慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究進展

王亞芬，曠湘楠綜述，尹玉潔，賈振華審較

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一個嚴重的全球性健康問題，是40歲以上人群過早死亡的主要原因。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，預(yù)計到2040年COPD將成為導(dǎo)致人類過早死亡的第四大原因[1]。COPD具有演變緩慢和系統(tǒng)性影響的特點[2]，常常伴有多種合并癥，其中心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是最常見且重要的共病之一[3]。研究顯示COPD患者中約50%的死亡歸因于心血管事件[4]，嚴重影響了人類的健康狀況和生存率。COPD與CVD有許多共同的危險因素，包括吸煙、環(huán)境污染、肺功能受損、不良飲食和生活習慣等[5]。COPD與CVD之間的機制聯(lián)系是復(fù)雜的、多因素的。雖然CVD在COPD中的重要性已經(jīng)得到公認，但COPD作為CVD的危險因素卻不被了解及重視，CVD共識指南也并未將COPD列為CVD的重要危險因素[6]，所以在大多數(shù)CVD患者中就存在COPD的診斷不足的現(xiàn)象。在治療方面，目前指南主要限于單個疾病的治療，缺乏合并癥的管理方案，且療效評估不足，相關(guān)的隨機臨床試驗開展也很少。本文就COPD與CVD之間共同的危險因素、相關(guān)機制以及治療方面的進展作一綜述。

1 共同風險因素

1.1 吸煙吸煙是最常見、最重要的危險因素之一，呼吸系統(tǒng)最先受累，心血管系統(tǒng)也常常受其影響[7]。研究報道，從2005年到2009年期間，美國每年因吸煙引發(fā)的心血管疾病死亡人數(shù)為151 000人，COPD為100 600人[8]。

1.2環(huán)境污染據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2016年因環(huán)境空氣污染導(dǎo)致全球700萬人過早死亡，其中58%的死亡與缺血性心臟病和中風有關(guān)，18%的死亡與COPD有關(guān)。最近的研究表明，暴露于直徑2.5微米或更小的小顆粒物和臭氧環(huán)境可能會對肺和心臟產(chǎn)生破壞性影響，增加因心血管和呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的死亡率[8]。兔子在暴露于細小顆粒物后，不僅出現(xiàn)了肺部炎癥，還出現(xiàn)了動脈粥樣硬化及全身性炎癥[9]。

1.3肺功能受損肺功能下降，其中1秒內(nèi)用力呼氣量(forced expiratory volume in1s，F(xiàn)EV1)下降是肺功能受損的重要表現(xiàn)，也是COPD發(fā)生和發(fā)展的重要因素。但自20世紀70年代中期以來，肺功能受損也被認為是CVD的重要危險因素，與CVD發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[10]。

1.4高脂血癥高脂血癥和CVD之間存在明確的因果關(guān)系，但高脂血癥與COPD之間的關(guān)系尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血液中氧化低密度脂蛋白平均水平顯著升高[11]，重度的COPD患者血液中膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，同時高密度脂蛋白膽固醇水平降低[8]?？梢姼咧Y是COPD與CVD共同的危險因素。調(diào)節(jié)血脂可降低CVD的風險，但是否可改善COPD的演變并降低COPD惡化后發(fā)生心血管事件的風險還有待進一步研究。

2 共同病理生理機制

2.1 全身性炎癥慢性全身性炎癥被認為是COPD與CVD之間最重要的聯(lián)系[12]。COPD的特點是氣道、肺實質(zhì)和肺血管對吸入物質(zhì)(如香煙煙霧、顆粒物和空氣污染物等)產(chǎn)生的強烈炎癥反應(yīng)。但研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者除痰液和支氣管肺泡灌洗液中炎癥標記物升高，體循環(huán)中炎性標記物也出現(xiàn)了升高，這可能是由于吸入的有害物質(zhì)直接或通過細胞因子的分泌從肺擴散到體循環(huán)而致[13, 14]，而全身性炎癥例如C反應(yīng)蛋白的升高[15]，又會導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。所以有觀點認為全身性炎癥可能是肺部炎癥從肺“溢出”到循環(huán)而形成的[13, 16]，這可能解釋了為何COPD患者的CVD發(fā)病率高的原因。但是，有學者卻認為COPD是與肺部炎癥同時發(fā)生或先于肺部炎癥發(fā)生的一種全身性疾病，全身性炎癥反應(yīng)除了可以影響肺外器官導(dǎo)致合并癥的發(fā)生，還可反向加劇肺部炎癥[17]，因此建議將COPD納入“慢性炎癥綜合征”的一部分[18]。但是關(guān)于這方面的分歧，尚未有定論支持某一觀點，仍需要開展深入的研究。

2.2氧化應(yīng)激COPD引起肺部的氧化應(yīng)激和活性氧的形成是將COPD和CVD聯(lián)系起來的另一機制[19]，氧化應(yīng)激的增加會引起炎性因子和炎性介質(zhì)從肺部溢出進入體循環(huán)驅(qū)動全身性炎癥反應(yīng)，改變血管結(jié)構(gòu)[4]，引起內(nèi)皮保護介質(zhì)失調(diào)，誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[20]。有研究觀察到暴露在煙霧中ApoE-/-小鼠的心臟線粒體DNA及蛋白的發(fā)生氧化損傷[21]，香煙煙霧誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激還會引起脂質(zhì)修飾，增加氧化低密度脂蛋白，促進動脈硬化斑塊形成[22]?？梢?，氧化應(yīng)激是COPD與CVD的重要的發(fā)病機制之一。

2.3缺氧COPD患者在運動或病情加重期間會出現(xiàn)間歇性缺氧，在疾病后期還會出現(xiàn)持續(xù)性缺氧。缺氧會導(dǎo)致肺血管重塑和氣道內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)全身性炎癥和氧化應(yīng)激，升高C反應(yīng)蛋白水平，增加泡沫細胞的產(chǎn)生，上調(diào)內(nèi)皮細胞黏附分子的表達，最終導(dǎo)致動脈硬化等心血管疾病的發(fā)生[23-24]。缺氧還會引起血流動力學壓力，有研究發(fā)現(xiàn)輕中度COPD患者的肺泡動脈差值的增加與主動脈脈搏波速度和高敏C反應(yīng)蛋白有關(guān)[25]。正常受試者暴露在氧飽和度低于80%低氧環(huán)境1 h后，其心率和心臟指數(shù)都會增加[26]?？梢姡珻OPD對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的影響可能與間歇性或持續(xù)性缺氧有關(guān)。

2.4血管功能障礙血管功能障礙是聯(lián)系COPD與CVD的重要機制，其中動脈僵硬度和內(nèi)皮功能障礙尤為顯著。動脈僵硬度對CVD事件具有很強的獨立預(yù)測價值，被認為是COPD患者CVD風險增加潛在的預(yù)測因子[24]。有研究發(fā)現(xiàn)COPD住院患者的動脈硬度增加，并且重度COPD患者的動脈硬度高于輕度至中度COPD患者[27]，另外有研究還發(fā)現(xiàn)脈搏波傳導(dǎo)速度與基本健康的中年男性肺功能中的FEV1相關(guān)[28]，可見動脈僵硬度可能與氣流受限有關(guān)。目前關(guān)于內(nèi)皮功能障礙在COPD與CVD之間作用機制開展的臨床研究較少，但已研究發(fā)現(xiàn)輕度COPD患者的內(nèi)皮微粒水平較高，重度COPD患者的內(nèi)皮激活標志物升高，這說明COPD患者存在內(nèi)皮激活和(或)損傷[29]，內(nèi)皮祖細胞在COPD和CVD之間的聯(lián)系中起著重要作用[12]。

3 治療

3.1 基礎(chǔ)治療

3.1.1 戒煙戒煙可以預(yù)防COPD的進展并降低CVD事件的發(fā)生風險，研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者通過戒煙可增加保護性高密度脂蛋白、降低全因死亡率和心血管死亡率[25]，但由于煙草的成癮性，在實踐中較難實現(xiàn)。

3.1.2疫苗接種接種流感疫苗可預(yù)防COPD急性加重，接種肺炎球菌疫苗可減少社區(qū)獲得性肺炎或急性加重，CVD患者也可接種這類疫苗。有研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，與未接種疫苗的患者相比，接種疫苗的個體因患流感相關(guān)住院率減少了38%[30]。接受滅活流感疫苗接種的冠心病患者中，一年內(nèi)主要心血管事件減少了30%[31]；接種肺炎球菌疫苗患者的心血管事件風險也降低了14%，特別是在同時患有心血管疾病和肺部疾病的老年人中效果尤為顯著[32]。

3.1.3肺康復(fù)訓(xùn)練肺康復(fù)訓(xùn)練可提高運動能力、減少臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、降低醫(yī)療保健利用率，甚至還可能降低COPD急性加重后CVD的死亡率。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，COPD患者的早期康復(fù)會使死亡率降低42%，與COPD相關(guān)的再入院風險降低53%、住院時間縮短4.27 d[33]。

3.2藥物治療

3.2.1 以COPD為中心的治療對心血管事件的影響COPD和CVD常常合并發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病的發(fā)生幾率與肺功能障礙的嚴重程度密切相關(guān)[7]。因此改善肺功能、治療COPD似乎對減少心血管事件的發(fā)生是有益處的。因為COPD的本質(zhì)是氣流受限和氣道炎性反應(yīng)，治療上主要以擴張支氣管、抗炎為主，可以減少COPD患者的肺部炎癥并緩解氣流受限，藥物主要包括支氣管擴張劑及糖皮質(zhì)激素類藥物。①支氣管擴張劑。支氣管擴張劑是治療COPD的主要藥物，包括長效毒蕈堿拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)和長效β受體激動劑(long-actingbeta-agonist，LABA)，這類藥物對支氣管具有松弛和擴張作用，可緩解氣流受限、抑制炎癥、降低血管通透性、減輕水腫。但有證據(jù)表明使用LAMA和LABA可能會加重現(xiàn)有潛在CVD的癥狀，增加患CVD的風險，甚至導(dǎo)致惡性心血管事件的發(fā)生[34, 35]，這就使臨床醫(yī)生在對于合并有CVD的COPD患者用藥時存在擔憂，導(dǎo)致COPD治療不足。但是一項大型COPD臨床藥物試驗研究中發(fā)現(xiàn)，在運用LAMA噻托溴銨治療后，COPD患者肺功能、生活質(zhì)量明顯改善，心血管系統(tǒng)疾病的死亡率也未增加[36]；另外一項薈萃分析評估了吸入LABA治療COPD的心血管安全性，結(jié)果表明這些支氣管擴張劑不會增加慢性阻塞性肺疾病致命性心血管事件的風險，且長期吸入LABA還能夠顯著減少致命性心血管事件的發(fā)生[37]，這可能是與這類藥物可以減輕氣道阻塞、改善肺功能、降低胸內(nèi)壓、改善右心室超負荷和左心室舒張功能障礙有關(guān)。②皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇(inhaled corticosteroids，ICS)具有抗炎作用，可通過抑制氣道炎性細胞的活化和細胞因子的釋放以及防止氣道重構(gòu)治療COPD[38]，同時還可以抑制穩(wěn)定期COPD患者的全身炎癥[39]，對于急性加重期COPD患者可以在應(yīng)用支氣管擴張劑基礎(chǔ)之上聯(lián)用此類藥物臨床療效顯著[40]。最初研究發(fā)現(xiàn)只有非常低劑量的ICS才能降低患急性心肌梗死風險[41]。然而，歐洲呼吸學會一項關(guān)于COPD的研究發(fā)現(xiàn)吸入ICS布地奈德治療可減少輕度COPD患者的缺血性心臟事件[42]。這很可能是因為ICS可以下調(diào)肺部炎癥過程，減少炎癥介質(zhì)從肺部溢出到體循環(huán)，從而抑制了COPD患者全身性炎癥反應(yīng)，減輕了內(nèi)皮功能障礙，延緩了動脈粥樣硬化的發(fā)展[43]。

3.2.2以心血管疾病為中心的治療對COPD的影響COPD患者CVD風險增加的潛在病理生理機制尚不清楚，可能與全身暴露于香煙煙霧或空氣污染中的化學物質(zhì)導(dǎo)致的動脈硬化、炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。因此，所以有學者認為治療CVD可能會降低COPD患者的發(fā)病率和死亡率。有研究發(fā)現(xiàn)使用心血管疾病的治療藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ型受體阻滯劑、他汀類藥物、抗血小板藥物或腎上腺素受體阻滯劑等治療急性加重期COPD可明顯提高存活率，減少住院時間[43]。①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以誘導(dǎo)肺中促炎介質(zhì)的生成參與COPD的發(fā)病機制[44]，且可通過血管緊張素受體1(angioten-sin receptor1，AT1)產(chǎn)生活性氧，促使線粒體功能障礙，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和氧化還原信號傳導(dǎo)受損。血管緊張素II可對T細胞反應(yīng)進行免疫調(diào)節(jié)，還可刺激細胞因子的釋放介導(dǎo)與COPD相關(guān)的肺組織損傷[43]，還可通過AT1受體誘導(dǎo)支氣管收縮。因此血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、AT1受體拮抗劑及血管緊張素II受體拮抗劑均可阻斷血管緊張素II的促炎作用[44]。在新墨西哥州的一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑可能對吸煙者肺功能中FEV1的快速下降有保護作用[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，入院前使用ACE抑制劑可降低因COPD急性發(fā)作住院患者的死亡率[46]。使用ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑會降低COPD患者發(fā)生肺炎的風險[47]。但也有研究報道，使用ACE抑制劑福辛普利3個月并不能改善COPD合并骨骼肌障礙患者的股四頭肌功能或運動性能[48]。②他汀類藥物。他汀類藥物不僅可以降低血清膽固醇水平，同時還具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮細胞功能和抗血栓作用，臨床上多用于治療動脈粥樣硬化、冠心病、中風等心腦血管疾病。有報道，他汀類藥物對COPD具有治療作用，如一項薈萃研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療不僅可以顯著改善運動能力、肺功能和生活質(zhì)量[49]，還可將惡化風險降低36%[50]。他汀類藥物還可抑制甲羥戊酸途徑防止脂多糖對呼吸道產(chǎn)生有害影響[43]，降低急性香煙煙霧誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激[51]，抑制彈性蛋白酶誘導(dǎo)小鼠肺氣腫的發(fā)展[52]。他汀類藥物能發(fā)揮此類作用可能是通過其抑制三磷酸鳥苷，減少炎癥和氧化應(yīng)激進而對肺部和全身產(chǎn)生抗炎作用實現(xiàn)的[53]。然而，這些發(fā)現(xiàn)對于評估他汀類藥物治療COPD的臨床益處仍有爭議。如對900名COPD患者(不患有心血管疾病、糖尿病)每日給予辛伐他汀治療的研究發(fā)現(xiàn)，服用辛伐他汀對降低COPD患者急性加重率或首次急性加重時間并沒有益處[54]。所以，他汀類藥物也有可能僅對患有明顯CVD的COPD患者有益。③β-受體阻滯劑。β-受體阻滯劑是治療心力衰竭、心房顫動和急性心肌梗塞的關(guān)鍵藥物，但是此類藥物在COPD中的應(yīng)用還未完全明確。既往指南通常將COPD和哮喘列為使用β-受體阻滯劑的禁忌癥，原因是這類藥物可能會誘發(fā)呼吸困難、支氣管痙攣、惡化肺功能。但是近些年研究表明，尤其是心臟選擇性β-受體阻滯劑可能會使COPD患者受益，甚至降低死亡率。如一項隊列研究的薈萃分析表明，β-受體阻滯劑的治療使總死亡率降低了28%，COPD急性加重的相對風險降低了37%。對于患有與COPD相關(guān)的CHD或心力衰竭的患者，總體死亡率的風險也分別降低了36%和26%[55]。另外初級保健隊列數(shù)據(jù)表明，使用β-受體阻滯劑不僅可以改善心力衰竭，還會降低COPD的全因死亡率、肺部惡化率[56]。雖然目前指南中已多次強調(diào)心臟選擇性β-受體阻滯劑并非COPD患者的禁忌，但是在臨床中仍然存在應(yīng)用不足的現(xiàn)狀。④鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)。CCB廣泛應(yīng)用于心絞痛及高血壓病的治療。研究報道，哮喘患者在服用鈣通道CCB加洛帕米治療12個月后，哮喘癥狀和支氣管平滑肌重塑明顯減輕[57]。CCB尼卡地平可通過削弱輔助型T細胞2依賴性炎癥來改善小鼠哮喘癥狀[58]。COPD的主要特征是氣道平滑肌痙攣收縮引起的通氣功能障礙，但是對于運用CCB治療COPD的療效尚有待于進一步研究，這或許將為COPD合并CVD的臨床治療開辟新途徑。

4 結(jié) 語

COPD合并CVD不僅發(fā)病率高、治療難度大，且預(yù)后也要比單一疾病更差。但是目前COPD與CVD共同風險因素、共同機制及治療方案的研究還處于早期階段。因此，COPD合并CVD的聯(lián)合管理是一個亟待解決的重要課題。在未來的研究中，一方面，臨床醫(yī)師不僅需要對CVD患者進行COPD風險評估，COPD患者的CVD風險評估也必不可少，這樣可盡可能減少漏診率；另一方面，展開基礎(chǔ)研究，深層剖析2個疾病之間的共同機制，尋找新的靶點，指導(dǎo)臨床藥物研發(fā)；最后，針對合并癥的管理用藥，開展大型隨機對照試驗研究，建立高質(zhì)量的循證治療指南，指導(dǎo)臨床醫(yī)合理用藥，使患者獲取最大利益。