小腦頂核電刺激治療相關(guān)疾病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

余江 ，張潤峰

1 綿陽市第三人民醫(yī)院四川省精神衛(wèi)生中心心血管內(nèi)科，四川綿陽 621000；2 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

在哺乳動(dòng)物中，小腦核分為頂核、中間核和齒狀核三部分。頂核在整個(gè)哺乳動(dòng)物進(jìn)化過程中高度保守，這一進(jìn)化特點(diǎn)提示頂核可能在小腦中發(fā)揮關(guān)鍵的功能作用［1］。頂核具有谷氨酸能、γ-氨基丁酸（GABA）能以及甘氨酸能等神經(jīng)元，這些神經(jīng)元的形態(tài)特征、投射模式、遞質(zhì)表型以及內(nèi)在放電特性各不相同。頂核向下可投射到腦干，包括前庭神經(jīng)核和髓質(zhì)/腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以及雙突觸上升途徑投射到初級運(yùn)動(dòng)皮層，在控制軸向和近端運(yùn)動(dòng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是脊髓小腦的最終輸出之一，保持姿勢和控制動(dòng)態(tài)平衡。頂核也投射到內(nèi)側(cè)縱束，參與控制眼部運(yùn)動(dòng)。小腦與下丘腦之間也發(fā)現(xiàn)存在直接的雙向連接，頂核可直接投射到下丘腦、髓質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)臟相關(guān)核/區(qū)域和邊緣系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)進(jìn)食、心血管、呼吸和情緒等非運(yùn)動(dòng)功能［2］。小腦頂核電刺激（FNS）是采用腦循環(huán)功能治療儀，通過粘貼于兩耳側(cè)乳突的電極貼片，將低頻生物電流無創(chuàng)透過顱骨屏障引入小腦頂核區(qū)域，對人腦進(jìn)行電刺激治療的一種物理康復(fù)療法。近年來，F(xiàn)NS 應(yīng)用于腦科學(xué)、呼吸、循環(huán)、消化、免疫等各個(gè)領(lǐng)域均有研究報(bào)道，作為一種無創(chuàng)的物理治療手段，F(xiàn)NS具有廣闊的應(yīng)用前景。現(xiàn)將FNS治療相關(guān)疾病的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 FNS治療腦缺血的作用機(jī)制

研究表明，炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡、氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)鈣超載均參與誘發(fā)缺血性腦卒中后腦損傷的病理機(jī)制。一項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)的薈萃分析顯示，F(xiàn)NS可啟動(dòng)多種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，可使腦梗死體積減少45%［3］。

大腦不同區(qū)域的電或化學(xué)刺激可明顯改變腦血流，其中FNS 可增加腦血流，但不增加葡萄糖代謝。臨床研究顯示，F(xiàn)NS 能夠提高病側(cè)大腦中動(dòng)脈流速并改善病灶周圍供血，從而改善偏癱側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)功能及日常生活活動(dòng)能力［4］。研究發(fā)現(xiàn)，電刺激頂核可觸發(fā)動(dòng)脈壓和心率一過性升高，即“頂核升壓反應(yīng)”；若將紅藻氨酸（神經(jīng)元胞體興奮劑）局部微量注入頂核進(jìn)行化學(xué)刺激，可引起動(dòng)脈壓和心率降低，即“頂核降壓反應(yīng)”［5］。若將鵝膏氨酸（破壞神經(jīng)元胞體，保留軸突）注入頂核進(jìn)行化學(xué)毀損，可消除電刺激引起的神經(jīng)保護(hù)作用以及紅藻氨酸引起的頂核降壓反應(yīng)，但并不影響電刺激誘發(fā)的動(dòng)脈壓和局部腦血流量的升高［5］。分析其原因在于紅藻氨酸只刺激頂核固有的神經(jīng)元，而電刺激還刺激頂核處投射或過路纖維。頂核固有神經(jīng)元促進(jìn)交感抑制，減少局部腦血流量，而該區(qū)域來源于延髓頭端腹外側(cè)區(qū)的過路纖維啟動(dòng)交感興奮，舒張腦血管。采用鵝膏氨酸毀損頂核神經(jīng)元胞體后，F(xiàn)NS的腦保護(hù)作用消失，提示頂核固有神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠調(diào)節(jié)局部腦缺血，頂核的神經(jīng)保護(hù)不能歸功于局部腦血流量的增加。

根據(jù)目前的研究，F(xiàn)NS 可啟動(dòng)多種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制發(fā)揮抗腦缺血作用。①抑制腦缺血病變周圍的電活動(dòng)，抑制神經(jīng)元興奮性毒性損傷［6］。②上調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶表達(dá)，增加端粒酶活性，抑制腦缺血區(qū)神經(jīng)元凋亡［7］。③過氧化物酶體增殖物激活劑受體γ（PPARγ）是一種配體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和炎癥方面具有重要作用；FNS 可上調(diào)PPARγ，減輕細(xì)胞調(diào)亡及炎癥反應(yīng)，賦予神經(jīng)保護(hù)作用［8］。④微小RNA（miRNA）對靶基因表達(dá)具有負(fù)調(diào)控作用，參與調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡；FNS能夠下調(diào)大鼠缺血皮層miR-29c 表達(dá)，miR-29c 通過負(fù)調(diào)控凋亡蛋白Birc2和Bak1，抑制缺血性神經(jīng)元凋亡［9］。⑤排斥分子引導(dǎo)a（RGMa）是一種軸突生長抑制劑，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受損神經(jīng)纖維的再生；FNS 可減少 RGMa 表達(dá)，誘導(dǎo)軸突再生，恢復(fù)神經(jīng)功能［10］；此外，第二信使cAMP 也可增強(qiáng)軸突再生，F(xiàn)NS 可激活cAMP/PKA，上調(diào)cAMP水平，誘導(dǎo)軸突再生［11］。

因此，F(xiàn)NS能夠從神經(jīng)元電活動(dòng)、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)、軸突再生等多個(gè)方面啟動(dòng)多種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，減輕缺血性腦卒中后腦損傷，并已在臨床試驗(yàn)中初見療效。

2 FNS治療精神疾病的作用機(jī)制

小腦與許多非運(yùn)動(dòng)性精神障礙（比如自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和成癮）有關(guān)。頂核被認(rèn)為在小腦認(rèn)知情感綜合征（執(zhí)行功能、空間認(rèn)知和語言的障礙）中起關(guān)鍵作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠幼年期毀損雙側(cè)頂核可導(dǎo)致成年期認(rèn)知和情緒障礙，改變大鼠的社會行為，降低社會互動(dòng)，表明頂核有助于小腦認(rèn)知情感綜合征和自閉癥的發(fā)展［12］。

常規(guī)藥物結(jié)合FNS能更有效地改善抑郁癥伴失眠患者的抑郁情緒及睡眠障礙。腦卒中后，患者常因肢體癱瘓出現(xiàn)負(fù)性情緒，不能配合康復(fù)治療，卒中后抑郁狀態(tài)的治療亦在臨床治療中備受關(guān)注。臨床研究顯示，F(xiàn)NS可減輕腦卒中患者的抑郁癥狀，對患者情緒障礙的恢復(fù)有促進(jìn)作用［13］。

FNS治療精神疾病的作用機(jī)制可能包括以下方面：①顯著增加抑郁大鼠額葉內(nèi)去甲腎上腺素及5-羥色胺含量，通過小腦—下丘腦回路中的GABA能和谷氨酰胺能的直接投射來調(diào)節(jié)卒中后抑郁情緒［14］。②保護(hù)海馬組織中Purkinje 細(xì)胞并降低炎性細(xì)胞因子表達(dá)，改善卒中后抑郁大鼠的抑郁樣行為［15］。③通過上調(diào)miR-29c 表達(dá)來降低腫瘤壞死因子受體超族1A，進(jìn)而抑制炎癥因子水平，改善卒中后抑郁［16］。

因此，F(xiàn)NS能夠改善抑郁情緒，減少卒中患者致殘率和自殺傾向，促進(jìn)患者早日康復(fù)，具有重要意義。

3 FNS治療血管性癡呆的作用機(jī)制

血管性癡呆是由腦血供減少和隨后的認(rèn)知功能障礙引起。小腦頂核在血管性癡呆發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

研究顯示，F(xiàn)NS 可顯著改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，可能與血液流變學(xué)改善有關(guān)［17］。FNS對血管性癡呆患者的定向力、計(jì)算力、短程記憶力和空間能力方面均有明顯的改善作用［18］。從低海拔地區(qū)抵達(dá)高海拔地區(qū)后可產(chǎn)生認(rèn)知衰退，認(rèn)知功能障礙通常發(fā)生在海拔1 800～4 000 m處。新近研究顯示，F(xiàn)NS能夠改善這種認(rèn)知衰退［19］。相關(guān)研究顯示，F(xiàn)NS 可通過抑制自噬過程和抑制炎癥反應(yīng)減輕神經(jīng)元凋亡，降低血管性癡呆的嚴(yán)重程度［17］。這提示FNS可能成為血管性癡呆的康復(fù)治療手段。

4 FNS治療缺血性眼科疾病的作用機(jī)制

小腦頂核可參與控制眼部運(yùn)動(dòng)，主要參與掃視的準(zhǔn)確性。貓頂核尾端部分失活會使貓出現(xiàn)凝視轉(zhuǎn)移的缺陷。不論是組織來源、胚胎發(fā)育還是血源供應(yīng)，視器官都與腦組織具有密不可分的關(guān)系。

研究顯示，眼部組織血管和腦部血管關(guān)系密切，F(xiàn)NS 可改善腦血供。王軍明等［20］報(bào)道，F(xiàn)NS 能夠擴(kuò)張視網(wǎng)膜血管直徑，增加視網(wǎng)膜血供，促進(jìn)缺血性眼病和視網(wǎng)膜脫離解剖復(fù)位術(shù)后視網(wǎng)膜功能恢復(fù)；其機(jī)制是通過恢復(fù)Na+-K+-ATP 酶活性來減輕細(xì)胞水腫，改善急性缺血再灌注損傷時(shí)的視網(wǎng)膜水腫。FNS 治療缺血性眼科疾病的機(jī)制可能為：①iNOS 與細(xì)胞凋亡有關(guān)，F(xiàn)NS 降低視網(wǎng)膜細(xì)胞iNOS mRNA 的表達(dá)來減少細(xì)胞凋亡；②FNS 上調(diào)視網(wǎng)膜細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax 蛋白表達(dá)來減少細(xì)胞凋亡［21-22］。因此認(rèn)為，F(xiàn)NS可改善視網(wǎng)膜血供，可能成為缺血性眼科疾病的康復(fù)治療手段。

5 FNS治療呼吸系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

頂核參與呼吸中樞的控制。電刺激小腦頂核頭端可改變呼吸運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為過度換氣反應(yīng)。小腦頂核通過與延髓呼吸網(wǎng)絡(luò)的纖維連接，在心肺調(diào)節(jié)中，特別是在嚴(yán)重高碳酸血癥的呼吸反應(yīng)中起興奮作用［23］。

LI 等［24］報(bào)道，哮喘患者經(jīng) FNS 治療后可以逐漸減少甚至停止藥物；對敏感性哮喘大鼠進(jìn)行FNS 治療后，發(fā)現(xiàn)氣道炎癥和氣道重塑減輕，IFN-γ 增加同時(shí)TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13、TGF-β1等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)減少，哮喘癥狀明顯緩解。FNS 治療哮喘的機(jī)制可能是作用于下丘腦—垂體—腎上腺軸，發(fā)揮與糖皮質(zhì)激素類似的作用。FNS可能成為哮喘人群長期癥狀控制、預(yù)防復(fù)發(fā)的理療手段。

6 FNS治療心血管疾病的作用機(jī)制

小腦頂核參與心血管調(diào)節(jié)。頂核有傳出纖維入孤束核和疑核，孤束核可通過直接輸出投射到迷走神經(jīng)背核或疑核中的心臟副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)反射［25］。頂核降壓及升壓反應(yīng)充分說明其可作用于心血管系統(tǒng)。

董為偉等［26］報(bào)道，F(xiàn)NS 可改善腦卒中患者異常的心率變異性，增強(qiáng)心臟副交感神經(jīng)活動(dòng)，降低腦源性猝死的發(fā)生率。另有研究顯示，F(xiàn)NS 可改善心律失常患者心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)，減少室上性早搏、室性早搏的發(fā)生［27］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS 可改善心肌梗死大鼠心率變異性，增加心臟梗死區(qū)或非梗死區(qū)神經(jīng)生長因子產(chǎn)生，促進(jìn)乙酰膽堿釋放，抑制去甲腎上腺素釋放，降低心肌梗死大鼠惡性心律失常的發(fā)生率［5，28］。此外，F(xiàn)NS 還可降低實(shí)驗(yàn)性房顫發(fā)生率。上述研究結(jié)果提示，作用于心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)可能是FNS 發(fā)揮心血管保護(hù)作用的重要機(jī)制，F(xiàn)NS可能成為治療心肌梗死后猝死、惡性心律失常等并發(fā)癥的一種安全有效的治療措施。

7 FNS治療消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

室旁核和下丘腦外側(cè)區(qū)是調(diào)節(jié)應(yīng)激性胃潰瘍和胃缺血—再灌注損傷發(fā)展的重要大腦部位。下丘腦外側(cè)區(qū)—小腦頂核環(huán)路中存在胃擴(kuò)張敏感性神經(jīng)元。小腦頂核參與調(diào)節(jié)胃的運(yùn)動(dòng)、攝食活動(dòng)等功能。

目前尚未見FNS 治療消化系統(tǒng)疾病的臨床報(bào)道?；A(chǔ)研究表明，F(xiàn)NS 或化學(xué)刺激小腦頂核均可顯著減小應(yīng)激性胃黏膜損傷，F(xiàn)NS 可促進(jìn)頂核釋放抑制性氨基酸GABA，作用于下丘腦外側(cè)區(qū)神經(jīng)元胞膜上的GABA-A 受體，通過GABA-A 神經(jīng)通路，促使交感神經(jīng)的下傳沖動(dòng)減少，促進(jìn)胃黏膜下層和黏膜血管擴(kuò)張以及胃黏膜血流增加，減輕大鼠胃缺血再灌注損傷，減少胃黏膜細(xì)胞凋亡［29-30］。因此，F(xiàn)NS可能成為預(yù)防創(chuàng)傷等應(yīng)激事件后胃黏膜損傷及潰瘍的一種操作簡便且無創(chuàng)的治療策略。

小腦頂核的生物學(xué)功能極其復(fù)雜。除上述研究較多的疾病外，F(xiàn)NS還可緩解腦血管緊張狀態(tài)，減輕偏頭痛癥狀；調(diào)節(jié)睡眠—覺醒節(jié)律，治療非器質(zhì)性失眠癥；選擇性激活頂核谷氨酸能神經(jīng)元，減少海馬癲癇發(fā)作等。從大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對FNS作用機(jī)制的報(bào)道上看，其應(yīng)用范圍可能在神經(jīng)、精神、眼科、呼吸、心血管、消化、免疫等領(lǐng)域內(nèi)。小樣本臨床試驗(yàn)已證實(shí)其安全有效，為進(jìn)一步將這一無創(chuàng)治療措施推廣于臨床，進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其在多學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)的療效具有重要的臨床價(jià)值。