聚癸二酸甘油酯支架在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域中應(yīng)用的研究進(jìn)展

李穎，金振偉 ，劉騰，張葛，楊曉英，馬迎春

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，濟(jì)南 250117；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）婦科；3 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院

組織工程是一門以細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)相結(jié)合的新興學(xué)科。組織工程的核心是建立細(xì)胞或生物活性分子與生物材料的三維空間復(fù)合體，通過該復(fù)合體促進(jìn)組織修復(fù)或再生［1］。組織工程的三要素包括支架材料、種子細(xì)胞和生物活性分子。理想的支架材料應(yīng)具備以下條件［2］：①具有組織適配的機(jī)械彈性，能夠在不壓迫周圍環(huán)境的同時(shí)，維持和恢復(fù)軟組織的各種變形；②能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、黏附、遷移、浸潤(rùn)等，為組織修復(fù)提供平臺(tái)；③具有良好的表面降解特性，在降解過程中仍保持支架的完整性，并且對(duì)周圍組織無明顯的炎癥刺激；④最小的免疫原性。聚癸二酸甘油酯（PGS）是一種由甘油和癸二酸縮聚而成的人工合成高分子材料［3］，因其具有彈性、生物降解性以及生物相容性等優(yōu)良特性，成為近年來生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)材料。目前，PGS 支架已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于醫(yī)療用途［4］，如軟組織修復(fù)、骨損傷修復(fù)、藥物輸送等。本文結(jié)合文獻(xiàn)就PGS 支架在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PGS支架特性

1.1 彈性 良好的生物醫(yī)學(xué)工程支架須具有與組織器官相匹配的彈性模量，從而允許支架在人體動(dòng)態(tài)環(huán)境中支撐和修復(fù)軟組織，并且不會(huì)產(chǎn)生明顯的機(jī)械刺激作用。有研究報(bào)道，在機(jī)械循環(huán)壓縮狀態(tài)下，PGS支架在干濕環(huán)境中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗疲勞性能，即對(duì)機(jī)械壓力具有顯著回彈能力，即使經(jīng)過1 000次機(jī)械循環(huán)后，支架結(jié)構(gòu)仍能恢復(fù)至初始的幾何形狀，這可能與其共價(jià)交聯(lián)的三維卷曲網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中羥基的交聯(lián)和氫鍵的相互作用有關(guān)［3］。SENCADAS等［5］研究發(fā)現(xiàn)，即使經(jīng)過 56 d 降解測(cè)試，PGS 支架仍然能夠保持原有的幾何形狀和力學(xué)性能。此外，生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域還能通過不同固化條件和結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)支架的性能，生產(chǎn)出具有與組織相匹配的一定彈性范圍的PGS材料［6］。

1.2 生物降解性 具備生物降解特性的支架在植入后一段時(shí)間內(nèi)可充分發(fā)揮機(jī)械性支撐作用，之后支架緩慢降解，經(jīng)新陳代謝后被吸收或排出體外［7］，無需再次施行外科手術(shù)將其移出。因此，具備生物降解特性的支架是最理想的生物醫(yī)學(xué)支架。WANG等［3］研究發(fā)現(xiàn)，不同于其他生物可降解材料降解后期快速失重，PGS具有表面降解特性，這一特性使其在降解過程中依然保持支架的完整性，對(duì)于組織植入物、藥物輸送裝置和體內(nèi)傳感器的穩(wěn)定性具有重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道，PGS 完全降解時(shí)間為 58～60 d［8-9］。有研究報(bào)道，在體外培養(yǎng)基中PGS 支架前7 天可降解20%，隨后降解速率逐漸降低［4］，而降解至第28天時(shí) PGS 支架質(zhì)量損失 19.1%～52.3%［10］。另外，有研究還發(fā)現(xiàn)通過控制孔隙參數(shù)和PGS 涂覆量，能夠調(diào)節(jié)支架的降解速率，從而實(shí)現(xiàn)支架的多級(jí)降解速率和控釋速率［11］。

1.3 生物相容性 生物相容性是醫(yī)用材料支架研發(fā)過程中優(yōu)先考慮的特性，以求達(dá)到支架在生物體內(nèi)安全無毒害，同時(shí)促進(jìn)組織功能恢復(fù)的需求。PGS 支架自問世以來，在體內(nèi)外研究中均展現(xiàn)出了良好的生物相容性，直接表現(xiàn)為穩(wěn)定的細(xì)胞增殖能力。與膠原、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等運(yùn)載支架相比，在PGS 支架上培養(yǎng)的細(xì)胞增殖能力最強(qiáng)［12］。不僅如此，有研究還證實(shí)PGS 支架在植入和降解過程中對(duì)組織的炎癥反應(yīng)極低。SUNDBACK等［9］研究表明，PGS 與 PLGA 支架在降解早期對(duì)組織的反應(yīng)基本相似，但降解后期PLGA 可出現(xiàn)快速減重且炎癥反應(yīng)激增，而PGS 支架表現(xiàn)出對(duì)組織炎癥反應(yīng)持續(xù)降低的趨勢(shì)。

2 PGS支架在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

PGS最初以甘油和癸二酸為單體通過熔融縮聚制得［3］。近年來，有研究基于其良好的特性，通過優(yōu)化改性制備具有功能和特性更加豐富的PGS復(fù)合材料［13-14］，如通過溶劑澆鑄/顆粒浸出法制備出多孔PGS 膜、通過靜電紡絲法獲得了與天然纖維細(xì)胞外基質(zhì)相似的纖維形態(tài)、在水凝膠中加入PGS 構(gòu)建了立體三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以及通過冷凍干燥法構(gòu)建了高度互聯(lián)的多孔支架等。這些PGS復(fù)合支架在軟組織修復(fù)、骨損傷修復(fù)、藥物輸送以及預(yù)防組織粘連等方面表現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用價(jià)值。

2.1 軟組織修復(fù) PGS 最先作為一種堅(jiān)韌的可生物降解的彈性體被提出。機(jī)體的重要器官柔軟、富有彈性且代謝率高，若彈性支架具有與之相匹配的力學(xué)性能和傳質(zhì)速率，便可提供良好的微環(huán)境，從而促進(jìn)組織結(jié)構(gòu)的發(fā)展［3］?；谏鲜鯬GS 支架的良好性能，經(jīng)過漫長(zhǎng)歲月探索，大量研究開始集中于挖掘PGS 在軟組織修復(fù)和重建等方面的潛力，包括心臟組織工程、血管重建、神經(jīng)修復(fù)及皮膚再生等四個(gè)領(lǐng)域。

2.1.1 心臟組織工程 心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病能夠造成心肌細(xì)胞不可逆性損傷，嚴(yán)重威脅人類健康?；谌斯ず铣傻母叻肿硬牧显谛呐K組織工程中的應(yīng)用已被廣泛研究，旨在研發(fā)細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)以誘導(dǎo)心臟組織修復(fù)。目前，心臟組織工程支架的主要制備方法是靜電紡絲法，其生產(chǎn)出的纖維墊表現(xiàn)出與天然纖維基質(zhì)相似的高比表面積和高孔隙率。PGS 預(yù)聚體可以熔融或溶解于多種溶劑中，生產(chǎn)加工簡(jiǎn)便，且具有良好的綜合性能，故PGS被廣泛用于心臟組織工程的研究。RAI等［15］研究設(shè)計(jì)出了一種PGS基質(zhì)，并將其應(yīng)用于心臟補(bǔ)片，該補(bǔ)片可以將健康的心肌細(xì)胞輸送到受損的梗死心肌，還可以為梗死的心室提供機(jī)械支持。PARK 等［16］將 PGS 多層支架與心肌細(xì)胞結(jié)合，構(gòu)建出了具有收縮功能的心臟組織工程支架。REKABGARDAN 等［17］則設(shè)計(jì)了一種由PGS 和聚氨酯（PU）組成的新型雙層支架（一層是電紡純PU 層，另一層是電紡PGS/PU 層），并證實(shí)雙層PGS/PU-PU 纖維支架具有促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞分化的潛力。FLAIG 等［18］觀察到種植在聚乳酸（PLA）/PGS 復(fù)合支架上的心肌細(xì)胞與天然組織具有相似的形態(tài)，可誘導(dǎo)心臟新生血管形成，且未出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)和異物巨細(xì)胞反應(yīng)。上述研究表明，PGS 支架能夠?yàn)樾募⌒迯?fù)和心臟構(gòu)建輸送細(xì)胞并提供機(jī)械支持，為組織工程用于心血管疾病治療提供了新的思路。

2.1.2 血管重建 血管移植是治療血管閉塞的有效方法。組織工程學(xué)致力于改進(jìn)原位血管移植物設(shè)計(jì)，以達(dá)到支架降解與組織再生相匹配的目的。PGS 因具有良好的生物相容性和抗凝血性能，可用于研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞和其他細(xì)胞在復(fù)雜血管組織修復(fù)再生中的作用。JIANG 等［19］制備了一種負(fù)載干細(xì)胞的PGS 血管支架，并證實(shí)這一支架能夠?yàn)榕咛ジ杉?xì)胞（ESCs）分化以及促進(jìn)ESCs 來源的血管前體細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化提供誘導(dǎo)底物；在傷口愈合的小鼠模型中，該支架中的內(nèi)皮細(xì)胞能夠直接促進(jìn)損傷部位的血運(yùn)重建和血液灌流。經(jīng)過氧等離子體改性的PGS/PLA 復(fù)合支架的力學(xué)性能與天然血管相似，并可促進(jìn)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和黏附。BELLANI 等［20］基于PGS/聚乙烯醇電紡支架制備了形狀可定制（管狀、Y 形毛細(xì)管）、直徑可控的可縫合管狀支架，并將其整合到宿主血管中，為組織構(gòu)建體提供即時(shí)血流。此外，通過激光飛秒燒蝕的方法在支架管壁上加工直徑約為100μm的孔道網(wǎng)絡(luò)，并將成骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同種植于支架上構(gòu)建了成骨細(xì)胞模型。SAMOURIDES 等［10］研究認(rèn)為，PGS 支架的多孔結(jié)構(gòu)為細(xì)胞附著提供了可行性，并發(fā)現(xiàn)支架負(fù)載細(xì)胞的代謝活性隨著時(shí)間的推移而增加；進(jìn)一步通過雞胚絨毛尿囊膜試驗(yàn)證實(shí)，PGS 支架具有促進(jìn)組織快速生長(zhǎng)和多孔支架內(nèi)新血管形成的作用。FU 等［21］研究證實(shí)，PGS 多孔人工血管在體內(nèi)降解后可轉(zhuǎn)化為自體血管管道，并發(fā)現(xiàn)PGS 及其衍生物在植入大鼠頸總動(dòng)脈模型第4～12 周的時(shí)間窗口內(nèi)血管管道更靠近動(dòng)脈。進(jìn)一步研究證實(shí)，在大鼠腹主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈中聚己內(nèi)酯（PCL）/PGS 多孔血管移植物具有良好的動(dòng)脈循環(huán)性能［22］。PGS因可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、促進(jìn)損傷區(qū)域血管重建以及具有與天然血管相似的力學(xué)性能，被認(rèn)為是一種適合血管組織工程的候選材料，而且這種促進(jìn)血管重建的作用被認(rèn)為可用于機(jī)體各種組織和器官。

2.1.3 神經(jīng)修復(fù) 周圍神經(jīng)損傷常造成神經(jīng)支配區(qū)域的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。臨床上多采用自體或異體神經(jīng)移植來修復(fù)局部神經(jīng)缺損，但對(duì)于大段或多發(fā)神經(jīng)損傷，療效堪憂。PGS支架因具有良好的三維空間結(jié)構(gòu)，有利于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞附著和遷移，又因具有良好的生物相容性和生物降解性，能夠最大限度地避免對(duì)新生神經(jīng)的壓迫和炎癥刺激，而被廣泛用于神經(jīng)組織工程領(lǐng)域的研究。APSITE 等［23］制備了一種基于 PGS 的纖維雙層支架（單軸排列的PCL-PGS 和隨機(jī)排列的甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸），并發(fā)現(xiàn)其在水溶液中浸泡后立即形成管狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)過4周的降解后，該支架仍能呈現(xiàn)出穩(wěn)定的自折疊渦卷狀結(jié)構(gòu)，同時(shí)神經(jīng)細(xì)胞在該支架中培養(yǎng)7 d 后表現(xiàn)出較高的增殖和黏附能力。SINGH等［24］研究了甲基丙烯酸化PGS支架在小鼠神經(jīng)再生中的作用，證實(shí)這一支架能夠促進(jìn)軸突再生和定向生長(zhǎng)，且并不增加神經(jīng)病理性疼痛等不良反應(yīng)。因此，PGS 支架不僅可為神經(jīng)修復(fù)提供良好的機(jī)械支持，還能促進(jìn)神經(jīng)軸突再生和神經(jīng)通路重建，是一種應(yīng)用前景廣闊的神經(jīng)組織工程材料。

2.1.4 皮膚再生 皮膚是人體最大的器官。嚴(yán)重的皮膚創(chuàng)傷或缺失，可導(dǎo)致體液丟失過多，將會(huì)面臨休克、創(chuàng)面或全身感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。組織工程皮膚替代物和先進(jìn)的生物材料傷口敷料在治療各種皮膚缺損方面顯示出了巨大優(yōu)勢(shì)。PGS因具有良好的生物相容性，能夠避免移植后免疫排斥反應(yīng)。另外，PGS具有適當(dāng)?shù)挠H水界面，可促進(jìn)細(xì)胞增殖和黏附；最重要的是PGS 具有可生物降解的性能，能夠與天然皮膚結(jié)構(gòu)融合，從而保證后續(xù)新生皮膚的水分、養(yǎng)分傳輸。KEIROUZ 等［25］基于 PGS 研發(fā)了一種疏水性和親水性可調(diào)控的電紡墊，并發(fā)現(xiàn)在該纖維電紡墊上成纖維細(xì)胞增殖和黏附能力逐漸增強(qiáng)。ZHAO等［26］則基于PGS研發(fā)了一種可注射的水凝膠黏合劑用于治療多重耐藥細(xì)菌感染的全層皮膚創(chuàng)面，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該凝膠合劑不僅具有快速的形狀適應(yīng)能力，能夠迅速促進(jìn)傷口愈合，還具有對(duì)創(chuàng)面止血和消炎作用。因此，PGS 不僅可為皮膚創(chuàng)面愈合和皮膚再生提供良好的平臺(tái)，還能用于預(yù)防皮膚創(chuàng)面感染研究，在皮膚組織工程領(lǐng)域中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 骨損傷修復(fù) 雖然骨骼具有一定的自我修復(fù)能力，但大段骨缺損一般無法自我修復(fù)，通常依靠生物材料來輔助修復(fù)。PGS支架具備良好的生物降解特性及與骨組織相似的疏松多孔結(jié)構(gòu)，被廣泛用于骨缺損修復(fù)的研究。LIU 等［27］將快速降解的 PGS 與緩慢降解的PCL共混獲得了一種新型生物降解彈性體，并證實(shí)該彈性體具有多孔微結(jié)構(gòu)，負(fù)載的種子細(xì)胞能夠在該彈性體上黏附并增殖。LIANG 等［28］制備了攜帶血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子模擬肽的PGS仿骨多孔支架，該仿骨多孔支架具有促進(jìn)細(xì)胞滲透和組織血管化的能力。此外，PGS 還被用于軟骨組織的再生修復(fù)。XUAN 等［29］制備了聚（1，3-丙二醇甘油酯）/PGS/生物活性核蛋白（KGN）三元支架，PGS 良好的彈性為該三元支架提供了形狀記憶能力，而KGN 在無需外源性生長(zhǎng)因子和種子細(xì)胞的前提下即能夠有效地促進(jìn)BMSCs 體外成軟骨分化和體內(nèi)軟骨再生。有研究報(bào)道，同軸PGS-KGN/PCL 納米纖維具有可控且持久的 KGN 釋放能力［30］?？傊?，PGS 為骨缺損修復(fù)提供了多孔微結(jié)構(gòu)并能促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)因子釋放，是一種良好的骨與軟骨再生候選材料。

2.3 藥物輸送 理想的可控釋藥物輸送系統(tǒng)能夠以預(yù)定的速度和周期，將適量的藥物輸送至機(jī)體病變區(qū)域，而且不會(huì)影響機(jī)體正常組織。PGS 支架在動(dòng)態(tài)機(jī)械環(huán)境中具有良好的彈性、穩(wěn)定的表面降解特性以及3D分層多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其在生物體內(nèi)的質(zhì)量交換和細(xì)胞間通信成為可能。藥物輸送系統(tǒng)最常用于傷口愈合領(lǐng)域。SHIRAZAKI 等［31］采用靜電紡絲法制備了新型環(huán)丙沙星緩釋明膠/PGS膜，這一復(fù)合生物膜能夠以適當(dāng)?shù)乃俾瘦斔涂股兀瑥亩乐纹つw傷口感染，有望成為一種可降解的創(chuàng)面敷料膜。此外，PGS支架還可用于治療牙周病、腫瘤或眼部疾病，藥物與PGS 復(fù)合材料支架的吸附機(jī)制主要與支架結(jié)構(gòu)界面氫鍵的形成有關(guān)。TIRGAR 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑在PGS-U/納米生物復(fù)合材料中的釋放規(guī)律符合菲克定律中的分子擴(kuò)散過程，這種納米復(fù)合材料類似于負(fù)載抗生素的軟組織，在口腔疾病防治中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。LOUAGE等［33］將紫杉醇和氟苯達(dá)唑兩種抗腫瘤藥物包裹在PGS 顆粒中，該顆?？蓪?shí)現(xiàn)化療藥物的定點(diǎn)適量釋放，能夠顯著降低腫瘤細(xì)胞的存活率，并極大地減少化療藥物對(duì)機(jī)體的毒副作用。CHEGINI 等［34］采用去溶劑化法制備了負(fù)載舒尼替尼的PGS/明膠納米粒子，這一納米粒子具有良好的生物相容性和釋藥能力，能夠用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。因此，負(fù)載各種藥物的PGS生物膜或納米粒子是一種穩(wěn)定可控的藥物釋放系統(tǒng)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.4 預(yù)防組織粘連 組織粘連是術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，對(duì)其防治一直是臨床上的難點(diǎn)。PGS 作為一種生物降解高分子材料在預(yù)防術(shù)后組織粘連方面具有明顯優(yōu)勢(shì)：①PGS 良好的彈性可在人體動(dòng)態(tài)環(huán)境中通過物理屏障作用隔離創(chuàng)面，預(yù)防粘連發(fā)生，并且不會(huì)對(duì)組織產(chǎn)生明顯的機(jī)械刺激；②PGS 支架的3D 分層多孔微結(jié)構(gòu)使其成為良好的載體，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，修復(fù)受損創(chuàng)面；③PGS支架在充分發(fā)揮功能后能夠自我降解，并且其降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體無明顯炎癥刺激。

術(shù)后腹膜粘連可引起慢性腹痛、女性不孕甚至腸梗阻等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，預(yù)防術(shù)后腹膜粘連通常采用固體屏障、水凝膠膜，但二者均存在降解性差、效果不穩(wěn)定及難以操控等缺陷。PRYOR 等［8］研究證實(shí)，PGS 膜可明顯降低術(shù)后腹膜粘連的發(fā)生率，在PGS 膜植入動(dòng)物體內(nèi)第8 周時(shí)已大部分被吸收。宮腔粘連是婦科常見的子宮內(nèi)膜損傷性疾病，中重度宮腔粘連即使經(jīng)過手術(shù)治療，術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率仍為20%～62.5%［35］。宮內(nèi)節(jié)育器、球囊、透明質(zhì)酸鈉等是目前臨床上常用的物理屏障材料，但存在感染、壓迫內(nèi)膜、留置時(shí)間較短等缺陷。XIAO 等［12］構(gòu)建了一種負(fù)載骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的PGS 支架，該支架具有預(yù)防宮腔粘連并促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)的作用。因此，PGS 支架在預(yù)防組織粘連方面亦具有廣闊的應(yīng)用前景。

綜上所述，PGS支架具有良好的機(jī)械彈性、獨(dú)特的表面生物降解性和廣泛的生物相容性等特性，在軟組織修復(fù)、骨組織再生、藥物輸送及預(yù)防組織粘連等方面具有廣泛的應(yīng)用前景，是組織工程學(xué)的理想候選材料。然而，PGS支架真正步入臨床實(shí)踐之前，其組織適配能力、生物降解速率、支架運(yùn)載能力及是否存在感染等不良反應(yīng)需要進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估，從而為其在組織工程與再生醫(yī)學(xué)方面的臨床應(yīng)用開辟新的篇章。