原發(fā)免疫性血小板減少癥病人靜脈血栓形成的臨床特點及危險因素分析

田雨，譚興，王振振，王琰，徐瑞榮

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是臨床常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，約占所有出血性疾病的33%［1］。臨床上我們觀察到，ITP與靜脈血栓形成有著緊密的聯(lián)系。分析血栓的臨床特點，并探討血小板減少與靜脈血栓之間的危險因素，有利于預防或減少靜脈血栓的發(fā)生率。本研究選取了174例ITP病人發(fā)生靜脈血栓情況進行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年3月至2021年6月山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的174例ITP病人的臨床資料。納入標準：所有的ITP病人的診斷參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2020年版）》［1］，靜脈血栓栓塞病人的診斷參考《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》［2］。排除標準：抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病和易栓癥。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。收集病人的一般資料、既往史、實驗室檢查、ITP的治療情況、靜脈血栓栓塞情況（確診時間、部位、治療及轉歸）。

1.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件處理。符合正態(tài)分布的計量資料用ˉ±s表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗（當理論頻數(shù)＜5時，使用連續(xù)校正的χ2檢驗）。對各項單因素分析差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的指標，納入邏輯回歸進行多因素分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ITP病人的一般資料共收集174例ITP病人，其中男62例（35.6%），女112例（64.4%），差異有統(tǒng)計學意義。血栓組病人的年齡、體質量指數(shù)（BMI）、血小板、D-二聚體顯著高于非血栓的病人；血栓組病人的紅細胞顯著低于非血栓的病人。血栓病人中有吸煙史、血栓史、手術史、血脂異常的比例明顯高于非血栓病人；血栓組病人使用血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）與脾切除治療的比例與非血栓病人比較也更高（表1）。

表1 原發(fā)免疫性血小板減少癥174例基線數(shù)據(jù)分析

2.2 血栓病人的臨床特征

2.2.1 一般資料比較共15例（8.57%）發(fā)生靜脈血栓事件，男10例，女5例。靜脈血栓發(fā)生的時間范圍為確診ITP后2～62個月，中位時間為確診ITP后的13個月。病人的年齡（53.9±17.1）歲，病人中大于40歲（80%）的靜脈血栓發(fā)生率明顯高于40歲以下（20%）人群。確診靜脈血栓時的血小板中位計數(shù)（56×109∕L）顯著高于確診ITP時的血小板中位數(shù)（37×109∕L）。15例病人中，慢性和持續(xù)性ITP均7例，新診斷1例。11病人檢測抗心磷脂抗體（ACA），4例陽性；9例病人檢測狼瘡抗凝物（LAC），5例陽性；2例蛋白C∕S檢測，均正常（表2）。15例病人診斷靜脈血栓時血小板均小于100×109∕L，其中血小板＜30×109∕L的病人有2例（13.3%），血 小 板（30～49）×109∕L的 病 人 有4例（26.7%），血 小 板（50～79）×109∕L的 病 人 有7例（46.7%），血小板（80～100）×109∕L的有2例（13.3%）。

2.2.2 出血及血栓事件統(tǒng)計15例血栓病人中，7例（46.7%）發(fā)生出血情況，其中腦出血1例，消化道出血2例，牙齦出血1例，皮膚出血點3例。7例病人出血時中位血小板為21×109∕L。15例病人共發(fā)生了20次血栓事件，其中門靜脈栓塞1例，腸系膜上靜脈伴脾靜脈栓塞1例，深靜脈栓塞15例，淺表靜脈栓塞3例。

2.2.3 治療情況統(tǒng)計在ITP的治療中，8例使用了激素，12例使用了TPO-RA，4例了使用丙種球蛋白，2例使用了免疫抑制劑，此外還有1例病人進行了脾切除。在靜脈血栓的治療中，7例使用利伐沙班，8例使用低分子肝素。見表2。

表2 原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)生靜脈血栓15例的基本資料

2.2.4 預后及歸轉本組病人隨訪時間范圍5～64個月，中位隨訪時間35個月，無失訪病人，隨訪率100%，15例病人均無死亡情況。

2.3 ITP病人并發(fā)血栓的多因素邏輯回歸分析將單因素分析有意義的指標（P＜0.05）納入邏輯回歸后分析結果顯示，血小板，D-二聚體，TPO-RA及癌癥是ITP病人靜脈血栓形成的獨立危險因素（表3）。

表3 原發(fā)免疫性血小板減少癥靜脈血栓形成危險因素的logistic回歸結果

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，其主要特征是血小板計數(shù)減少與不同程度的出血。根據(jù)一項NIS研究顯示，ITP病人不僅有發(fā)生靜脈血栓的潛在風險，概率也要遠高于普通人群［3］。這可能與疾病的自身機制（如補體系統(tǒng)的激活、不成熟血小板微粒的促凝作用、促炎細胞因子、血管內皮生長因子的作用等），病人自身情況以及ITP治療方法有關［4-6］。我們查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，國內對于ITP病人并發(fā)靜脈血栓的研究較少，故本研究選取了2016—2021年確診的174例住院ITP病人及其并發(fā)靜脈血栓情況進行分析。

本研究顯示，174名ITP病人有15例并發(fā)靜脈血栓，發(fā)病率為約為8.57%，高于國外的數(shù)據(jù)報道［7］，這可能是由于本研究收入的均為住院ITP病人，持續(xù)性與慢性占比高達79.9%，病情較重，住院時間較長，導致了靜脈血栓的高發(fā)生率。我們的數(shù)據(jù)顯示，靜脈血栓形成性別有關，男性ITP病人的靜脈血栓發(fā)生率高于女性，但由于我們的樣本量較小，結果可能存在偏差，還需要更多數(shù)據(jù)來證明男性與靜脈血栓的形成有關。血栓組的BMI與年齡均顯著高于非血栓組，這提示我們要特別注意高齡肥胖的ITP人群［3］。此外，也要關注有血栓史、手術史、吸煙、血脂異常以及進行了脾切除和TPO-RA（P=0.013）治療的ITP病人［4］。

邏輯回歸結果顯示，血小板是血栓形成的危險因素，確診靜脈血栓時血小板計數(shù)高于確診ITP時的血小板計數(shù)，說明靜脈血栓可能發(fā)生在血小板增加過程中，這提示我們在升血小板同時要注意靜脈血栓的預防。TPO-RA廣泛應用于ITP病人的治療之中，在產生可能更年輕、更活躍的血小板的同時，也增加了血栓形成的風險［8］。Justo等［9］認為TPORA的促凝機制可能血小板凋亡與與纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）水平增加有關。本研究15例血栓病人中，12例使用了TPO-RA，是血栓形成的危險因素之一，這與先前報道［10-12］一致。我們的結果顯示癌癥是靜脈血栓形成的危險因素，流行病學的調查也顯示，癌癥病人極易發(fā)生靜脈血栓，并且能導致高復發(fā)與死亡風險［13-14］。原因可能是癌細胞不僅釋放促凝蛋白與纖維蛋白溶解蛋白，還能表達與宿主細胞受體結合的黏附分子，進而刺激正常細胞形成血栓［15］。D2聚體的數(shù)值變化與靜脈血栓形成有關，它是一種可溶性纖維蛋白降解的產物，在纖維蛋白溶解系統(tǒng)分解血栓的過程中產生，是凝血和纖溶的主要標志物，它不僅廣泛應用于靜脈血栓形成的預測與診斷，還能評估抗凝治療的最佳持續(xù)時間［16-17］

我們的數(shù)據(jù)顯示，有11例血栓病人檢測ACA，4例陽性，9例檢測LAC，5例陽性。報道稱抗磷脂抗體陽性的ITP病人更容易發(fā)生血栓事件［18-19］。文獻也進一步指出，抗磷脂抗體持續(xù)陽性的ITP病人更發(fā)展為抗磷脂綜合征（APS），而APS無論原發(fā)還是繼發(fā)，血栓形成與血小板減少都是它的臨床表現(xiàn)［20］。這就提示我們在診斷或治療ITP時，要關注病人抗磷脂抗體的情況，并注意鑒別是否存在APS等其他易栓性疾病。

在我們并發(fā)血栓的15例ITP病人中，有20%的病人發(fā)生嚴重出血事件（1例腦出血及2例消化道出血），這個數(shù)據(jù)遠高于普通ITP病人［21］，這表明伴有靜脈血栓的ITP病人可能有更高的出血風險。原因可能是這部分病人在治療中未能很好地兼顧升板與抗栓治療，過度抗凝抗栓，導致高出血率的發(fā)生。所以對ITP人群實施何種治療成為關鍵，我們既要升血小板防止出血，又要預防升血小板過程中形成血栓，以及血栓事件后如何治療。我們的數(shù)據(jù)顯示血小板＜30×109∕L的血栓病人占13.3%，血小板＜50×109∕L的病人占40%。國際上認為，在血小板＜30×109∕L時，有較高出血的風險，此時應將血小板快速升至較為安全水平（大于30～50×109∕L），但也應盡量避免血小板數(shù)值超過250×109∕L［4，22］。無出血的血栓病人進行抗凝治療時需血小板＞30×109∕L，而有輕度出血的病人需血小板＞50×109∕L；嚴重出血的病人進行抗栓治療時需血小板＞100×109∕L，盡管血栓治療的最低血小板計數(shù)范圍存在較大差異，但血小板＞50×109∕L似乎是抗栓或抗凝治療的最佳值［23-24］。此外專家也建議，如果病人無嚴重出血情況，且血小板保持在（30～50）×109∕L的水平，可給予半計量抗凝，當血小板達到并保持在≥50×109∕L時，可以安全地給予全劑量抗凝［4，23］。在實際臨床中，我們既要參考診療共識，也要根據(jù)病人自身情況，如病人伴隨多種嚴重合并癥時，可以暫緩抗凝治療；此外也應盡量避免長期抗凝，定期檢測血液指標或及時調整用藥方案，預防出血發(fā)生。

總之，本研究作為一個單中心的回顧性研究，樣本量較少，數(shù)據(jù)可能存在一定偏差，但對于ITP病人，我們應密切關注其血小板變化，不僅要預防發(fā)生出血，也要時刻關注靜脈血栓事件，及時調整用藥劑量，在升高血小板與防治血栓之間找到一個平衡點。