L-抗壞血酸-2-磷酸酯合成工藝研究進(jìn)展

孫瑞君，慕金鳳

（寧夏啟元藥業(yè)有限公司，寧夏銀川 750011）

維生素C 是動物維持生命和生長發(fā)育必不可少的物質(zhì)，然而大部分動物不能自身合成維生素C 或合成不足，必須從食物中攝取。而由于維生素C 的不穩(wěn)定性，在飼料的實際生產(chǎn)中常超量添加，造成飼料成本常大幅度提高。為了避免上述問題，國內(nèi)外人士進(jìn)行了大量研究，研制出了維生素C 衍生物—L-抗壞血酸-2-磷酸酯（以下簡稱VC 磷酸酯），從根本上解決了VC 易氧化的問題。VC 磷酸酯進(jìn)入腸道內(nèi)被腸道內(nèi)的磷酸酯酶水解生成維生素C 而吸收，利用率極高，并受光、熱、無機(jī)鹽等物理、化學(xué)因素影響小，在各種飼料和多維的生產(chǎn)過程中損失小，使用后可以大大提高養(yǎng)殖業(yè)的效益[1]。

自1961 年Cutolo 和Larizza 首次研究了L-抗壞血酸磷酸化開始，大量的抗壞血酸磷酸鹽和磷酸酯被合成，其中大部分已被綜述。其中包括2-單磷酸酯（AsMP）、2-二磷酸酯（AsDP）、6-磷酸酯、2-苯基磷酸酯和3-苯基磷酸酯等[2]。

1 L-抗壞血酸-2-磷酸酯合成工藝

目前，VC 磷酸酯化主要有四種方法：一是以三氯氧磷為磷酸酯化劑，二是以磷酸鹽為磷酸酯化劑，三是以五氧化二磷為磷酸酯化劑制備L-抗壞血酸-2-磷酸酯，四是以維生素C 磷酸化酶作為催化劑的制備方法。

1.1 三氯氧磷磷酸酯化法

早期，有美國專利、歐洲專利及日本專利公開了以三氯氧磷為磷酸酯化試劑制備VC 磷酸酯的方法，三氯氧磷為磷酸酯化劑制備法是以L-抗壞血酸為原料，與丙酮進(jìn)行縮酮反應(yīng)生成5，6-氧-異亞丙基-L-抗壞血酸，將5、6 位上的羥基保護(hù)起來。接著用吡啶溶解，氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH 值，滴加三氯氧磷反應(yīng)，蒸去吡啶后多次除鹽，濃縮，再進(jìn)行陽離子樹脂交換，收集洗脫液，加氫氧化鎂反應(yīng)，最后低碳醇晶析過濾干燥完成。產(chǎn)物主要是L-抗壞血酸-2-單磷酸酯，副產(chǎn)物主要為L-抗壞血酸-3-磷酸酯及2-焦磷酸酯，整個過程比較復(fù)雜且添加的有機(jī)溶劑多，反應(yīng)過程會產(chǎn)生大量鹽酸鹽副產(chǎn)物，須經(jīng)多步脫鹽純化，成本高，并會對環(huán)境造成污染[3]。

1.2 磷酸鹽磷酸化法

根據(jù)pH 的變化將磷酸鹽磷酸化法反應(yīng)過程分為三個階段：（1）pH 值＜7.0，是維生素C 和Ca（OH）2反應(yīng)生產(chǎn)維生素C 鈣的過程；（2）pH 在7.0～8.0，是由維生素C 鈣合成三聚磷酸酯的過程；（3）pH 在8.0～12.0，是由三聚磷酸酯降解為二聚磷酸酯或單聚磷酸酯的過程。

陸文燦等[4]研究了采用磷酸鹽磷酸化生產(chǎn)L-抗壞血酸-2-磷酸酯的生產(chǎn)工藝優(yōu)化，通過研究反應(yīng)原料配比、pH 值、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度以及設(shè)備參數(shù)等影響因素，解決了生產(chǎn)過程中的含量偏低、固化后太硬、成品均勻度及色差問題。詹志春[5]發(fā)明了一種維生素C-磷酸酯的生產(chǎn)方法，將氫氧化鈣與氫氧化鈉按7～11:1 的比例配制好，加入維生素C，調(diào)節(jié)料液pH 為8～10，再加入催化劑降溫合成，降溫后加入三偏磷酸鈉，保溫數(shù)小時，合成結(jié)束。合成物用閃蒸干燥機(jī)干燥，制粒分篩，得成品。本工藝優(yōu)點(diǎn)是在合成時加入催化劑氯化鈣，實現(xiàn)低溫、快速合成，成品含量穩(wěn)定在36%～38%。張士瑩等[6]針對L-抗壞血酸結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、易被氧化的問題，研究了L-抗壞血酸-2-三聚磷酸酯的制備工藝，得出最佳制備條件：以L-抗壞血酸為原料，以三偏磷酸鈉為磷化劑，n（L-抗壞血酸）：n（三偏磷酸鈉）為1:1.4，催化劑添加量為5%，溶液pH 值為9，反應(yīng)溫度控制在25 ℃，經(jīng)過濾，噴霧干燥等工序得到L-抗壞血酸-2-三聚磷酸酯固體產(chǎn)品，收率達(dá)80%以上。黃強(qiáng)等[7]通過L9（33）正交實驗研究了VC 磷酸酯的最佳合成工藝條件，即VC：三偏磷酸鈉為1：0.9，反應(yīng)體系pH 為8.3，反應(yīng)溫度28 ℃。合成的VC 多聚磷酸酯效價達(dá)到42.3%，VC 轉(zhuǎn)化率達(dá)到75.6%。

河北華北制藥華恒藥業(yè)有限公司的宋海英等[8]通過單因素及正交實驗，對L-抗壞血酸與三偏磷酸鈉在無催化劑存在下反應(yīng)制備高效價的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯的工藝進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：n（L-抗壞血酸）：n（三偏磷酸鈉）=1：0.392，n（L-抗壞血酸）：n（氫氧化鈉）=1：0.7，n（L-抗壞血酸）：n（氫氧化鈣）=1：0.8，溶液pH 值為9，反應(yīng)溫度45 ℃，有效VC 含量為41.8%，L-抗壞血酸-2-單磷酸酯的含量為38.3%。該工藝無需催化劑，三偏磷酸鈉加入量少，有效VC 和L-抗壞血酸-2-單磷酸酯含量高，反應(yīng)液成凍快，適合閃蒸干燥以及分離提純化妝品級L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鹽。王敬臣等[9]采用單因素及正交實驗研究了在敞開系統(tǒng)中，各種因素對以維生素C 為原料在水溶液體系中磷酸鹽磷酸化反應(yīng)生成維生素C 多聚磷酸酯的影響，結(jié)果表明，最佳反應(yīng)條件：維生素C 含量95%～100%，三偏磷酸鈉含量70%。維生素C 與三偏磷酸鈉的質(zhì)量比1：1.1，維生素C 與氯化鈣的摩爾比1:0.075，反應(yīng)溫度40～50 ℃，反應(yīng)溶液pH=10，維生素C 多聚磷酸酯的效價可達(dá)到36.87%，收率達(dá)96.84%。

張越等[10]研究了L-抗壞血酸與磷酸化試劑在水介質(zhì)中制備L-抗壞血酸-2-單磷酸酯和L-抗壞血酸-2-三聚磷酸酯，當(dāng)n（L-抗壞血酸）:n（三偏磷酸鈉）:n（催化劑）=1.000:1.200:0.150、溶液pH 為8 時，L-抗壞血酸-2-三聚磷酸酯的收率為71.34%，VC 效價為32.10%。劉蘭甫等[11]為了制備不同效價的VC 聚磷酸酯，對VC 與三偏磷酸鈉在水介質(zhì)中反應(yīng)制備效價為40%的VC 聚磷酸酯工藝進(jìn)行了研究，在小試及放大實驗的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了工業(yè)性試生產(chǎn)。當(dāng)n（VC）:n（三偏磷酸鈉）為1:1.1，w（催化劑）為10%、溶液pH 為9 時，VC 聚磷酸酯的效價高于40%，收率為73.8%。

綜上所述，許多學(xué)者專家都對磷酸鹽磷酸化的方法做了優(yōu)化，相比其他工藝而言，此方法污染小，操作簡單。但磷酸鹽磷酸化法依然存在問題，如含量偏低、固化不穩(wěn)定、成品色澤深以及成品均勻度不好等問題，依然存在很大的優(yōu)化空間。

1.3 五氧化二磷磷酸酯化法

邢振堂等[12]以L-抗壞血酸為原料，五氧化二磷和堿土金屬氫氧化物、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氧化物以適當(dāng)?shù)谋壤渲瞥尚再|(zhì)相對穩(wěn)定方便使用的磷酸酯化劑、以水為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行酯化反應(yīng)，制得L-抗壞血酸-2-磷酸酯及其鹽。但此方法操作難度大，干燥之前需要預(yù)處理的步驟，且加入有機(jī)試劑，干燥采用噴霧干燥，效率低，且會污染環(huán)境，不宜大規(guī)模生產(chǎn)。

1.4 維生素C 磷酸化酶作為催化法

江南大學(xué)的吳靜等[13]發(fā)明了一種高效生產(chǎn)維生素C-2 磷酸酯的方法，利用產(chǎn)維生素C 磷酸化酶的重組菌株，在一定條件下添加乳糖進(jìn)行誘導(dǎo)，誘導(dǎo)培養(yǎng)后收集菌體，將菌體加入到一定濃度的維生素C 和焦磷酸鈉轉(zhuǎn)化液中，在適宜的溫度和pH 條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)化，得到了一定量的維生素C-2 磷酸酯溶液。此方法雖反應(yīng)條件溫和，但前期誘導(dǎo)難度大，耗時長，且目前還處在實驗階段，尚未投入大規(guī)模生產(chǎn)，因此，此方法仍需進(jìn)行優(yōu)化并推廣。

2 結(jié)語

在“限抗”的大環(huán)境下，L-抗壞血酸-2-磷酸酯作為一種重要的維生素類飼料添加劑，其生產(chǎn)工藝的優(yōu)化顯得無比重要。生產(chǎn)過程控制差、含量低、質(zhì)量不穩(wěn)定、成本高等將是今后L-抗壞血酸-2-磷酸酯生產(chǎn)所面臨的重要課題。通過不斷的研究與開發(fā)，將使L-抗壞血酸-2-磷酸酯生產(chǎn)技術(shù)達(dá)到世界先進(jìn)水平，并以優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、價廉的優(yōu)勢占領(lǐng)競爭激烈的國際市場。