子宮脂肪平滑肌瘤的發(fā)病機(jī)制及診斷治療研究進(jìn)展

韓逢皎，屈星 ，李玉蘭，許飛雪

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科甘肅省婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

子宮平滑肌瘤是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的良性腫瘤，子宮脂肪平滑肌瘤是子宮平滑肌瘤的一種亞型，好發(fā)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女，其在子宮平滑肌瘤中的發(fā)病率為2.3%［1］。子宮脂肪平滑肌瘤由不同數(shù)量的成熟平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和纖維組織組成，大多位于子宮體，肌壁間多見(jiàn)，少部分可位于子宮頸、闊韌帶、卵巢、輸卵管、腹膜后等部位［2-3］，通常為單發(fā)，且大小不一。子宮脂肪平滑肌瘤多見(jiàn)于具有高膽固醇狀態(tài)的代謝紊亂患者，如高脂血癥、甲狀腺功能減退、糖尿病和絕經(jīng)后脂質(zhì)代謝改變等。目前只有少量小樣本研究統(tǒng)計(jì)子宮脂肪平滑肌瘤與婦科惡性腫瘤、雌激素狀態(tài)和代謝紊亂之間存在聯(lián)系［4］，缺乏代表性，還需進(jìn)一步評(píng)估平滑肌瘤中的脂肪細(xì)胞是否與惡性腫瘤、雌激素狀態(tài)和代謝紊亂相關(guān)。由于缺乏對(duì)子宮脂肪平滑肌瘤的充分認(rèn)識(shí)，且術(shù)前檢查腫瘤標(biāo)記物大多無(wú)明顯異常，故術(shù)前極易誤診，確診需要依靠術(shù)后病理診斷及免疫組化檢查。現(xiàn)將子宮脂肪平滑肌瘤的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 子宮脂肪平滑肌瘤的發(fā)病機(jī)制

由于子宮通常不包含固有的脂肪組織，子宮脂肪平滑肌瘤中脂肪細(xì)胞的起源令人困惑。目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制有以下幾種理論。

1.1 平滑肌細(xì)胞或結(jié)締組織向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化據(jù)報(bào)道，脂肪平滑肌瘤中的脂肪細(xì)胞可能源自肌肉細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［5］。研究顯示，子宮脂肪平滑肌瘤中脂肪成分的Ki-67增殖指數(shù)高于正常子宮肌層［6］，表明脂肪成分的形成過(guò)程是從細(xì)胞增殖到分化，而不是直接的脂肪變性。AKBULUT 等［7］報(bào)道，平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞與波形蛋白、結(jié)蛋白和SMA 發(fā)生免疫反應(yīng)，為平滑肌細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞提供了證據(jù)。SENDEMIR 等［8］首次闡明，脂肪細(xì)胞可通過(guò)腫瘤壞死因子α（TNF-α）刺激平滑肌瘤，將脂肪細(xì)胞與平滑肌瘤細(xì)胞進(jìn)行體外共培養(yǎng)后，TNF-α 作為脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，能夠刺激平滑肌瘤組織增殖。

HARADA 等［9］報(bào)道，在缺血缺氧條件下，抑制WNT/β-catenin 信號(hào)通路可以啟動(dòng)人類子宮肌瘤細(xì)胞中的脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化或化生。WNT-10b 是WNT家族的一員，由中胚層細(xì)胞分泌，并調(diào)節(jié)內(nèi)源性脂肪生成，β-catenin 是WNT 信號(hào)傳導(dǎo)的主要傳感器。βcatenin 的條件性缺失可誘導(dǎo)子宮肌層中脂肪細(xì)胞的生成。在缺血和缺氧條件下，用酪氨酸酶抑制劑XAV939 處理的平滑肌瘤細(xì)胞中，代表脂肪細(xì)胞分化的基因ADIPOQ、PLIN高表達(dá)，而代表平滑肌分化的結(jié)蛋白表達(dá)下調(diào)。然而，缺血和缺氧如何調(diào)節(jié)WNT/β-catenin 信號(hào)的功能或促進(jìn)細(xì)胞異常分化的潛能仍不清楚，還需繼續(xù)研究。

1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）分化 MSC 作為一種具有多種分化潛能的特殊細(xì)胞，具有修復(fù)、再生和免疫調(diào)節(jié)功能，在多種疾病中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是干細(xì)胞治療中最有前途的候選細(xì)胞之一。MSC 的主要來(lái)源包括骨髓來(lái)源、脂肪來(lái)源、經(jīng)血來(lái)源、臍帶血及華頓氏膠（膠帶膠樣組織）。

人類子宮內(nèi)膜MSC（eMSC）是一組罕見(jiàn)的靜止細(xì)胞，存在于子宮內(nèi)膜功能層和基底層的血管周圍。研究顯示，缺血或損傷時(shí)會(huì)發(fā)生干細(xì)胞向某處募集的現(xiàn)象。雌激素或外界損傷時(shí)可誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（CXCL12）表達(dá)，從而使骨髓來(lái)源的多功能干細(xì)胞進(jìn)入子宮［10］。MORIDI 等［11］研究認(rèn)為，CXCL12 可能通過(guò)吸引骨髓源性細(xì)胞進(jìn)入平滑肌瘤促進(jìn)其增殖。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 受體（TGF-β）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（b-FGFR）通路可將MSC 分化為成骨、成肌、成脂肪和成軟骨細(xì)胞系［12］。TGF-β由子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞在雌激素的作用下合成，在月經(jīng)周期的不同階段存在波動(dòng)，分泌期和月經(jīng)期增加，增殖期減少，這表明TGF-β 在促進(jìn)eMSC 轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用［9］，可能為脂肪平滑肌瘤中脂肪細(xì)胞的來(lái)源提供理論依據(jù)。眾所周知，CD34是人類子宮平滑肌瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物，而眾多研究也表明，子宮脂肪平滑肌瘤中的脂肪細(xì)胞免疫組化顯示CD34 陽(yáng)性，有助于支持“脂肪平滑肌瘤中脂肪細(xì)胞來(lái)源于MSC 分化”這一假設(shè)。

1.3 雌激素紊亂導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大和細(xì)胞增殖雌激素與許多與脂肪平滑肌瘤發(fā)展相關(guān)的內(nèi)分泌代謝紊亂有關(guān)，如肥胖、高脂血癥、甲狀腺功能減退、高血壓和糖尿病，以及其他代謝相關(guān)疾病［13］。然而，雌激素是否與腫瘤起源、增殖、退化具有相關(guān)性，目前研究尚未解釋。MOK 等［14］提出，降低雌激素水平可以刺激轉(zhuǎn)移脂肪組織中的脂肪細(xì)胞肥大和細(xì)胞增殖。免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示，脂肪平滑肌瘤中的ER 水平低于相鄰肌層組織，脂肪成分中的ER 表達(dá)呈陰性［7］，這表明激素紊亂可能在與脂肪平滑肌瘤的發(fā)生有關(guān)。目前關(guān)于代謝紊亂與雌激素之間更深層次的相互作用的假說(shuō)仍然難以闡明。

2 子宮脂肪平滑肌瘤的診斷與鑒別診斷

2.1 臨床表現(xiàn)及體征 子宮脂肪平滑肌瘤癥狀與子宮平滑肌瘤相似，大多數(shù)早期無(wú)癥狀，就診時(shí)可能出現(xiàn)異常子宮出血、下腹痛、腹部包塊、排尿困難等癥狀［15］。

2.2 術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn) 婦科B 超是診斷子宮脂肪平滑肌瘤的首選方法。超聲檢查表現(xiàn)為與脂肪含量一致的高回聲病變，可有低回聲邊緣［16］。CT 平掃表現(xiàn)為在軟組織密度病灶內(nèi)見(jiàn)脂肪密度影，脂肪成分CT 值-50～-200 HU，內(nèi)可見(jiàn)分隔，鈣化少見(jiàn)，一般無(wú)脂液平面。發(fā)生在黏膜下和肌壁間的腫瘤有時(shí)與子宮壁間可見(jiàn)低密度暈環(huán)，即假包膜［17］。增強(qiáng)后軟組織部分可見(jiàn)輕到中度強(qiáng)化，強(qiáng)化程度常低于子宮肌層，脂肪成分無(wú)明顯強(qiáng)化［18］。MRI 檢查顯示脂肪組織在T1WI、T2WI 序列呈高信號(hào)，脂肪抑制序列其相應(yīng)的高信號(hào)區(qū)明顯減低，平滑肌組織及纖維組織在T1WI、T2WI 主要表現(xiàn)為低信號(hào)，增強(qiáng)后表現(xiàn)為高信號(hào)。脂肪組織增強(qiáng)同 CT 表現(xiàn)［18］。MRI 對(duì)于脂肪平滑肌瘤的診斷具有較高的敏感性和特異性。由于子宮脂肪平滑肌瘤與子宮肌瘤臨床表現(xiàn)類似，易誤診為子宮平滑肌瘤，因此雖然超聲、CT、MRI 檢查在診斷脂肪平滑肌瘤方面有較高的價(jià)值，但確診仍尚需病理學(xué)診斷。

2.3 術(shù)后病理表現(xiàn) 子宮脂肪平滑肌瘤的術(shù)后病理診斷主要依靠免疫組化結(jié)果。AKBULUT 等［7］對(duì)72 例脂肪平滑肌瘤進(jìn)行免疫組化檢查，對(duì)標(biāo)本進(jìn)行波形蛋白、結(jié)蛋白、S100 蛋白、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、SMA、HMB-45 和Ki-67 染色，結(jié)果顯示脂肪組織和平滑肌成分僅表達(dá)波形蛋白、結(jié)蛋白、S100 蛋白、ER、PR 和 Ki-67。TERADA 等［19］報(bào)道，子宮脂肪平滑肌瘤的脂肪細(xì)胞對(duì)波形蛋白、S100 蛋白以及雌激素和孕激素受體呈陽(yáng)性染色，但對(duì)α 平滑肌肌動(dòng)蛋白和結(jié)蛋白呈陰性染色，而腫瘤的平滑肌部分對(duì)波形蛋白、結(jié)蛋白、α 平滑肌肌動(dòng)蛋白、雌激素和孕激素受體呈陽(yáng)性染色。免疫組化結(jié)果不僅能夠在一定程度上為脂肪細(xì)胞來(lái)源提供證據(jù)，還有助于闡明疾病的發(fā)病機(jī)制。免疫組化聯(lián)合影像學(xué)檢查基本可確診。

2.4 鑒別診斷 子宮脂肪平滑肌瘤需與血管平滑肌脂肪瘤、子宮脂肪瘤、卵巢癌、子宮脂肪肉瘤、成熟性卵巢畸胎瘤等進(jìn)行鑒別診斷。

血管平滑肌脂肪瘤一般較普通肌瘤大，血管豐富，臨床表現(xiàn)多與壓迫癥狀相關(guān)［20］。一般 B 超、CT檢查均無(wú)特異性，但腫物壓迫血管較嚴(yán)重時(shí)，盆腔內(nèi)可見(jiàn)迂曲、擴(kuò)張靜脈（考慮為側(cè)支循環(huán)形成）［21］。血管平滑肌脂肪瘤血管壁厚，管腔較狹窄，平滑肌細(xì)胞圍繞血管呈放射狀排列，可見(jiàn)核多形性及核分裂象。而子宮脂肪平滑肌瘤中亦出現(xiàn)血管，血管壁較薄，平滑肌細(xì)胞在脂肪組織中分布無(wú)規(guī)律，目前研究表明無(wú)異型性及核分裂象。因此，在診斷血管平滑肌脂肪瘤時(shí)，更應(yīng)該關(guān)注血管的組織表現(xiàn)。

子宮脂肪瘤僅有成熟脂肪細(xì)胞及纖維組織，無(wú)平滑肌細(xì)胞。而脂肪平滑肌瘤含有成熟脂肪細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞。MRI檢查可對(duì)二者進(jìn)行鑒別［22］。

子宮脂肪肉瘤是脂肪細(xì)胞分化的惡性腫瘤，發(fā)生于子宮者罕見(jiàn)，鏡下見(jiàn)脂肪組織和纖維基質(zhì)中出現(xiàn)核異型性增生和腫大。而脂肪平滑肌瘤細(xì)胞無(wú)上述表現(xiàn)。借助免疫組化及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查才能準(zhǔn)確鑒別其良惡性［17］。

卵巢成熟畸胎瘤是常見(jiàn)的卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，其特征是至少存在兩種成熟、分化良好的生殖細(xì)胞。最常見(jiàn)的生殖細(xì)胞類型是外胚層和中胚層細(xì)胞，微觀表現(xiàn)為皮膚、頭發(fā)、脂肪組織和肌肉纖維［23］。而子宮脂肪平滑肌瘤只含有脂肪，無(wú)其他組織。

3 子宮脂肪平滑肌瘤的治療

目前針對(duì)于子宮脂肪平滑肌瘤的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療方案取決于患者年齡、腫瘤部位、生育要求、病變的大小、相關(guān)癥狀以及患者的身體狀況等。無(wú)癥狀但高度懷疑子宮脂肪平滑肌瘤的治療與子宮平滑肌瘤相似，可行保守治療，通常僅包括期待治療，目前無(wú)法進(jìn)行藥物治療。對(duì)于有癥狀的病變或診斷不明時(shí)，建議手術(shù)治療。脂肪平滑肌瘤的常見(jiàn)手術(shù)方式包括經(jīng)腹腹腔鏡、宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，以及經(jīng)腹腹腔鏡或開(kāi)腹或陰道下行或不行雙側(cè)附件切除術(shù)的全子宮切除術(shù)，手術(shù)方式取決于腫瘤大小、位置、數(shù)量、患者要求和可用的手術(shù)設(shè)施。

子宮脂肪平滑肌瘤是一種子宮肌瘤變體，其組織病理學(xué)特征及生長(zhǎng)行為與良性腫瘤類似，大多數(shù)研究表明脂肪平滑肌瘤預(yù)后較好。AKBULUT 等［7］對(duì)76 例子宮脂肪平滑肌瘤中的62 例患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，無(wú)因脂肪平滑肌瘤而復(fù)發(fā)或死亡的病例。程曉曉等［24］對(duì)進(jìn)行手術(shù)治療的31 例子宮脂肪平滑肌瘤患者進(jìn)行回顧性研究，29例（93.55%）無(wú)復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)性死亡。但SCHAEFER 等［25］報(bào)道3例脂肪平滑肌瘤發(fā)展為脂肪肉瘤。目前尚無(wú)研究報(bào)道子宮脂肪平滑肌瘤的惡變率。有研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后患者中，子宮脂肪平滑肌瘤的生長(zhǎng)規(guī)律區(qū)別于子宮平滑肌瘤，后者隨著機(jī)體雌激素下降，一定程度上可縮小腫瘤大小，然而子宮脂肪平滑肌瘤會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)［26］。還有研究認(rèn)為，脂肪平滑肌瘤與婦科惡性腫瘤、雌激素變化和代謝紊亂并存，這意味著當(dāng)發(fā)現(xiàn)子宮脂肪平滑肌瘤時(shí)，可能需要進(jìn)一步評(píng)估［13］。因此，我們不僅需從各方面提高對(duì)脂肪平滑肌瘤的認(rèn)識(shí)，還應(yīng)關(guān)注與其并存疾病，進(jìn)一步研究是否可影響子宮脂肪平滑肌瘤的預(yù)后。

綜上所述，子宮脂肪平滑肌瘤的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前的幾種假說(shuō)均不能完全闡釋其發(fā)病過(guò)程。子宮脂肪平滑肌瘤的臨床表現(xiàn)、體征、輔助檢查均無(wú)特異性，確診主要靠術(shù)后病理結(jié)果。目前，關(guān)于子宮脂肪平滑肌瘤無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的診療方案，現(xiàn)行治療方案同子宮平滑肌瘤。因此，投入更多的研究去了解子宮脂肪平滑肌瘤的生物學(xué)機(jī)制以及如何選擇最佳的個(gè)性化治療方案至關(guān)重要。