母乳成分對嬰幼兒健康影響的研究進展

汪之頊， 孫嘉琪， 馮 罡

(1.南京醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院, 江蘇 南京 211166；2.伊利集團 伊利母嬰營養(yǎng)研究院， 北京 100070)

母乳(人乳)是人類母親用于哺喂嬰兒的乳腺分泌液，它既是嬰兒出生后能量和營養(yǎng)的來源，更是母體為新生嬰兒提供的全方面延伸保護。世界衛(wèi)生組織及我國嬰幼兒喂養(yǎng)指南均強調(diào)：產(chǎn)后應(yīng)盡早開奶，保證純母乳喂養(yǎng)至6月齡，堅持母乳喂養(yǎng)至2歲，并可持續(xù)喂養(yǎng)到2歲或以上。母乳作為一種自然演化的產(chǎn)物，其成分復(fù)雜，構(gòu)成物質(zhì)種類繁多，包括支持嬰兒物質(zhì)代謝的營養(yǎng)物質(zhì)和幫助嬰兒功能發(fā)育的生物活性物質(zhì)。這些母乳成分在含量、亞組分構(gòu)成及化學(xué)和生物學(xué)狀態(tài)等方面，能完美地吻合嬰兒解剖、生理、生化特征和能量、營養(yǎng)、免疫功能、微生態(tài)發(fā)展等需求，是嬰兒存活和健康成長必需的生物學(xué)體系。母乳成分是奠定母乳喂養(yǎng)健康優(yōu)越性的基礎(chǔ)之一。正是由于母乳成分與嬰兒需求之間的天然一致性，使母乳喂養(yǎng)對促進嬰兒早期健康生長發(fā)育和降低成年期慢性病風(fēng)險具有重要作用。

母乳中各類營養(yǎng)物質(zhì)與生物活性成分是保障嬰兒健康，助力成長的最佳選擇。關(guān)于母乳研究已有超百年的歷史，且隨著科學(xué)技術(shù)的進步，我們對母乳的認(rèn)知仍在不斷更新。更多的母乳成分被鑒定識別，母乳特定成分的健康意義也在不斷地被發(fā)現(xiàn)。本文對母乳成分與嬰幼兒健康研究的相關(guān)進展進行梳理，希望對推進嬰兒配方食品研發(fā)提供科學(xué)支撐。

1 母乳是自然進化的完美食物

女性在產(chǎn)后用自己的乳汁哺育嬰兒，是人類長期進化選擇后形成的哺乳子代的自然方式。從進化結(jié)局的角度看，母乳注定是嬰兒出生后最優(yōu)的、不可比擬的食物，其功能不僅可以滿足嬰兒的幾乎全部營養(yǎng)需要，而且可以最大限度促進嬰兒認(rèn)識和行為發(fā)育[1]。母乳是由各種營養(yǎng)物質(zhì)和眾多生物活性物質(zhì)構(gòu)成的一個非常復(fù)雜的生物學(xué)體系，這個體系在人類生物學(xué)演化過程中依據(jù)新生兒需要而不斷變化和適應(yīng)，與嬰兒的需求完美匹配。首先，新生兒發(fā)育尚不全面的消化系統(tǒng)及代謝系統(tǒng)，需要液體狀態(tài)且易消化的營養(yǎng)成分帶來充足的能量。母乳中高含量的sn- 2棕櫚酸以及乳糖是嬰兒此時最佳的能量來源[2]。且嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的發(fā)展，也離不開母乳中功能成分的助力?，F(xiàn)有研究顯示，母乳動態(tài)變化調(diào)控嬰兒的整體發(fā)育進程。比如，母乳中的低聚糖含量隨哺乳期逐漸降低，并被發(fā)現(xiàn)在4月齡的嬰兒腸道中逐漸消失，這被認(rèn)為與嬰兒菌群的成熟需求有關(guān)[3]。再如研究發(fā)現(xiàn)，母乳αs- 1酪蛋白的含量變化對嬰兒體重的長期變化趨勢有影響[4]。初乳中高比例的乳清蛋白中，大部分與新生兒免疫輔助有關(guān)。這些研究均提示：母乳是在嬰兒脫離母體后，母親全面保護的延伸。

2 母乳成分間的協(xié)同對嬰幼兒健康的整體作用

目前，已有千余種母乳中的成分被鑒別并驗證了其在生命早期的特定生物學(xué)作用。這些成分不僅包括廣為認(rèn)知的宏量營養(yǎng)素(蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物)、微量元素(維生素、礦物質(zhì))，還包括豐富的生物活性成分。這些母乳中的“非營養(yǎng)”生物活性成分包含免疫調(diào)控相關(guān)成分(如分泌型IgA、乳鐵蛋白)、腸道發(fā)育調(diào)節(jié)相關(guān)成分(如母乳菌及母乳低聚糖)、體格發(fā)育相關(guān)成分以及信號傳導(dǎo)相關(guān)成分等(如游離RNA)[5-6]。這些營養(yǎng)成分與非營養(yǎng)成分共同構(gòu)建成母乳這一精妙復(fù)雜的體系，助力嬰兒的全面健康[7]。

首先，研究顯示母乳中的很多成分是以功能集團的形式呈現(xiàn)的。比如母乳中的乳脂肪球膜(milk fat globule membrane，MFGM)蛋白，其功能組分包含膜特異性蛋白、糖類和極性脂等，其具體成分組至今沒有被完全確定[8]。這些已知成分既獨立作用產(chǎn)生特定健康效應(yīng)，如MFGM中富含的磷脂與嬰兒早期大腦發(fā)育息息相關(guān)；其唾液酸成分，可通過與腸道病原體結(jié)合，降低感染性疾病的風(fēng)險[9-10]。同時，MFGM整體以功能集團的形式展現(xiàn)了對嬰兒健康更為全面的促進作用，包括促進腸道發(fā)育、提高免疫和認(rèn)知功能等[11-12]。

母乳中看似獨立的成分，也往往通過協(xié)同作用，作用于嬰兒健康。比如母乳中的細(xì)菌，被認(rèn)為是嬰兒腸道菌群定植的最重要來源。有文獻認(rèn)為，嬰兒腸道菌群構(gòu)成約有27%是由母乳的菌群傳遞塑造的[13]。同時，為了幫助到達嬰兒腸道的益生菌良好定植，并形成良好的菌群環(huán)境，母乳中還富含各種益生元樣的物質(zhì)，如母乳含有數(shù)百種低聚糖，研究發(fā)現(xiàn)母乳中2-巖藻糖基低聚糖含量較高的乳母，其嬰兒腸道菌群雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌的豐度更高，致病菌豐度較低[14]。再如，既往被認(rèn)為主要起到供能、促進體格發(fā)育作用的脂肪與蛋白質(zhì)，其特定成分也被發(fā)現(xiàn)與腸道菌群有關(guān)。研究顯示母乳中富含的sn- 2位棕櫚酸的結(jié)構(gòu)脂，可促進腸道雙歧桿菌及乳桿菌定植[15]。母乳中α-乳清蛋白與酪蛋白水解后的功能肽，均被發(fā)現(xiàn)具有潛在的益生元作用[16]。這些母乳成分通過良好的協(xié)同，幫助嬰兒塑造健康腸道微生態(tài)，并繼而通過腸腦軸，讓嬰兒獲得在免疫、認(rèn)知以及體格等方面更優(yōu)的表現(xiàn)。2020年一項基于馬拉維母嬰的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，母乳低聚糖(human milk oligosaccharides,HMO)和蛋白組成分，可促進嬰兒的體格、運動及認(rèn)知功能發(fā)育，其機制與母乳成分共同調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)[17]。

3 母乳精細(xì)成分的探索

隨著檢測技術(shù)的進步，目前母乳研究也逐漸拓展對功能成分的研究深度，母乳成分被細(xì)化，其結(jié)構(gòu)特征被逐漸描繪，并揭示其特定的生物學(xué)效益。

如針對母乳蛋白組的研究，目前發(fā)現(xiàn)母乳中的蛋白質(zhì)種類已超過2 500種，這其中含有多種具有重要生物活性的蛋白質(zhì)，可執(zhí)行多種功能如提供營養(yǎng)、促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、抗菌和調(diào)節(jié)免疫活性等[18]。母乳中60%是乳清蛋白，在乳清蛋白中免疫活性蛋白、酶類和轉(zhuǎn)運蛋白的含量最為豐富。有學(xué)者運用蛋白組學(xué)的方法測定了中國母乳中的乳清蛋白組，發(fā)現(xiàn)含量最高的前15種蛋白質(zhì)大部分都來自于這3種功能的蛋白組[19]。酪蛋白占母乳蛋白質(zhì)總量的40%左右，主要包括β-酪蛋白和κ-酪蛋白等，其中，β-酪蛋白含量最高。研究發(fā)現(xiàn)β-酪蛋白水解后產(chǎn)生活性多肽——β-酪蛋白磷酸肽，可以抑制腸道磷酸酶的活性從而促進鐵離子吸收[20]。還有研究報道β-酪蛋白水解后可以產(chǎn)生具有腸道保護作用的多肽以維持腸道的屏障功能[21]。而κ-酪蛋白作為一類高度糖基化的蛋白質(zhì)，其糖鏈聚合形成一種復(fù)合低聚糖，這種復(fù)合低聚糖結(jié)構(gòu)類似于暴露在黏膜表面的聚糖，常常作為病原體結(jié)合的位點，從而阻止病原體的感染[2]。這些對母乳精細(xì)結(jié)構(gòu)的探索，不斷地擴展了我們對母乳的認(rèn)識。

同時，母乳研究也將視角關(guān)注到精細(xì)成分的結(jié)構(gòu)特征。比如我們進一步了解到蛋白質(zhì)除本身的功能特性外，還會因蛋白質(zhì)糖基化修飾，從而影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生理特性，進而影響蛋白質(zhì)的功能。糖基化具體分為N-糖基化和O-糖基化，目前發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的糖基化可影響體內(nèi)的免疫防御、病原體結(jié)合、細(xì)胞生長等過程。Cao等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不同泌乳期人乳與牛乳的N-糖蛋白組有顯著差異，尤其是免疫相關(guān)的N-糖蛋白。另有研究對泌乳期母乳乳清蛋白的大規(guī)模位點進行了特異性分析，揭示了對嬰兒腸道菌群起關(guān)鍵作用的巖藻糖糖鏈的變化，其中巖藻糖修飾糖型在成熟乳中豐度增加[23]。再如母乳中的HMO，其主要分為非巖藻糖基化的中性HMO、巖藻糖基化的HMO(含巖藻糖基結(jié)構(gòu))和唾液酸化的HMO(含唾液酸結(jié)構(gòu))。有研究顯示，巖藻糖基化和唾液酸化HMO在嬰兒期及成年期均可顯著改善空間記憶和學(xué)習(xí)能力[24]。而唾液酸在嬰兒體內(nèi)參與神經(jīng)細(xì)胞增殖、神經(jīng)元分化和突觸形成等過程[25]。李海英等[26]檢測了150例正常母乳中的唾液酸水平，同期測評了其嬰兒的神經(jīng)和運動發(fā)育狀況，結(jié)果顯示母乳唾液酸水平和嬰兒神經(jīng)及運動發(fā)育指數(shù)成正比。這些研究均揭示了母乳精細(xì)成分的結(jié)構(gòu)特征也對健康具有重要影響，對精細(xì)成分的結(jié)構(gòu)特征研究是對母乳研究深度的進一步擴展。

4 母乳對嬰幼兒健康的長期影響

根據(jù)都哈(developmental origins of health and disease，DOHaD，健康與疾病發(fā)育起源)理論，嬰幼兒期是健康的重要窗口期，嬰兒期的營養(yǎng)，通過腸道菌群的定植、代謝模式的塑造，對健康會產(chǎn)生長遠的影響?；陂L期出生隊列，我們已積累了越來越多的數(shù)據(jù)，可觀察早期母乳喂養(yǎng)以及母乳成分對嬰幼兒健康的長期作用。

在體格方面，《柳葉刀》母乳喂養(yǎng)系列中對母乳喂養(yǎng)與肥胖的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)使超重肥胖的風(fēng)險降低13%[27]。且有研究表明嬰兒期采用母乳喂養(yǎng)者，成年后2型糖尿病風(fēng)險降低，這提示了母乳對代謝模式的塑造[28]。

在認(rèn)知方面，在新加坡健康成長(growing up in Singapore toward healthy outcomes，GUSTPO)項目通過對6～54個月兒童母乳喂養(yǎng)方式和認(rèn)知發(fā)育進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)母乳中的營養(yǎng)成分會提高兒童的一般認(rèn)知能力[29]。Deoni等[30]對純母乳喂養(yǎng)與配方奶喂養(yǎng)至少3個月的兒童大腦和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的縱向發(fā)育軌跡進行研究顯示，與完全由普通配方奶粉喂養(yǎng)的兒童相比，母乳喂養(yǎng)兒童的整體髓鞘形成顯著較優(yōu)，同時在全面、語言和非語言認(rèn)知能力上表現(xiàn)更為出色。Pang等[29]研究也得到相似的結(jié)果，母乳喂養(yǎng)的嬰兒相較于代乳品喂養(yǎng)嬰兒，在2歲和4.5歲時表現(xiàn)出明顯更好的認(rèn)知能力，該差異即使在調(diào)整了母親的教育程度、年齡和懷孕期間的焦慮水平后也是如此。不僅對于一般嬰兒，母乳喂養(yǎng)對特殊嬰兒的認(rèn)知發(fā)育也有顯著的促進作用，一項對小于30周妊娠的嬰兒進行的7年縱向研究結(jié)果指出，在出生后28天內(nèi)以母乳喂養(yǎng)為主的早產(chǎn)兒的深核灰質(zhì)體積較大，并且在7歲時智商、工作記憶和運動功能相較代乳品喂養(yǎng)嬰兒更佳[31]。

顯而易見，母乳中的復(fù)雜成分以及成分的協(xié)同作用是母乳長遠健康效果的關(guān)鍵。Vizzari等[32]對過去5年相關(guān)文獻總結(jié)指出，母乳含有的多種生物活性因子(乳鐵蛋白、溶菌酶、白細(xì)胞、免疫球蛋白、細(xì)胞因子、激素、人乳寡糖、微生物組、microRNA和干細(xì)胞)，均被證明有助于后代短期和長期的健康結(jié)果。一項在芬蘭進行的出生隊列研究表明：母乳中的多種HMO與兒童5歲前的身高體重存在因果關(guān)系[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)HMO可通過改變與識別記憶相關(guān)的基因表達來對大腦發(fā)育產(chǎn)生影響[34-35]。對母乳與母乳功能成分長遠健康效果的研究，不僅為生命早期營養(yǎng)提供保障，也終將有助于整體健康素質(zhì)的提高。

5 結(jié)論與展望

母乳復(fù)雜的營養(yǎng)及功能成分、其時間變化和對嬰兒健康的近、遠期健康作用，是一個多維的復(fù)雜矩陣。目前母乳成分與嬰兒健康的研究，已從單一的傳統(tǒng)成分鑒定、作用分析，轉(zhuǎn)為對更為精細(xì)的成分結(jié)構(gòu)、復(fù)雜的成分關(guān)系，以及對嬰兒的綜合健康影響研究。然而，鑒于分析方法的局限性，現(xiàn)在從多維角度思考母乳與健康關(guān)系的研究還十分有限。后續(xù)基于母乳成分的研究，將為我們展現(xiàn)更為全面的母乳，揭示母乳對健康的深遠影響。