成纖維細胞生長因子21在血管性癡呆中的研究進展

楚新歌綜述，崔春愛審校

0 引 言

血管性癡呆(vascular dementia, VD)是癡呆的一種類型，主要是由流向大腦的血流受阻或減少引起的進行性認知功能障礙，僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer`s disease, AD)的第二大類型[1]。有研究顯示，成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)不僅能改善肥胖大鼠認知功能障礙，而且可緩解神經(jīng)元的氧化損傷[2]，是特異性免疫治療和靶向治療中的研究熱點。本文主要從FGF21在VD中調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、防止氧化應(yīng)激和保護神經(jīng)元凋亡的作用機制等方面作一綜述，旨為后續(xù)腦卒中、腦血管病及神經(jīng)退行性疾病研究提供新的理論基礎(chǔ)。

1 FGF21的概述

1.1 FGF21結(jié)構(gòu)及基因表達FGF21是成纖維細胞生長因子家族中的一員，Nishimura等[3]于2000年首次從小鼠胚胎中鑒定了FGF 21，表明FGF21蛋白質(zhì)由210個氨基酸組成，在氨基末端有30個氨基酸組成的典型信號肽序列，是由肝和脂肪所分泌的細胞因子，通過搜索美國國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)dna序列數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)Fgf-21基因位于人ɑ1,2-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因(ɑ1,2-fucosyltransferase gene)的5′-側(cè)翼區(qū)域，利用核苷酸序列分析揭示人FGF21的氨基酸序列與小鼠FGF21氨基酸序列約有75%的同源性[3]，發(fā)現(xiàn)人fgf21編碼基因的蛋白質(zhì)由209個氨基酸組成以及由28個氨基酸組成的信號肽序列[4]；fgf21的mRNA主要在肝臟中表達，然后分泌至大腦、骨骼肌、胰腺、甲狀腺等組織，且在腦組織中多個區(qū)域均有表達，特別是黑質(zhì)、紋狀體、海馬、皮質(zhì)等部位[5-6]。

1.2 FGF21信號軸FGF21分子作用機制是由FGF受體介導的，但FGF21與FGF受體(FGFR)的結(jié)合需要一種共受體，被稱為β-klotho的單程跨膜蛋白[7]。研究表明，β-klotho與FGF21直接結(jié)合后，可激活FGFR，使FGF21與FGFR的N端結(jié)合；而β-klotho 與FGFR的C端結(jié)合，形成穩(wěn)定的FGF21/FGFR/β-klotho復合物。在這一過程中，β-klotho作為主要靶向因子提供細胞特異性；FGFR作為驅(qū)動細胞內(nèi)信號傳導的催化亞基[8-9]，F(xiàn)GF21才能發(fā)揮作用。在禁食條件下，肝分泌饑餓激素-FGF21，通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，結(jié)合脂肪細胞中的βKL-FGFR1c復合物和視交叉上神經(jīng)系統(tǒng)，對抗脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激反應(yīng)[10]，并延長小鼠壽命。近期研究表明，F(xiàn)GF21通過激活A(yù)CE2/ Angiotensin-(1-7)信號軸，抵抗血管緊張素 II 引發(fā)的小鼠高血壓和血管損傷[11]；總之，F(xiàn)GF21在腦內(nèi)的表達及其受體和共受體的存在，也提示了FGF21在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的潛在調(diào)節(jié)作用。

2 FGF21在血管性癡呆腦組織損傷中的作用

2.1 FGF21的神經(jīng)保護作用自從FGF21被發(fā)現(xiàn)以來，人們對FGF21在腦內(nèi)功能的認識有了很大的進步。研究表明[12]，因FGF21與肝素的結(jié)合親和力極低，使得其能夠通過簡單擴散而穿過血腦屏障，并且在人和嚙齒類動物的腦脊液中均可檢測到FGF21，對神經(jīng)損傷和認知障礙具有重要的保護作用。Shahror等[13]表明，重組人FGF21可顯著改善由外傷性腦損傷引起的空間記憶缺陷、海馬神經(jīng)損傷和樹突形態(tài)異常；Sanguanmoo等[2]也證實，F(xiàn)GF21可增強海馬突觸可塑性，增加樹突棘密度，恢復腦組織線粒體功能；可以通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞—神經(jīng)元信號傳導，減輕記憶功能障礙和神經(jīng)變性[14]；也可通過抑制衰老和糖尿病小鼠大腦中的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，緩解神經(jīng)變性，防治與衰老相關(guān)疾病[15-16]。以上研究表明，慢性缺血缺氧使神經(jīng)細胞啟動氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞和神經(jīng)遞質(zhì)失衡等程序，最終引起神經(jīng)細胞受損，導致VD[17-18]。因此，可認為FGF21可通過抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，增加抗氧化和抗炎調(diào)控，改善認知功能以及神經(jīng)元的凋亡，F(xiàn)GF21或許是VD潛在的神經(jīng)保護和治療靶點。

2.2 FGF21可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)目前的研究認為，慢性腦灌注不足(chronic cerebral hypoperfusion, CCH)可導致一系列病理生理變化，導致認知缺陷，最終導致VD[19]。由CCH 引起的腦組織氧化應(yīng)激損傷被認為是VD患者認知缺陷的關(guān)鍵機制，抑制氧化應(yīng)激在 CCH治療中具有有益作用[20]。氧化應(yīng)激(oxidative stress, OS)是神經(jīng)退行性疾病患者腦組織氧化和抗氧化機能失衡的一種狀態(tài)[21]，會產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和自由基，導致細胞通透性的增加，從而促進過度水腫和興奮性遞質(zhì)的釋放及其一系列神經(jīng)炎癥連鎖反應(yīng)，導致神經(jīng)元死亡[22]。VD 患者的抗氧化酶活性降低，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶(catalase, CAT) 和谷胱甘肽(glutathione, GSH)。研究表明，F(xiàn)GF-21是一種有效的氧化應(yīng)激抑制劑，通過刺激抗氧化酶的表達來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，比如降低ROS和MDA水平，更新SOD、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和總抗氧化能力(total anti-oxidation capability, T-AOC)的活性以及降低小鼠大腦中的總膽堿酯酶(total cholinesterase, TCH)活性，從而保護大腦受損和衰老[23]。也有研究報道，F(xiàn)GF-21能改善肥胖大鼠認知障礙，緩解神經(jīng)元的氧化損傷[2]。Yang等[24]通過缺血后再灌注大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21通過激活ERK1/2及PI3K/Akt信號通路，降低氧化應(yīng)激，保護和修復缺血再灌注后受損神經(jīng)元。

2.3 FGF21可抑制神經(jīng)元凋亡VD是一種多因素疾病，神經(jīng)元凋亡相關(guān)機制對于了解其發(fā)病機制具有重要意義。研究表明，F(xiàn)GF-21可通過抑制凋亡相關(guān)通路介導神經(jīng)元凋亡，VD可能是由導致執(zhí)行功能障礙和相關(guān)認知缺陷的關(guān)鍵神經(jīng)元和樹突突觸改變所造成的[25]。Ye等[26]研究也表明，F(xiàn)GF-21通過FGF-21/FGFR1/β-klotho形成復合物，激活PI3K/Akt信號通路，抑制神經(jīng)元凋亡，起神經(jīng)保護作用。據(jù)報道，F(xiàn)GF-21主要通過恢復突觸可塑性、樹突棘密度、腦線粒體功能和細胞凋亡來抑制肥胖胰島素抵抗大鼠的認知功能下降[2]；FGF-21還誘導原代星形膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞系中軸突樣過程的延長，從而抑制神經(jīng)元細胞的凋亡[27]。

2.4 FGF21可抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)神經(jīng)炎癥是腦外傷、腦血管病及VD等神經(jīng)退行性疾病病因?qū)W中的一個重要機制，腦缺血誘導的炎癥因子表達與其密切相關(guān)，表現(xiàn)為腦組織中各種炎性細胞因子的過度表達、炎癥細胞的激活及炎癥相關(guān)信號傳導[28-30]。同時，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)炎癥和免疫監(jiān)視的標志物，小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)炎癥和免疫反應(yīng)的主要貢獻者，VD引起的輕度認知障礙患者腦組織中有大量小膠質(zhì)細胞被激活[31-32]。在病理條件下，小膠質(zhì)細胞被迅速激活，并伴隨著炎癥細胞因子的誘導發(fā)生劇烈的形態(tài)和表型變化，即M1型小膠質(zhì)細胞是一種產(chǎn)生促炎細胞因子的炎癥表型，而M2型小膠質(zhì)細胞是一種抗炎表型，可分泌抗炎細胞因子[33]。研究結(jié)果表明，重組人成纖維細胞生長因子21(rhFGF21)減弱了小膠質(zhì)細胞向M1的極化表型，通過抑制NF-κB和升高過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator- activated receptorsγ, PPARγ)來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的激活，從而抑制炎癥反應(yīng)[34]。NF-κB是炎癥反應(yīng)中的重要轉(zhuǎn)錄因子，腦缺血缺氧可引起大量NF-κB活化，促進炎癥細胞浸潤，增加TNF-α和IL-1β等炎性細胞因子的表達[35-36]；而rhFGF21通過抑制NF-κB信號通路調(diào)控神經(jīng)炎癥，改善VD大鼠功能障礙的作用[37]。

2.5 FGF21可調(diào)控腦血管損傷脈絡(luò)叢是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的重要屏障組織，具有Klotho蛋白的高表達，在大腦和免疫系統(tǒng)之間起著“把關(guān)”作用。另外有研究表明，F(xiàn)GF21通過FGFR1/β-KL信號通路增強PPARγ表達，抑制單核細胞釋放炎癥因子，保護腦缺血損傷后的血腦屏障[38-39]；而 miR-128基因敲除小鼠通過靶向調(diào)控 PPARγ，抑制小鼠Aβ 的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)[40]。Yang等[24]研究表明，F(xiàn)GF21通過減低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來保護大腦中動脈閉塞大鼠和神經(jīng)元細胞的腦缺血；FGF21通過誘導熱休克蛋白家族A成員(HSP72)來保護腦微血管內(nèi)皮細胞中缺氧誘導的損傷[41]。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，VD是由各種腦血管病引起缺血缺氧慢性認知功能障礙的神經(jīng)退行性疾病，具有多變和不可預(yù)測的疾病進展性。隨著老齡化社會的到來，腦血管病及各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率高、趨于年輕化，嚴重危害人們的健康及生活質(zhì)量。因此，有必要針對認知功能脆弱的年長者以及患有腦血管病的患者施以預(yù)防措施，提高“大腦的活力”，改善認知功能障礙的一種新的治療策略。目前，VD的發(fā)病機制及腦內(nèi)各種信號調(diào)控機制尚在探索階段，且缺乏特異性治療方法。

FGF在腦內(nèi)具有潛在的神經(jīng)保護功能，而“抗衰老”基因Klotho是 FGF21/ PPARγ信號轉(zhuǎn)導通路的關(guān)鍵因子，F(xiàn)GF21 或許是老化過程中，很有前景的一個生物標志物，在調(diào)控腦內(nèi)炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)元凋亡具有重要作用，認為FGF21可作為VD預(yù)防和診療中的作用靶點，通過調(diào)控FGF21/PPARγ/NF-kB 信號通路，改善慢性缺血缺氧誘導的認知功能障礙，可為血管性癡呆的診治過程提供新思路，探索同類疾病靶向治療提供新希望。