原發(fā)性牙齒萌出障礙病因的研究進(jìn)展

查蘊(yùn)宸 張佳佳 孔衛(wèi)東

暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔正畸科 廣州 510630

原發(fā)性恒牙萌出障礙（primary failure of eruption，PFE）在1981年被提出，定義為沒有固連的牙齒因萌出機(jī)制異常導(dǎo)致牙齒部分或全部不能萌出，它是造成開的病因之一[1]。PFE患者沒有系統(tǒng)性的全身疾病，身高體重、顱骨鎖骨發(fā)育、激素水平都在正常范圍內(nèi)，也不存在干擾牙齒萌出的局部因素，易被忽視或誤診。

回顧相關(guān)文獻(xiàn)，可將PFE臨床表現(xiàn)歸納為如下特征[1-4]。1）好發(fā)于后牙，其中第一恒磨牙最易受累，其他磨牙與前磨牙也可發(fā)生，患牙遠(yuǎn)中的牙齒都會受到不同程度的影響；2）可累及恒牙列或乳牙列；3）患牙冠方萌出道正常；4）患牙可完全埋伏也可部分萌出；5）正畸牽引無效且會使患牙固連；6）具有家族聚集性，散發(fā)病例可用基因突變解釋。Frazier-Bowers等[2]將PFE分為三型。Ⅰ型：所有患牙都在同一時段內(nèi)發(fā)生萌出障礙，開的程度基本相同；Ⅱ型：患牙在牙根發(fā)育到某一階段停止萌出，其萌出潛力因牙根發(fā)育時間的不同而不同，產(chǎn)生開的程度也不一致；Ⅲ型：Ⅰ、Ⅱ型同時出現(xiàn)在同一患者的不同象限，約占所有PFE病例的24%[3]。

PFE作為一類臨床發(fā)病率低、診療難度大的罕見病，明確其病因有利于為臨床工作者診斷和治療PFE提供堅實的理論基礎(chǔ)及新的思路。本文從基因異常、局部血運障礙、牙周膜結(jié)構(gòu)異常、牙根發(fā)育異常、牙齒固連5個方面對PFE病因研究的進(jìn)展作一綜述。

1 基因異常

Proffit等[1]提出，PFE的發(fā)病離不開基因的異常。Decker等[5]通過基因測序和對數(shù)優(yōu)勢記分法明確了一個家系中所有PFE患者均攜帶有甲狀旁腺激素1受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）基因突變位點，F(xiàn)razier-Bowers等[6]排除了在牙齒發(fā)育過程中起到重要作用的四種PFE候選致病基因。隨后陸續(xù)有多位學(xué)者[7-11]對PFE家系進(jìn)行了基因?qū)W研究，進(jìn)一步證實了PTH1R基因為PFE致病基因，并提出PFE為常染色體顯性遺傳，具有高度外顯率及不一致的表現(xiàn)度。

PTH1R基因位于人的第三號常染色體的短臂上（3p22-21.1），其編碼的是甲狀旁腺激素受體1（PTHR1）或稱甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白受體（parathyroid hormone associated protein receptor，PPR），一種B類G蛋白偶聯(lián)受體[5]，其配體為人甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）。受體與配體結(jié)合后可轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP和Ca2+，激活第二信使信號系統(tǒng)：腺苷酸環(huán)化酶/蛋白激酶A通路和磷脂酶C/蛋白激酶C通路[12]。PTH的主要功能為調(diào)節(jié)血液中的鈣磷濃度，一些PTH1R基因變體導(dǎo)致的氨基酸取代會使細(xì)胞對PTH的反應(yīng)性降低[13]。PTHrP與PTH同源，在牙胚的發(fā)育過程中主要由牙囊中的星網(wǎng)狀層細(xì)胞分泌，含有PTHrP的牙囊細(xì)胞可分化為牙周膜成纖維細(xì)胞、成牙骨質(zhì)細(xì)胞，成骨細(xì)胞[14-15]。PTHrP-PPR的自分泌信號調(diào)節(jié)是牙齒萌出及牙根形成的關(guān)鍵，參與主要信號通路Wnt/β-catenin和轉(zhuǎn)化生長因子-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白[16]，調(diào)控牙骨質(zhì)形成及牙周膜附著。當(dāng)PTH1R基因發(fā)生雜合突變時，PPR單倍體劑量不足將導(dǎo)致PFE的發(fā)生，其只在牙齒中顯示出表型，而患者身體其他骨骼元件均正常，缺乏全身性的可識別征象[16]。

繼確定PTH1R基因為PFE致病基因后，多位學(xué)者就變異位點與臨床表型的關(guān)系進(jìn)行了探究。Grippaudo等[17]總結(jié)了PFE患者的幾種PTH1R基因變體：內(nèi)含子剪接、同義變體、錯義變體、無意變體、移碼突變，其中后兩者更易致病，并決定了PFE好發(fā)于后牙、遠(yuǎn)中牙齒受累、牙槽嵴高度不足等特性。結(jié)合國內(nèi)學(xué)者[18]的統(tǒng)計分析可知，突變發(fā)生在外顯子組的患者數(shù)量最多，臨床表現(xiàn)相對嚴(yán)重，其牙列受累范圍更廣，多伴骨性III類錯及明確的家族史。這與外顯子的突變多為影響蛋白質(zhì)或酶的功能性突變有關(guān)，內(nèi)含子組和SNP組則無明顯特點。但由于PTH1R基因突變產(chǎn)生的PFE臨床表型太過廣泛，二者之間的聯(lián)系尚未完全明確。

另外，多項研究表明PTH1R基因突變的致病機(jī)制可能為影響牙周組織的發(fā)育。Tokavanich等[19]持續(xù)對比PFE模型小鼠與正常小鼠牙根的錐形束CT（cone beam CT，CBCT）圖像后發(fā)現(xiàn)，自小鼠出生后第25天起，患牙萌出速率和萌出高度顯著低于對照組，根間牙槽骨高度也低于正常水平。小鼠牙周組織于出生后第25天開始生長發(fā)育，故Tokavanich等[19]推測PTH1R基因異常通過影響小鼠牙周組織的發(fā)育干擾牙齒萌出。Takahashi等[15]發(fā)現(xiàn)，PTHrP-PPR的自分泌調(diào)節(jié)會通過抑制Mef2c的過早表達(dá)來抑制牙囊干細(xì)胞中骨或牙骨質(zhì)基質(zhì)蛋白的上調(diào)，從而防止干細(xì)胞過早分化為成牙骨質(zhì)細(xì)胞。而一旦PTHrP-PPR信號傳導(dǎo)中斷，則會導(dǎo)致牙骨質(zhì)過早形成，牙周附著缺陷、牙根畸形和牙齒萌出失敗。Ono等[20]發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)細(xì)胞PTHR1的完全喪失會使牙萌出失敗，伴牙根明顯截短、牙周膜缺失；Cui等[21]通過實驗發(fā)現(xiàn)PTH1R基因敲除小鼠的牙周膜纖維排列紊亂。以上研究強(qiáng)烈提示PTH1R基因異常對牙周發(fā)育有著重要影響。

目前已發(fā)現(xiàn)的與PFE相關(guān)的PTH1R基因突變位點多達(dá)50余個[22]，但并非所有PFE患者均有PTH1R基因異常，提示可能還有其他致病基因存在。Assiry等[23]對一個PFE家系中的個體進(jìn)行了外顯子測序，發(fā)現(xiàn)受試者均攜帶有KMT2C基因突變位點（c.1013-2 A＞G）。KMT2C是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其家族的另一個成員KMT2D參與調(diào)控牙齒的發(fā)育，模塊結(jié)構(gòu)工具測得KMT2D與KMT2C的蛋白域結(jié)構(gòu)高度相近。結(jié)合計算機(jī)致病性預(yù)測分析，Assiry等[23]認(rèn)為，KMT2C基因是與PFE相關(guān)性最強(qiáng)的候選致病基因，并提出KMT2C通過對WNT基因缺陷的組蛋白修飾來影響牙發(fā)育，其突變后的致病機(jī)制與WNT基因突變導(dǎo)致牙齒發(fā)育異常的機(jī)制相似。

2 局部血運障礙

基于PFE可發(fā)生在單側(cè)、累及單顆牙這些特性，多位學(xué)者認(rèn)為PFE的病因與局部血運障礙有關(guān)[1,24]。

研究[25]發(fā)現(xiàn)，牙齒從破齦至到達(dá)平面不是一個連續(xù)過程，而是表現(xiàn)為生物周期性特征，萌出只發(fā)生在晚上8時至午夜1時，此時兒童全身生長激素水平最高，在高激素水平作用下，萌出牙根尖周血管局部血運變得尤為豐富，促進(jìn)牙齒萌出。Cheek等[26]將光柵連接在8位兒童的在萌牙上，分別于根尖區(qū)域注射1.8 mL的2%利多卡因及1.8 mL的2%利多卡因+2%腎上腺素，使根尖周血管舒張或收縮，使用分辨率為0.5 μm·h-1的顯微鏡及光纖錄像機(jī)追蹤觀察牙齒的萌出過程并記錄2個下午及2個晚上共4個周期的萌出數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）局部注射使組織壓力增大，牙齒受壓后會從牙槽窩中萌出；2）根尖區(qū)血管舒張使牙齒在注射后有一快速萌出期，平均時長持續(xù)170 s；3）血管發(fā)生收縮的牙齒萌出速率變慢，甚至表現(xiàn)為嵌入。由此得出結(jié)論：牙周膜內(nèi)局部血流的變化對牙齒萌出有直接影響，當(dāng)血流更豐富時，牙齒的萌出速度更快，反之亦然。

有學(xué)者[27]測量發(fā)現(xiàn)，尖牙的萌牙牙根周圍區(qū)域的組織壓力會比方大，遂推測根周組織壓力增加有助于牙齒的萌出，關(guān)于這種壓力的調(diào)控機(jī)制。Picton[28]認(rèn)為，牙周膜中大量的血管通過調(diào)節(jié)蛋白聚糖和液體成分的聚集來改變牙周組織的滲透壓及局部血運，從而調(diào)節(jié)根尖區(qū)流體靜學(xué)壓力，影響牙齒的萌出。因此，PFE患牙的發(fā)病機(jī)制可能與根尖局部血運障礙導(dǎo)致牙齒萌出動力不足有關(guān)。成功改建為支持咬合力的方向時，纖維的交聯(lián)和收縮才能為牙齒萌出提供潛在動力。而PFE患牙均低于平面，由于缺乏咬合力的重塑作用，其纖維方向可能與正常牙有所差異，此種情況下牙周膜纖維收縮產(chǎn)生力的方向會發(fā)生何種變化，能否使牙齒繼續(xù)向移動還需進(jìn)一步研究。

3 牙周膜結(jié)構(gòu)異常

4 牙根發(fā)育異常

牙周膜是連接牙骨質(zhì)與牙槽骨的致密結(jié)締組織，其正常的結(jié)構(gòu)是牙齒移動與萌出的先決條件，不少學(xué)者也從牙周膜的角度著手探究PFE的可能病因。

牙周膜纖維結(jié)構(gòu)隨著牙齒的萌出而改變。牙齒萌出分為3個階段，即萌出前期、萌出期和萌出后期。萌出前期，牙胚移動方向上的牙槽骨發(fā)生改建；萌出期牙根生長伴萌出道形成；萌出后期牙齒抵達(dá)平面，為適應(yīng)頜骨的生長和牙根發(fā)育繼續(xù)向移動約1 cm[29]。牙周膜形成早期，膠原纖維的排列雜亂無章，發(fā)育至萌出后期開始成熟，空間中的纖維數(shù)量增多，其排列方向在咬合力的作用下發(fā)生功能性改建[30]，最后形成起自牙槽骨、成45°根向斜行埋入牙骨質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。正常牙周膜通過成纖維細(xì)胞內(nèi)的收縮性細(xì)絲與外部纖維結(jié)構(gòu)相連，將收縮力傳遞至牙根表面，產(chǎn)生與牙周膜纖維方向一致的牽引力以抵抗軟組織壓力及咬合力，促進(jìn)牙齒萌出[31]。Moxham等[32]用阻止膠原纖維交聯(lián)的山黧豆素對動物和人類進(jìn)行實驗，觀察到牙齒的萌出速率顯著降低甚至停滯，證實了牙周膜為萌出后期的牙齒提供萌出動力。值得注意的是，Proffit等[29]認(rèn)為只有當(dāng)膠原纖維束的方向

已有報道中多數(shù)PFE患牙的牙根發(fā)育是正常的，Hanisch等[22]統(tǒng)計的109例患者中只有11例伴有牙根問題。有學(xué)者用金屬人工牙替換牙囊內(nèi)天然牙，觀察到在無牙根生長的情況下人工牙可繼續(xù)萌出；Berkovitz等[33]將16只小鼠右側(cè)下頜切牙的牙根截斷，發(fā)現(xiàn)其中11只小鼠的切牙繼續(xù)萌出至牙槽嵴。以往研究表明，牙根的生長非牙齒萌出的必需因素，而近年來一些研究結(jié)果則顯示：牙根生長與牙齒萌出相互作用。Sarrafpour等[34]通過有限元分析得牙根形成與頜骨生長相結(jié)合可使牙根方產(chǎn)生靜水應(yīng)力，使牙在適當(dāng)?shù)陌l(fā)育階段萌出。另外，牙根形成與牙萌出的分子機(jī)制通過間充質(zhì)干細(xì)胞耦聯(lián)，促進(jìn)牙根形成的牙間充質(zhì)干細(xì)胞可以直接和間接地調(diào)節(jié)牙齒萌出[16]。綜上所述，牙根的生長不是萌出的主要動力，牙根異常作為PFE病因的可能性較小，其更有可能為調(diào)控萌出及根發(fā)育的某一共同分子機(jī)制異常時的另一結(jié)果。

牙根問題也可能為PFE的表型而非病因。Marks等[35]觀察到當(dāng)牙根生長速度小于萌出速度時，根尖區(qū)會有骨質(zhì)生長，反之牙囊基底骨質(zhì)吸收以確保根長與周圍牙槽骨相協(xié)調(diào)，證明牙根生長在牙齒萌出過程中可調(diào)控萌出速率及改建牙囊根方骨質(zhì)。White等[36]認(rèn)為當(dāng)牙齒萌出受阻時，根尖部的生長會讓牙齒整體向相反方向移動，從而導(dǎo)致一些不常發(fā)生骨吸收的部位吸收，這種情況可使牙根彎曲變形。而牙根與骨皮質(zhì)接觸后有吸收的可能，由此推測PFE患牙萌出停滯導(dǎo)致牙根生長速度大于萌出速度，根據(jù)牙根與牙槽骨接觸情況的不同可能產(chǎn)生彎曲或吸收等不同臨床表現(xiàn)。最后，Ⅱ型PFE患牙在牙根發(fā)育至同一階段時停止萌出，其萌出潛力和開程度因牙根發(fā)育進(jìn)展不同而產(chǎn)生差異，故有學(xué)者[37-39]認(rèn)為牙根生長與PFE分型有某種潛在的聯(lián)系，但具體機(jī)制尚不明確。

5 牙齒固連

固連是牙骨質(zhì)與牙槽骨粘連導(dǎo)致的牙齒萌出困難，其病因可為牙周組織發(fā)育障礙、牙外傷、超負(fù)荷咀嚼力導(dǎo)致牙周膜撕裂，牙槽骨和牙骨質(zhì)沉積失衡等。與PFE一樣，若患者生長發(fā)育未停止，固連的牙齒會隨周圍軟組織和鄰牙的生長逐漸被牙齦覆蓋，表現(xiàn)為“下沉”。固連牙會逐漸失去生理動度，當(dāng)固連面積大于牙根面積的20%時，患牙因缺乏牙周膜緩沖而產(chǎn)生實性叩診音。過去臨床上把固連歸為繼發(fā)性牙齒萌出障礙，常與PFE相鑒別。但由于二者之間有某些相似的特性，有學(xué)者[40]猜測固連與PFE不是完全獨立的兩類疾病，固連可能為PFE的病因。

固連好發(fā)于多根牙的根間或根分叉區(qū)，故后牙比前牙多發(fā)。由于PFE常累及后牙，推測其發(fā)病機(jī)制可能與多根牙牙根的小面積粘連有關(guān)。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些PFE患者口內(nèi)同時存在固連牙。Kanno等[39]對一名PFE患者進(jìn)行長期追蹤觀察后發(fā)現(xiàn)該患者在成年后出現(xiàn)了患牙的自發(fā)性再萌，推測其在頜骨生長發(fā)育過程中，牙槽骨的改建破壞了固連位點，使萌出阻力消失，從而實現(xiàn)再萌。此外，Ono等[20]發(fā)現(xiàn)，缺乏PTH1R基因的小鼠不能產(chǎn)生牙周膜，其牙根會與周圍骨質(zhì)發(fā)生粘連。這些現(xiàn)象為固連與PFE的相關(guān)性提供了依據(jù)。當(dāng)固連面積很小或只發(fā)生在頰舌側(cè)時，X線片的二維性和重疊性會使影像學(xué)檢查結(jié)果出現(xiàn)假陰性，而CBCT對固連的診斷具有假陽性[41]，影像學(xué)資料不能作為判斷PFE患牙是否固連的標(biāo)準(zhǔn)。到目前為止，尚無資料能準(zhǔn)確證明PFE患牙中是否有固連的發(fā)生[39]。Frazier-Bowers等[2]認(rèn)為，雖然牙固連的檢出率非常低，但小范圍的粘連同樣可以造成萌出障礙，因此仍應(yīng)將固連視為PFE的潛在病因。

6 結(jié)語

通過對已有研究進(jìn)行回顧，可以明確以下幾點：1）已證實PTH1R為PFE的致病基因，其致病機(jī)制可能與影響牙周組織發(fā)育相關(guān)，有研究表明KMT2C為PFE的最強(qiáng)候選致病基因；2）PFE患牙可能因局部血運障礙影響根尖周組織壓力導(dǎo)致萌出動力不足；3）PFE患牙的牙周膜結(jié)構(gòu)異常時會對牙齒的萌出和移動產(chǎn)生雙重影響；4）牙根生長不是萌出的必需因素，牙根異?？赡苁荘FE的表型而非病因，或提示著某種分子機(jī)制的異常；5）PFE患牙的牙根可能存在小面積固連，決定了其好發(fā)于后牙的特性。

多數(shù)PFE病因猜想仍處于假說階段，現(xiàn)有研究的不足主要為牙齒萌出機(jī)制未明。另外，由于很難觀察到未離體PFE患牙的牙周膜纖維走行，有關(guān)牙周膜結(jié)構(gòu)異常假說的進(jìn)一步驗證受到了限制。明確病因?qū)FE的早期診治具有重要意義，今后還需更多深入的研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。