基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)雄激素替代療法治療糖尿病合并低睪酮血癥的療效

周中政，龍毅，李勇

重慶市中醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400021

睪酮（Testosterone）主要由睪丸分泌，少量由腎上腺分泌。睪酮是正常精子生產(chǎn)和發(fā)育所必需的激素，可促進(jìn)男性性器官的成熟及第二性征的發(fā)育。睪酮也是一種合成代謝激素，能促進(jìn)肌肉的合成代謝，提高肌肉質(zhì)量，增加肌肉強(qiáng)度［1］。男性血清睪酮水平低下與肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗等代謝綜合征的發(fā)病有關(guān)［2］。與正常男性相比，糖尿病患者血清睪酮水平更低［3］。臨床研究［4］發(fā)現(xiàn)，雄激素替代療法（Testosterone replacement therapy，TRT）治療糖尿病合并性腺機(jī)能減退安全有效，能緩解患者的代謝紊亂程度，降低患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前，已有較多TRT 用于只糖尿病合并低睪酮血癥患者的治療相關(guān)報(bào)道，但其療效不明確。我們基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)TRT 治療糖尿病合并低睪酮血癥的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 采用國(guó)際公認(rèn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索策略，檢索國(guó)外電子數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、Embase、Cochrane 圖書館、Google Scholar。檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2020 年8 月。檢索詞包括：“TRT”、“睪酮替代療法（testosterone replacement therapy）”、“糖尿?。╠iabetes）”、“diabetes mellitus”、“DM”、“心血管疾病或冠狀動(dòng)脈疾?。╟ardiovascular disease or coronary artery disease）”with“冠心病（CAD）”，“動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）”、“動(dòng)脈粥樣硬化疾?。╝therosclerosis disease）”。并通過(guò)查閱各個(gè)研究的參考文獻(xiàn)對(duì)資料進(jìn)行補(bǔ)充。納入標(biāo)準(zhǔn)：①以TRT及安慰劑替代為對(duì)照的RCT研究；②兩組患者血清睪酮＜12.1 nmol/L，均予降糖治療；③單個(gè)研究中至少10例試驗(yàn)組以及對(duì)照組進(jìn)行研究；④以脂糖代謝為主要及次要研究終點(diǎn)；⑤公開發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象未行TRT 的患者；②未以脂糖代謝為主要及次要終點(diǎn)；③無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2位研究員按照計(jì)劃的檢索策略，嚴(yán)格依照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)雙人獨(dú)立評(píng)審進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件使用Revman5.3進(jìn)行文獻(xiàn)分析評(píng)價(jià)。提取文獻(xiàn)納入患者的年齡、TRT治療患者例數(shù)、安慰劑替代療法例數(shù)、雄激素劑量及給藥方法、安慰劑替代治療方法、血清糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）及甘油三酯（TG）水平等。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法 采用META 分析的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分析軟件使用Cochrane 提供的Revman5.3 統(tǒng)計(jì)軟件。用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行比較；結(jié)果不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%）時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本次共檢索到3 561 項(xiàng)研究，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入10 項(xiàng)研究［5-14］，其中TRT 治療患者417 例（TRT 組），安慰劑替代療法治療患者557 例（對(duì)照組），雄激素選擇庚酸睪酮和十一酸睪酮，給藥方式為肌肉注射或經(jīng)皮給藥；對(duì)照組采用9%氯化鈉溶液或淀粉合成安慰劑。納入研究發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示研究不偏倚，結(jié)果可信。

2.1 治療后兩組血清TC 比較 共納入10 項(xiàng)研究，其中TRT 組417 例、對(duì)照組557 例，各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%）。與對(duì)照組比較，治療后TRT組患者血清TC 水平低（MD=-0.18；95%CI-0.26～-0.11；P＜0.05）。

2.2 治療后兩組血清HDL-C 水平比較 共納入10項(xiàng)研究，其中TRT 組401 例、對(duì)照組549 例，各研究之間有輕度異質(zhì)性（P=0.00，I2=39%）。TRT 組與對(duì)照組患者血清HDL-C 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.01；95%CI-0.04～-0.03；P＞0.05）。

2.3 治療后兩組血清LDL-C 水平比較 共納入9項(xiàng)研究，其中TRT 組295 例、對(duì)照組295 例，各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.70，I2=0%），TRT 組與對(duì)照組患者血清LDL-C 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.00；95%CI-0.05～-0.04；P＞0.05）。

2.4 兩組血清TG 水平比較 共納入10 項(xiàng)研究，其中TRT 組385 例、對(duì)照組526 例，各研究之間無(wú)異質(zhì)性（P=0.66，I2=0%），與對(duì)照組比較，治療后TRT 組患者血清TG 水平低（MD=-0.23；95% CI-0.33～-0.13；P＜0.05）。

2.5 治療后兩組血清HbA1c 水平比較 共納入8項(xiàng)研究，其中TRT 組350 例、對(duì)照組486 例，各研究之間存在異質(zhì)性（P=0.02，I2=58%）。TRT 組與對(duì)照組患者血清HbA1c 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.18；95%CI-0.49～-0.13；P＞0.05）。

3 討論

人體內(nèi)的雄激素主要是睪酮。睪酮是一種碳水化合物，在人體脂肪及蛋白質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。95%的睪酮合成于男性睪丸間質(zhì)細(xì)胞，少數(shù)睪酮由腎上腺皮質(zhì)和其他組織生成。正常男性血液中睪酮以三種形式存在，0.5%～3.0%的睪酮為游離狀態(tài)或未結(jié)合狀態(tài)，30%～44%的睪酮與性激素結(jié)合球蛋白（Sex Hormone-binding globulin，SHBG）緊密結(jié)合為無(wú)法被組織利用的循環(huán)睪酮，其余睪酮與白蛋白、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白和血清類粘蛋白結(jié)合。人體內(nèi)發(fā)揮生理作用的主要是游離睪酮及第三類與白蛋白、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白弱結(jié)合的睪酮［15］。睪丸激素缺乏癥與脂肪含量的增加、胰島素敏感性降低、血糖及血脂代謝異常有關(guān)。目前睪酮影響機(jī)體代謝的具體作用機(jī)制尚不明確。最新研究［16］發(fā)現(xiàn)，睪酮在肝臟、肌肉及脂肪組織等涉及胰島素作用的器官及組織中發(fā)揮復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。

TRT 的目的是維持患者血液中睪酮的生理濃度，以替代內(nèi)源性睪酮的生理功能，盡量減少患者前列腺、血脂、肝或呼吸功能方面的不良反應(yīng)。安慰劑替代療法又名偽藥效應(yīng)、假藥效應(yīng)、代設(shè)劑效應(yīng)，對(duì)患者進(jìn)行非正規(guī)的邊緣醫(yī)療方法或藥物治療，緩解患者癥狀。研究［17］表明，TRT 可降低已經(jīng)接受他汀類藥物治療的老年男性血清TC、LDL-C 水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雄激素水平升高可有效降低糖尿病合并低睪酮血癥患者血清TC、TG 水平，其機(jī)制可能為：①外源性睪酮可增加肝脂肪酶（Hepatic-lipase，HL）的活性。HL 是一種主要由肝細(xì)胞合成和分泌的65 kD 糖蛋白，能水解多種脂蛋白中的TG 和磷脂，將大分子TG 及TC 轉(zhuǎn)化為小分子的游離脂肪酸及低密度或極低密度膽固醇，并加速其向周圍組織的轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血清TG、TC 水平［18］。②雄激素可提高巨噬細(xì)胞對(duì)TG及TC的清除能力［19］。男性巨噬細(xì)胞中的雄激素受體表達(dá)量高于女性，高水平的雄激素可促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)TG及TC的吞噬和胞飲［20］。③雄激素可通過(guò)對(duì)三羧酸循環(huán)酶活性的影響促進(jìn)游離脂肪酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化，促進(jìn)TG 的利用，減少TC的合成［21］。

睪丸激素改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的機(jī)制尚不是很明確。研究［22］發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)大鼠肌肉糖原水平較低，在對(duì)去勢(shì)后大鼠補(bǔ)充睪丸酮之后，大鼠骨骼肌糖原合成水平升高、血糖水平降低，說(shuō)明睪丸酮可增加糖原合酶的活性，加快糖原的合成，同時(shí)睪丸激素可使去勢(shì)大鼠糖原磷酸化酶活性增強(qiáng)到正常水平，減少糖原分解和增加肌肉游離葡萄糖含量［23］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雄激素升高對(duì)于患者血清HbA1c 水平的影響并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入研究樣本量不夠，患者基礎(chǔ)血糖控制水平存在一定差異有關(guān)。

綜上所述，與安慰劑替代療法者比較，TRT治療后糖尿病并發(fā)低睪酮血癥患者血清TC、TG 水平低。糖尿病并發(fā)低睪酮血癥患者在TRT 治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)控糖脂代謝指標(biāo)。本研究尚存在納入患者年齡層次較大、隨訪時(shí)間范圍大、納入樣本量較小等局限性，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入的研究。