慢性腎臟病與甲狀腺功能減退相互作用的機(jī)制研究進(jìn)展

劉沛，李靜文，樊金夢(mèng)，齊昊

1 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

慢性腎臟病（CKD）易發(fā)展為終末期腎?。‥SRD），多數(shù)患者預(yù)后不良。但延緩CKD 進(jìn)展的調(diào)節(jié)因素較少，且缺乏切實(shí)有效的治療藥物，因此探索新的治療方法具有重要意義。甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減）和亞臨床甲減是CKD 最常見的內(nèi)分泌紊亂，其腎小球?yàn)V過率顯著低于正常甲狀腺功能者［1-2］；同時(shí)，甲狀腺功能的變化如低游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、高促甲狀腺激素（TSH）與CKD 的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，合并高TSH 和（或）低FT3的CKD 患者存在更嚴(yán)重的蛋白尿和腎功能不全［3］。研究顯示，甲狀腺激素（TH）替代療法可逆轉(zhuǎn)大多數(shù)已有甲狀腺功能障礙的CKD 患者的腎功能，對(duì)甲減患者采取替代治療可增加有效腎血漿血流量和腎小球?yàn)V過率，降低24 h 尿蛋白排泄量，減輕氧化應(yīng)激，延遲ESRD 的發(fā)生［4］。現(xiàn)就CKD 與甲減相互作用的機(jī)制綜述如下。

1 CKD影響甲減的機(jī)制

1.1 CKD 通過碘滯留引起甲減 碘是TH 合成的原料，主要經(jīng)腎臟清除，CKD 腎排泄受損導(dǎo)致的碘滯留可造成可逆性甲減。碘滯留導(dǎo)致甲減可能與WOLFF-CHAIKOFF 和J?D-BASEDOW 效應(yīng)、腸道微生物群、碘轉(zhuǎn)運(yùn)體與甲狀腺過氧化物酶（TPO）基因轉(zhuǎn)錄的變化有關(guān)。

WOLFF-CHAIKOFF 和J?D-BASEDOW 效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱可影響最終的甲狀腺功能狀態(tài)。WOLFFCHAIKOFF 效應(yīng)是指當(dāng)甲狀腺內(nèi)碘濃度達(dá)到較高水平時(shí)，大量碘與過氧化物酶競(jìng)爭(zhēng)，抑制TH合成和TH從甲狀腺球蛋白上水解，進(jìn)而降低TH 水平，誘發(fā)甲減；在WOLFF-CHAIKOFF 效應(yīng)激活的同時(shí)，J?DBASEDOW 效應(yīng)被激活，后者可導(dǎo)致暫時(shí)或永久的甲亢。WOLFF-CHAIKOFF 效應(yīng)在兩種效應(yīng)中占優(yōu)勢(shì)時(shí)可導(dǎo)致甲減［5］。

高劑量的碘通過與腸道細(xì)菌外膜的組氨酸和酪氨酸結(jié)合或氧化細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜組分，影響腸道微生物群。腸道微生物群可通過其代謝物、短鏈脂肪酸和膽汁酸影響脫碘酶活性，干擾TH 的腸肝循環(huán)，導(dǎo)致T3、T4下降［6］；通過影響參與TH 合成過程的礦物質(zhì)（如碘、鋅、硒和鐵）的吸收，引發(fā)甲減［7］；影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)多巴胺的分泌，進(jìn)而抑制下丘腦—垂體軸，使TSH、T3、T4分泌減少［7］。

碘轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)TH 合成第一步的碘向甲狀腺濾泡細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程，而TPO 作為TH 合成的關(guān)鍵酶，參與碘的氧化、酪氨酸的碘化過程，促進(jìn)TH 合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)雌性小鼠補(bǔ)碘后，碘轉(zhuǎn)運(yùn)體和TPO轉(zhuǎn)錄水平降低，導(dǎo)致甲減［8］。這較好地解釋了碘過量引發(fā)甲減的機(jī)制。

1.2 CKD 通過蛋白丟失引起甲減 CKD 是不同病因引發(fā)的腎小球、腎小管損傷所導(dǎo)致的疾病，蛋白尿是其重要的臨床指標(biāo)。血液循環(huán)中，70%～75%的TH 與蛋白質(zhì)結(jié)合，包括甲狀腺素結(jié)合球蛋白、白蛋白和甲狀腺素運(yùn)載蛋白等。而常見的CKD（如腎病綜合征）患者其蛋白質(zhì)隨尿液丟失，致使全身TH 損耗［9］；同時(shí)負(fù)反饋刺激下丘腦—垂體—甲狀腺（HPT）軸，促進(jìn)TSH 升高以增加TH 的分泌，從而維持甲狀腺功能正常。當(dāng)CKD 加重時(shí)，尿中蛋白質(zhì)結(jié)合的TH 流失增加，超出TSH 的代償能力，最終導(dǎo)致甲減。

1.3 CKD 通過減少瘦素排泄引起甲減 瘦素是脂肪組織分泌的激素，主要由腎臟清除，能調(diào)節(jié)食欲和熱量攝入平衡，維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。CKD 因腎功能受損導(dǎo)致瘦素排泄減少，體內(nèi)升高的瘦素作為HPT軸的重要神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑，可直接調(diào)節(jié)下丘腦室旁核上促甲狀腺激素釋放激素（TRH）基因或作用于弓狀核上的瘦素受體來間接調(diào)節(jié)TRH，導(dǎo)致TSH 升高，且往往伴隨FT3、FT4水平下降［10］。此外，瘦素可通過JAK-2/STAT-3 影響HPT 軸，刺激TSH 合成［11］。另有研究顯示，較高的瘦素水平可調(diào)節(jié)輔助性T 細(xì)胞、刺激促炎細(xì)胞因子，使自身免疫性甲狀腺損傷的易感性增加，增加甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 甲減影響CKD的機(jī)制

2.1 TH 對(duì)CKD 的直接作用 TH 可通過甲狀腺激素受體α1（TRα1）介導(dǎo)腎臟發(fā)育，當(dāng)T3升高時(shí)，TRα1可轉(zhuǎn)換為holo受體，誘導(dǎo)基因表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞分化和腎臟成熟。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT-1）是存在于多組織的NAD 依賴的蛋白質(zhì)去乙?；?，TH 通過上調(diào)SIRT-1 表達(dá)［11］，不僅能引起組蛋白H3和H4 去乙?；?，繼而抑制claudin-1 蛋白表達(dá)，減少蛋白尿和足細(xì)胞丟失，延緩CKD 進(jìn)展；而且還能激活腎小球系膜細(xì)胞中抗肥大的AMPK 信號(hào)、抑制促肥大的Akt 信號(hào)，并隨之關(guān)閉下游mTOR 信號(hào)通路，減少蛋白質(zhì)的合成，防止系膜細(xì)胞肥大；抑或是通過抑制NF-κB p65 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱炎癥反應(yīng)，阻止腎促纖維化因子波形蛋白和纖維連接蛋白表達(dá)［12］，減少CKD 的發(fā)生。TH 通過以上多種途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，甲減發(fā)生后TH 水平下降，可能抑制TRα1 通路及SIRT-1介導(dǎo)的相關(guān)機(jī)制，促進(jìn)CKD的發(fā)生。

2.2 甲減通過影響腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）影響CKD 甲減與RAAS 系統(tǒng)紊亂相關(guān)。TH 可通過影響血管緊張素酶調(diào)節(jié)RAAS 系統(tǒng)的主要成分如AngⅢ、AngⅣ、AT4等，最終影響腎功能。研究發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常大鼠比較，甲減大鼠天冬氨酰氨基肽酶（AlaAP）和胱氨酰氨基肽酶（CysAP）減少，其引發(fā)的低AlaAP 能減少AngⅢ向AngⅣ轉(zhuǎn)化，升高的AngⅢ可增加醛固酮釋放；而低CysAP 能增加精氨酸加壓素在腎上腺的作用時(shí)間，以上二者均會(huì)引發(fā)和加重CKD［13］。

此外，腎臟血管緊張素受體密度的增加也參與了甲減影響CKD的機(jī)制。甲減通過RAAS系統(tǒng)中增高的血管緊張素，或者增加血管緊張素Ⅱ1 型受體（AT1R）密度，增強(qiáng)血管緊張素的效應(yīng)，使得腎血管收縮，腎小球?yàn)V過率降低，誘發(fā)CKD；同時(shí)甲減本身所致的心率慢、心肌收縮力受損使腎灌注減少，還有其常伴發(fā)的高脂血癥會(huì)加重CKD腎損傷。

2.3 甲減通過氧化應(yīng)激和缺氧導(dǎo)致CKD 氧化應(yīng)激主要由活性氧（ROS）的產(chǎn)生和清除不平衡引起，在腎損傷過程中，氧化應(yīng)激具有重要作用。甲減能夠加重氧化應(yīng)激，一方面通過TGF-β、IL-1 等信號(hào)途徑參與腎臟炎癥和纖維化；另一方面可打開線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，通過降低線粒體電位、升高胞內(nèi)Ca2+濃度、過度產(chǎn)生炎癥因子，來損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其上的緊密連接蛋白o(hù)ccludin 的表達(dá)，削弱內(nèi)皮細(xì)胞的濾過屏障功能［14］。另外，氧化應(yīng)激還可誘導(dǎo)乙酰肝素酶（一種內(nèi)源性葡糖苷酸內(nèi)切酶），減少乙酰肝素的合成，并使NO 合酶解偶聯(lián)，進(jìn)而破壞腎小球內(nèi)皮糖萼，產(chǎn)生蛋白尿［15］。因此，甲減誘發(fā)的氧化應(yīng)激能夠加速CKD進(jìn)展。

部分甲減患者伴有貧血，貧血導(dǎo)致的慢性缺氧狀態(tài)可引發(fā)腎病。缺氧導(dǎo)致CKD 的機(jī)制包括：①通過增加ROS，加重氧化應(yīng)激引發(fā)CKD；②缺氧可顯著減少富線粒體的腎小管上皮細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α（PGC-1α）表達(dá)，PGC-1α是線粒體基因轉(zhuǎn)錄的共調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)水平降低可引發(fā)線粒體缺陷，導(dǎo)致線粒體形態(tài)和功能受損，分泌促纖維化細(xì)胞因子及產(chǎn)生ROS，促使CKD 發(fā)生；同時(shí)缺氧誘導(dǎo)釋放的線粒體ROS 能刺激TGF-β 分泌，加速CKD 纖維化進(jìn)展；③缺氧本身可損傷細(xì)胞，使早期炎癥因子高遷移率族蛋白B1（HMGB1）從細(xì)胞核釋放到細(xì)胞外，激活炎癥反應(yīng)，釋放促炎因子，并可正反饋促進(jìn)HMGB1 分泌，最終導(dǎo)致CKD 細(xì)胞凋亡。

2.4 甲減通過調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過率（GFR）導(dǎo)致CKD CKD 診斷的要點(diǎn)是存在各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)、功能異常，或不明原因GFR 下降。甲減可通過減少腎小球血流量，或通過VEGFNO解偶聯(lián)機(jī)制促進(jìn)腎血管平滑肌細(xì)胞的增殖效應(yīng)，降低GFR，最終導(dǎo)致CKD。

甲減降低腎臟有效供血可能與其降低心率和心肌收縮力，引起心輸出量下降有關(guān)；或是通過減少NO 等腎血管擴(kuò)張劑的合成，收縮腎血管，導(dǎo)致腎灌注不足，GFR 下降。另外，腎臟中的致密斑為滲透壓感受器，可感知腎小管中的NaCl 濃度，通過影響腎素釋放來調(diào)節(jié)入球小動(dòng)脈張力，以維持GFR 恒定，稱為管—球反饋機(jī)制。Cl-是激發(fā)該反饋的關(guān)鍵，而甲減則能抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體活性［16］，產(chǎn)生的低Cl-濃度抑制TGF，使入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，致使腎血漿流量和腎小球?yàn)V過率升高，呈腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)。若該狀態(tài)持續(xù)，將損傷腎小球內(nèi)皮，基底膜逐漸增厚，引發(fā)腎衰竭。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種能促進(jìn)血管生成及通透性增加的糖蛋白，其在不同類型腎病中的表達(dá)不同。在大鼠殘腎模型中，VEGF 表達(dá)降低，使腎小球周圍毛細(xì)血管喪失，GFR 下降，導(dǎo)致腎小球硬化；給予VEGF 治療后，NO 釋放增加，從而維持血管完整、逆轉(zhuǎn)腎功能、減輕腎纖維化程度，間接證實(shí)了其腎保護(hù)作用。然而，與之相悖的是，在CKD占比很高的糖尿病腎?。―N）中，VEGF-A 被證明是DN 的危險(xiǎn)因素。VEGF-A 在足細(xì)胞表達(dá)，可逆轉(zhuǎn)腎臟濾過方向，作用于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF 受體經(jīng)NO 非依賴途徑導(dǎo)致NO 減少，低NO 有助于內(nèi)皮受損血管中平滑肌細(xì)胞增殖，加速DN 進(jìn)展。糖尿病小鼠在敲除編碼NO 合酶的基因后，在小鼠腎臟組織中檢測(cè)到增加的VEGF，驗(yàn)證了VEGF 與NO 的解偶聯(lián)機(jī)制；繼續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)腎功能不全和蛋白尿，最終發(fā)展為DN。因此，VEGF 可能通過NO的增減平衡對(duì)CKD 腎臟發(fā)揮保護(hù)或損傷作用；而甲減與高VEGF 存在相關(guān)，其可能經(jīng)NO 非依賴途徑減少GFR，進(jìn)而導(dǎo)致CKD。

2.5 甲減通過介導(dǎo)橫紋肌溶解導(dǎo)致CKD 橫紋肌溶解癥是由各種原因引起的橫紋肌細(xì)胞膜破壞，大量釋放肌紅蛋白、肌酸激酶等肌細(xì)胞內(nèi)成分進(jìn)入血液循環(huán)，其引發(fā)的腎衰竭是甲減的罕見并發(fā)癥。甲減導(dǎo)致橫紋肌溶解的機(jī)制仍不清楚，可能由肌纖維從快速抽搐的Ⅱ型向緩慢抽搐的Ⅰ型轉(zhuǎn)變、肌球蛋白ATP 酶活性低、骨骼肌ATP 周轉(zhuǎn)率低等原因所造成。其他可能的解釋是，甲減會(huì)抑制肌肉細(xì)胞的線粒體活性，導(dǎo)致ATP 產(chǎn)生減少及Krebs 循環(huán)、糖酵解能量產(chǎn)生等代謝途徑失調(diào)，引發(fā)肌溶解［17］。而橫紋肌溶解最終的產(chǎn)物——肌紅蛋白，有類似過氧化物酶活性，一方面使其血紅素基團(tuán)中的氧化亞鐵（Fe2+）轉(zhuǎn)化為三氧化二鐵（Fe3+），產(chǎn)生的自由基可導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷；另一方面，其可與Tamm-Horsfall 蛋白作用產(chǎn)生管型，阻塞腎小管，致使腎小管壞死，進(jìn)一步惡化CKD 患者的腎功能。由此可見，橫紋肌溶解溝通了甲減與CKD 間的聯(lián)系。GHAYUR 等［18］報(bào)道，1 例甲減患者停用左旋甲狀腺激素4 周后，血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高、橫紋肌溶解，導(dǎo)致急性腎損傷；給予超生理劑量的TH 替代和透析治療后，患者CPK 下降、腎小球?yàn)V過率增加，腎功能得到改善。提示甲減可通過引發(fā)橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎損傷。

2.6 甲減通過損傷足細(xì)胞導(dǎo)致CKD CKD 的足細(xì)胞損傷由多種因素引起，包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、TGF-β1的誘導(dǎo)及RAAS 系統(tǒng)的激活等［19］，甲狀腺激素—甲狀腺激素受體（TH-TR）軸的改變也被證實(shí)與CKD 的足細(xì)胞病理學(xué)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，甲減可增加足細(xì)胞TRα1 的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重排，使足細(xì)胞收縮、足突消失，損傷腎小球?yàn)V過屏障的完整性。同時(shí)，甲減也可經(jīng)TRα1-ERK1/2信號(hào)通路介導(dǎo)足細(xì)胞肥大；或是讓細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并停滯于G2/M期，實(shí)現(xiàn)核分裂，但胞質(zhì)不分裂，引發(fā)足細(xì)胞肥大甚至凋亡，促進(jìn)CKD發(fā)生。

足細(xì)胞為不可再生細(xì)胞，但給予受損足細(xì)胞T3治療后，可誘導(dǎo)T3介導(dǎo)的增殖效應(yīng)，逆轉(zhuǎn)足細(xì)胞損傷［20］。另外，T3還可恢復(fù)足細(xì)胞TRα1 至正常水平，參與到其對(duì)CKD 的保護(hù)機(jī)制中。鑒于此，T3治療可能成為未來有前途的CKD治療策略之一。

2.7 甲減通過胰島素抵抗（IR）導(dǎo)致CKD IR 是糖尿病、脂肪肝、CKD 等疾病的中心環(huán)節(jié)，也與不同程度的甲狀腺功能障礙相關(guān)。甲減患者由于細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）易位，使得單核細(xì)胞上胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)水平降低，最終導(dǎo)致IR。而IR 能通過多種方式損害腎臟的功能和結(jié)構(gòu)［21］。首先，IR 中存在廣泛的微炎癥，而TNF-α 作為炎癥網(wǎng)絡(luò)中最突出的炎癥介質(zhì)，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)并伴隨自由基的釋放，增加腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致腎功能受損。此外，TNF-α還能啟動(dòng)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路誘導(dǎo)腎系膜細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）表達(dá)，后者可進(jìn)一步刺激TNF-α 的合成釋放，形成炎癥風(fēng)暴，加劇腎臟損傷。其次，IR 能夠刺激交感神經(jīng)，激活RAAS，通過收縮腎血管、重吸收水鈉，增加腎小球內(nèi)壓，使腎小球高灌注和高濾過，導(dǎo)致腎小球肥大及CKD 進(jìn)展。再次，在腎皮質(zhì)高表達(dá)的NADPH 氧化酶（Nox4）作為腎臟ROS 的主要來源，易導(dǎo)致腎小球和近端小管氧化損傷。而IR 可上調(diào)Nox4 表達(dá)，產(chǎn)生大量ROS。當(dāng)ROS 未被超氧化物歧化酶充分清除時(shí)，其可與NO結(jié)合，促成腎臟的亞硝化應(yīng)激，使腎組織受損［22］。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠敲除足細(xì)胞Nox4 后，小鼠腎小球Ⅳ型膠原蛋白、基底膜厚度、ROS 和MCP-1 減少，腎小球硬化得到改善。這從反面證實(shí)了IR 上調(diào)的Nox4 對(duì)腎臟的有害影響。最后，與IR 伴行的高胰島素血癥，可增強(qiáng)肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF-1的產(chǎn)生。后者通過作用于腎臟IGF-1 受體，實(shí)現(xiàn)其酪氨酸殘基磷酸化并啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而刺激腎血管平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腎纖維化?？傊?，甲減可誘導(dǎo)IR，IR 又通過多機(jī)制導(dǎo)致腎損傷，因此IR可作為共同機(jī)制關(guān)聯(lián)甲減和CKD。

綜上所述，甲減和CKD 通過氧化應(yīng)激、碘滯留等多種機(jī)制相關(guān)聯(lián)。CKD 患者應(yīng)加強(qiáng)常規(guī)甲狀腺功能的篩查，有利于早期干預(yù)，進(jìn)而延緩CKD 進(jìn)展。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TH 替代治療可逆轉(zhuǎn)CKD 進(jìn)程，為未來研制極微劑量的TH及靶向治療提供了參考。