目前仍有許多問題尚有待于解決：(1)PRRT的放射劑量如何在療效反應(yīng)和包括反應(yīng)方面找到平衡；(2)在何種時(shí)機(jī)開展PRRT能最大限度地讓患者受益，如何與其他治療措施相結(jié)合實(shí)現(xiàn)最大獲利等。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者不同情況制定個(gè)體化治療方案，科研工作者仍需進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)促進(jìn)PRRT在pNET治療應(yīng)用方面的發(fā)展。