表現(xiàn)為神經(jīng)副腫瘤綜合征的小兒腫瘤診斷方法

焦瑒瑒，付盼，黃燦，廖雪蓮，楊靜薇，蔣莎義

上海市兒童醫(yī)院上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，上海200062

神經(jīng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）并不是腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移或壓迫導(dǎo)致的，而是腫瘤組織中異常表達(dá)神經(jīng)抗原抗體的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的臨床綜合征［1-2］。PNS 可累及樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉接頭［3］等任意神經(jīng)系統(tǒng)。PNS 發(fā)病率極低，兩項(xiàng)研究［4-5］報(bào)道分別為1/100 000和3.2/1 000 000。PNS 的臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在腫瘤明確診斷、復(fù)發(fā)前，增加了腫瘤的診斷及治療難度。早期識別、診斷PNS 對于患兒后續(xù)腫瘤的診治至關(guān)重要，有助于提高患兒預(yù)后?，F(xiàn)對我院收治的主要臨床表現(xiàn)為PNS的惡性腫瘤患兒臨床資料作回顧性分析，總結(jié)診斷方法，旨在提高臨床對兒童PNS的認(rèn)知。

1 資料分析

例1，男，發(fā)病年齡24 個(gè)月，病初“行走不穩(wěn)、下肢抖”，給予靜脈輸注免疫球蛋白（IVIG）治療后患兒癥狀緩解，但迅速出現(xiàn)反復(fù)，于2019 年11 月就診于我院，進(jìn)一步胸腰椎MRI 檢查提示縱隔占位。實(shí)驗(yàn)室檢查神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）47.97 ng/mL，尿香草扁桃酸（VMA）2.5 mg/24 h，腫瘤切除術(shù)后取瘤組織病理檢查明確診斷為Ⅱ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤組織N-myc 表達(dá)陰性。腦脊液抗神經(jīng)細(xì)胞抗體、腦脊液寡克隆帶、腦脊液白細(xì)胞、腦脊液蛋白均為陰性。頭顱增強(qiáng)磁共振（MRI）檢查正常。診斷為眼陣攣-肌陣攣綜合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS），后續(xù)對患兒進(jìn)行手術(shù)、化療綜合抗腫瘤治療，同時(shí)予IVIG（1 g/kg）治療，患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解。隨訪19 個(gè)月，患兒共濟(jì)失調(diào)癥狀消失，目前無瘤生存中。

例2，男，發(fā)病年齡106 個(gè)月，2017 年8 月診斷為腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤（血NSE 295.1 ng/mL，尿VMA 60.4 mg/24 h，骨髓細(xì)胞學(xué)見神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，骨髓活組織檢查見神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移，骨髓流式細(xì)胞術(shù)見CD56+/CD81+/GD2+細(xì)胞，分期為Ⅳ期，腫塊N-myc陰性），予化療、手術(shù)、再化療、自體干細(xì)胞移植、放療等綜合治療。腫瘤治療結(jié)束15個(gè)月時(shí)因“無熱抽搐9 d”于2020 年6 月就診于我院。體格檢查可見膝反射強(qiáng)陽性，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果血液抗神經(jīng)細(xì)胞抗體中抗CASPR2-IgG 為1∶100 陽性，腦脊液抗神經(jīng)細(xì)胞抗體、腦脊液寡克隆帶陰性，腦脊液白細(xì)胞5×106/L、腦脊液蛋白220 mg/L，頭顱MRI 正常，腦電圖可見癇樣放電，診斷為自身免疫性腦炎，對癥予甲強(qiáng)龍15 mg/kg 沖擊治療、IVIG 2 g/kg 治療，同時(shí)口服德巴金控制癲癇發(fā)作，后續(xù)每月1 g/kg的IVIG+2 mg/kg 醋酸潑尼松治療（逐漸減量），治療過程中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查患兒血抗神經(jīng)細(xì)胞抗體轉(zhuǎn)陰，治療6 個(gè)月時(shí)患兒神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)，骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查、骨髓活組織檢查明確診斷為腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，后患兒進(jìn)行挽救性化療、CAR-T 細(xì)胞治療。隨訪46 個(gè)月，患兒PNS癥狀消失，無瘤生存中。

例3，女，發(fā)病年齡107 個(gè)月，2020 年3 月出現(xiàn)言語不清，后發(fā)現(xiàn)腹部包塊于2020 年4 月就診于我院。入院體格檢查神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查血AFP 1.6 ng/mL，血HCG 0.08 MIU/mL，經(jīng)腫瘤組織病理明確診斷為卵巢未成熟畸胎瘤，行腫瘤切除聯(lián)合化療綜合治療，腫瘤治療過程中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行性加重，血抗神經(jīng)細(xì)胞抗體提示抗NMDAR-IgG 為1∶1 000陽性，抗CASPR2-IgG 為1∶32陽性，腦脊液抗NMDAR-IgG 為1∶32 陽性，腦脊液白細(xì)胞及蛋白正常，有寡克隆帶，頭顱MRI 檢查未提示異常，腦電圖基本正常，明確診斷為自身免疫性腦炎，予15 mg/kg 甲強(qiáng)龍沖擊治療、2 g/kg 的IVIG 治療，治療后患兒言語清楚，性格改變改善，后1 g/kg 的IVIG（1 次/月）+2 mg/kg 強(qiáng)的松治療（逐漸減量）。治療過程中復(fù)查患兒血及腦脊液抗神經(jīng)細(xì)胞抗體，腦脊液抗體轉(zhuǎn)陰，血抗體滴度較前下降。隨訪15 個(gè)月，患兒語言及認(rèn)知能力顯著改善，無瘤生存中。

例4，女，發(fā)病年齡164 個(gè)月，因“胡言亂語、發(fā)熱、抽搐3 d”于2020 年11 月就診于我院。擬診斷“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”，予抗感染治療后癥狀無緩解，意識障礙進(jìn)行性加重，出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭，實(shí)驗(yàn)室檢查抗神經(jīng)細(xì)胞抗體中抗NMDAR-IgG 為1∶1 000陽性，腦脊液抗神經(jīng)細(xì)胞抗體中抗NMDAR-IgG為1∶1 000 陽性、抗AMPAR1-IgG 及抗AMPAR2-IgG為1∶10 陽性，存在腦脊液寡克隆帶，腦脊液白細(xì)胞77×106/L、腦脊液蛋白500 mg/L。頭顱MRI 可見左顳葉深部異常信號，腦電圖可見α昏迷，住院期間盆腔影像學(xué)示患兒卵巢占位，血AFP 4.12 ng/mL，血HCG 0.42 MIU/mL，腫瘤切除術(shù)后取瘤組織病理檢查明確診斷為卵巢未成熟畸胎瘤。腫瘤切除聯(lián)合化療綜合治療腫瘤。予15 mg/kg 甲強(qiáng)龍沖擊治療、2 g/kg 的IVIG 及血漿置換對癥治療自身免疫性腦炎，治療后患兒意識清楚，后口服甲強(qiáng)龍（2 mg/kg）逐漸減量。隨訪8個(gè)月，患兒認(rèn)知能力顯著改善，目前無瘤生存中。

3 討論

副腫瘤綜合征（Paraneoplastic syndrome，PS）定義為與腫瘤直接侵犯或壓迫無關(guān)，而是繼發(fā)于腫瘤分泌功能肽和激素或與宿主交叉免疫反應(yīng)的臨床綜合征，兒童PS 主要有以下幾種，包括：①PNS 主要有OMS、邊緣系統(tǒng)腦炎、抗n-甲基-d 天冬氨酸（NMDA）腦炎、抗ma2腦炎及重癥肌無力等；②內(nèi)分泌系統(tǒng)綜合征主要有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）、骨軟化/佝僂病、ROHHAD 綜合征（快速發(fā)病的肥胖、低通氣、下丘腦功能障礙、自主神經(jīng)功能失調(diào)）；③皮膚/風(fēng)濕病綜合征主要有肥大性骨關(guān)節(jié)病、副腫瘤天皰瘡［3］。PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①典型神經(jīng)系統(tǒng)綜合征合并腫瘤診斷、5年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂；②非典型神經(jīng)系統(tǒng)綜合征在腫瘤治療后緩解或顯著改善；③神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷5年內(nèi)發(fā)生腫瘤或產(chǎn)生神經(jīng)抗體；④神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，有典型神經(jīng)抗體產(chǎn)生，伴/不伴腫瘤，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)可有腦脊液炎性改變，包括寡克隆帶陽性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白增高等［3］。導(dǎo)致PNS 免疫發(fā)病的因素［6-8］主要有細(xì)胞內(nèi)抗原特異性自身抗體，包括抗Hu-IgG、抗Ri-IgG、抗Yo-IgG、抗SOX1-IgG、抗M2a-IgG 等；細(xì)胞膜抗原特異性自身抗體，包括抗NMDAR-IgG、抗 AMPAR-IgG、抗 LGI1-IgG、抗CASPR2-IgG、抗GABABR-IgG、抗Aquaporin-4-IgG等。CD8+T細(xì)胞是針對細(xì)胞內(nèi)抗原抗體的免疫應(yīng)答的主要因子，針對細(xì)胞膜抗原特異性抗體，包括離子通道、表面受體等也可發(fā)揮致病作用［9］。

OMS 是兒童PNS 累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的類型，主要表現(xiàn)為眼陣攣、肌陣攣和共濟(jì)失調(diào)，常被誤診為急性小腦共濟(jì)失調(diào)［10］，兒童可有易怒、行為障礙和學(xué)習(xí)障礙，發(fā)病年齡18～24 個(gè)月［11］，診斷符合下列4 項(xiàng)臨床表現(xiàn)中的任意3 項(xiàng)：①骨陣攣；②共濟(jì)失調(diào)或肌陣攣；③行為改變或睡眠障礙；④神經(jīng)母細(xì)胞瘤［3］，兒童副腫瘤性O(shè)MS 主要與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)。1%～4%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒會發(fā)生OMS［12］，多數(shù)患兒OMS 發(fā)生在腫瘤之前，但也有部分出現(xiàn)在腫瘤開始治療后，存在OMS 的神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化在較低階段，預(yù)后更好。存在OMS 的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者71%在Ⅰ期、Ⅱ期和4S 期，而無OMS 的神經(jīng)母細(xì)胞瘤該比例只有33%，預(yù)后不良相關(guān)的N-myc 基因擴(kuò)增在OMS 相關(guān)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中少見。因存在OMS 的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者診斷時(shí)體積小且組織類型好，部分僅表現(xiàn)微小的鈣化，存在OMS 的神經(jīng)母細(xì)胞瘤較不合并OMS 患者代謝活性低，故MIBG和代謝性檢查如尿VMA 的敏感性較低，增加了診斷的困難，常規(guī)的胸片或腹部B超可能不敏感，胸部和腹部的CT 及MRI 可檢查隱匿性神經(jīng)母細(xì)胞瘤［13-14］。例1 符合OMS 診斷，神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期Ⅱ期，尿VMA 正常，腫塊N-myc 陰性，明確診斷例1 為OMS。在出現(xiàn)癥狀后6 個(gè)月，提示以“共濟(jì)失調(diào)”起病的腫瘤患者需考慮OMS可能。

副腫瘤性腦炎表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、幻覺、短期記憶喪失、情緒變化和癲癇發(fā)作等，副腫瘤性邊緣腦炎（limbic encephalitis，LE）診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①臨床表現(xiàn)；②神經(jīng)癥狀發(fā)生與腫瘤診斷間隔＜4 年；③排除其他神經(jīng)腫瘤并發(fā)癥；④存在腦脊液呈炎性改變、腦電圖提示顳葉癲癇波活動(dòng)、MRI 顯示顳葉異常［15］等任一癥狀。LE 多與腫瘤相關(guān)（比例高達(dá)63%），兒童常見于生殖細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤等，疾病早期多數(shù)患者M(jìn)RI 可無異常，增強(qiáng)MRI 結(jié)果可表現(xiàn)為雙側(cè)、顳葉邊緣系統(tǒng)T2 延長，可累及基底節(jié)［16］。

抗NMDA 腦炎是自身免疫性腦炎最常見的類型，最初是在成熟卵巢畸胎瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，30%～40%可能存在潛在腫瘤，約5%與惡性腫瘤相關(guān)，常發(fā)生在兒童和年輕人，80%見于女性［17］。抗NMDA腦炎由抗細(xì)胞外NMDA 受體的IgG 自身抗體導(dǎo)致，典型表現(xiàn)為病毒感染前驅(qū)癥狀后出現(xiàn)精神病學(xué)特征（包括焦慮、抑郁、精神分裂癥和精神?。?、失憶癥和癲癇，隨后表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)障礙，常見面部運(yùn)動(dòng)障礙、意識水平下降和自主神經(jīng)功能障礙［18］。兒童抗NMDA腦炎起病癥狀可能不典型，如發(fā)脾氣、多動(dòng)、易怒、焦躁不安，癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、肌張力障礙、言語障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更常見，多數(shù)患兒MRI 檢查結(jié)果表現(xiàn)正常，少數(shù)患兒MRI 可見可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)邊緣腦炎，腦電圖表現(xiàn)也是非特異性的，顯示背景活動(dòng)變慢、紊亂，血和腦脊液抗NMDA 抗體陽性可明確抗NMDA腦炎的［19］。

抗m2 腦炎表現(xiàn)為孤立/合并的邊緣、間腦、腦干功能障礙，常與眼動(dòng)異常有關(guān)，可在腦脊液或血清中檢測到抗神經(jīng)元細(xì)胞抗體，該抗體與睪丸和生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)，74%患者M(jìn)RI 異常，表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉T2 延長、丘腦、腦干受累［3］。本研究中例1、例3 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均出現(xiàn)在發(fā)生腫瘤前，但明確診斷PNS 均在腫瘤確診后，腫瘤確診后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，最終明確診斷，例4 擬診“中樞神經(jīng)系感染”抗感染治療后癥狀進(jìn)行性加重，后診斷為PNS，提示早期患兒癥狀體征不典型，臨床診療過程中應(yīng)注意此病可能。

診斷LE、抗NMDA 腦炎及抗m2 腦炎均應(yīng)行頭顱MRI、腦脊液及腦電圖檢查，部分患者腦脊液有炎性改變，包括IgG、IgM 升高和/或寡克隆帶陽性［11，13］，腦脊液中80%有淋巴細(xì)胞增生，50%～60%有寡克隆帶，還有腦脊液CD4+T 淋巴細(xì)胞減少及外周血CD4+/CD8+比值減少、B 細(xì)胞增加。PNS 診斷依賴于副腫瘤相關(guān)抗體的檢測，建議同時(shí)檢測血和腦脊液抗體［20-21］。本組患者腦脊液檢查，例4 腦脊液呈炎性改變，例3 及例4 有寡克隆帶，3 例血抗神經(jīng)細(xì)胞抗體陽性，2 例腦脊液抗神經(jīng)細(xì)胞抗體陽性。

臨床表現(xiàn)為PNS的腫瘤患兒的治療包括對癥治療、免疫治療和腫瘤監(jiān)測，對癥治療包括抗癲癇、治療錐體外系癥狀、治療失眠及行為問題等［14］，序貫免疫治療和腫瘤切除是主要治療手段，甲強(qiáng)龍、靜脈IVIG、血漿置換目前已成為PNS 一線用藥.難治性PNS患者采用利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺作為二線治療用藥［22-23］。50%左右PNS 患者一線治療有效，治療后臨床癥狀減輕、血清和腦脊液抗體水平下降，停藥后復(fù)發(fā)率12%～25%［19］。本研究中4 例患兒均行腫瘤切除術(shù)，例1經(jīng)IVIG治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)，共濟(jì)失調(diào)消失，例2、3 經(jīng)一線甲強(qiáng)龍聯(lián)合IVIG 治療后癥狀、血及腦脊液等檢查好轉(zhuǎn)，例4 經(jīng)一線治療癥狀、血及腦脊液檢查好轉(zhuǎn)。

綜上所述，PNS 癥狀可出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生及復(fù)發(fā)前，可表現(xiàn)為自身免疫性腦炎、眼陣攣-肌陣攣綜合征等，主要臨床癥狀為行走不穩(wěn)、言語不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。靜脈輸注IVIG、激素及血漿置換聯(lián)合抗腫瘤綜合治療有助于減輕患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。對出現(xiàn)自身免疫性腦炎的患兒應(yīng)進(jìn)行腫瘤監(jiān)測。