細(xì)胞焦亡及其在阿爾茨海默病中的研究進(jìn)展

杜 姍 米 顏 張 肖 張 潔 牛曉晨 張 萌 程 葉 謝 瑱 張格娟 史文珍 田 曄

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種復(fù)雜的多因素疾病，主要發(fā)生于老年群體，通常起病相對(duì)隱襲，進(jìn)展緩慢。程序性細(xì)胞死亡是細(xì)胞接受內(nèi)外源刺激后，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動(dòng)性消亡過程[1]。程序性細(xì)胞壞死的表現(xiàn)形式包括凋亡、細(xì)胞焦亡、自噬、壞死性凋亡、鐵死亡。其中，細(xì)胞焦亡是一種高度促炎性細(xì)胞程序性死亡，常伴隨著細(xì)胞膜的破裂及炎癥因子的釋放，它是機(jī)體感知內(nèi)外源危險(xiǎn)信號(hào)后啟動(dòng)的一種非特異免疫反應(yīng)，在機(jī)體防衛(wèi)過程中起重要保護(hù)作用。然而，細(xì)胞焦亡的過度激活同樣可損害正常組織和細(xì)胞。近年來，有研究[2]報(bào)道，細(xì)胞焦亡在AD發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，尤其是其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在AD的發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。因此,靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡可能影響AD的進(jìn)程，深入了解細(xì)胞焦亡對(duì)研發(fā)AD的治療藥物具有重要意義。

1 細(xì)胞焦亡

1.1 細(xì)胞焦亡的發(fā)現(xiàn)與定義 1992年，Zychlinsky等[3]首次在感染福氏志賀菌的巨噬細(xì)胞中觀察到一種既具有凋亡特征又具有壞死特征的依賴半胱氨酸天冬酶(Caspase)的細(xì)胞死亡形式。2001年，Cookson等[4]繼而發(fā)現(xiàn)這種Caspase-1依賴性細(xì)胞死亡與凋亡和壞死有著明顯的區(qū)別，并將這種促炎性、裂解性程序性細(xì)胞死亡方式命名為細(xì)胞焦亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Caspsae-4/5/11的N-末端結(jié)構(gòu)域同樣可以直接識(shí)別和結(jié)合細(xì)菌脂多糖，引起蛋白酶體寡聚并引發(fā)細(xì)胞焦亡[5]。2015年，邵峰課題組鑒定到細(xì)胞焦亡膜孔形成關(guān)鍵分子消皮素D蛋白(gasdermin D，GSDMD)，并解析了gasdermin蛋白家族分子功能，隨后該研究組報(bào)道Caspase-3可以水解Gasdermin E(GSDME)完成非感染性的細(xì)胞焦亡，將細(xì)胞焦亡的定義改寫[6]。因此，到2018年，細(xì)胞死亡命名委員會(huì)將焦亡定義為依賴于gasdermin蛋白家族成員形成質(zhì)膜孔的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，通常但不總是由炎性半胱氨酸天冬酶激活所致[1]。

1.2 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制 細(xì)胞焦亡的發(fā)生依賴于炎性Caspase和gasdermin蛋白家族，gasdermin蛋白家族被激活的Caspase切割并釋放出其N端結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域結(jié)合膜脂并在細(xì)胞膜上打孔，導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓的變化，進(jìn)而使細(xì)胞發(fā)生腫脹直至細(xì)胞膜破裂[7]。

1.2.1 經(jīng)典的依賴Caspase-1細(xì)胞焦亡通路 細(xì)胞內(nèi)傳感器通過檢測病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMPs)、損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern，DAMPs)、膜擾動(dòng)、滲透失衡和離子外泄等刺激來激活細(xì)胞焦亡。當(dāng)焦亡被激活時(shí)，炎癥小體傳感器寡聚并招募具有熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain，PYD)和半胱氨酸天冬酶激活募集結(jié)構(gòu)域(caspase activation and recruitment domain，CARD)的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)。ASC一方面通過PYD-PYD結(jié)構(gòu)方式與模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRRs)結(jié)合，另一方面通過CARD-CARD結(jié)構(gòu)方式進(jìn)一步招募pro-Caspase-1，從而完成炎癥小體的組裝。此外，ASC在炎癥復(fù)合物中的募集可形成1～2 μM大小的ASC斑點(diǎn)，ASC斑點(diǎn)釋放到細(xì)胞外空間進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[8]。炎癥小體復(fù)合物作為Caspase-1激活的平臺(tái)可繼續(xù)招募和激活pro-Caspase-1，活化的Caspase-1一方面切割非活性的 pro-IL-1β和pro-IL-18產(chǎn)生成熟的IL-1β和IL-18，另一方面作用于GSDMD，裂解其產(chǎn)生一個(gè)具有內(nèi)在成孔活性的GSDMD-N端，GSDMD-N端功能區(qū)域在激活后富集到細(xì)胞膜并進(jìn)一步形成內(nèi)徑10～20 nm的孔洞，使成熟的IL-1β和IL-18分泌到細(xì)胞外環(huán)境中，從而募集更多的炎癥細(xì)胞，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，引起細(xì)胞焦亡[9]。

1.2.2 非經(jīng)典的Caspase-11/-4/-5依賴的細(xì)胞焦亡通路 Pro-Caspase-11(小鼠)、Pro-Caspase-4/Pro-Caspase-5(人體)通過其CARD結(jié)構(gòu)域與革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)直接相互作用組裝成非典型炎癥小體，并激活前者的蛋白酶活性，活化的Caspase-4/5/11進(jìn)一步水解 GSDMD 蛋白并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生[10]。同時(shí)，Caspase-11也通過激活NLRP3-ASC-Caspase-1途徑促進(jìn)IL-1β/18的成熟和釋放。研究[11]表明，活化的Caspase- 4/ 5/ 11可激活細(xì)胞膜通道蛋白Pannexin-1，將ATP釋放到細(xì)胞外，釋放的ATP可激活細(xì)胞膜上對(duì)ATP敏感的P2X7通道，P2X7通道打開，進(jìn)一步破壞細(xì)胞膜的完整性，也可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。

1.2.3 依賴Caspase-3和Caspase-8的細(xì)胞焦亡通路 Hu等[12]發(fā)現(xiàn)化療藥物可以通過BAK/BAX-caspase-3-GSDME信號(hào)通路裂解GSDME誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，并且通過Caspase-3切割的GSDME可將化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞焦亡。研究[13]發(fā)現(xiàn)腸道上皮細(xì)胞的CASP8(C362A)通過活化ASC，活化蛋白酶caspase-1，從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。有研究[14]發(fā)現(xiàn)耶爾森菌感染巨噬細(xì)胞后，其毒力蛋白YopJ通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶1(TGF β-activated kinase, TAK1)活性，觸發(fā)受體相互作用絲氨酸-蘇氨酸蛋白1(RIP1)-Caspase-8依賴的GSDMD活化，GSDMD活化增加膜通透性，使K+外流增多，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3)炎癥小體被激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子的成熟和釋放，從而促進(jìn)焦亡的發(fā)生。

1.2.4 不依賴于Caspase家族的細(xì)胞焦亡通路 2020年Zhou等[15]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(如CTLs、NK細(xì)胞等)中的絲氨酸蛋白酶Granzyme A可以經(jīng)穿孔素進(jìn)入靶細(xì)胞，通過水解Gasdermin B分子Lys229/Lys244位點(diǎn)誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生焦亡。亦有研究[16]表明，在中性粒細(xì)胞中，N-GSDMD被轉(zhuǎn)運(yùn)到嗜藍(lán)顆粒導(dǎo)致中性粒細(xì)胞彈性酶滲漏到胞質(zhì)中，引起GSDMD的二次裂解，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞發(fā)生焦亡。

2 AD

2.1 AD概況 AD是一種起病隱匿的慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征包括認(rèn)知和行為障礙、執(zhí)行能力下降及精神行為異常等[17]。以β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)過度沉積所形成的神經(jīng)炎性斑和過度磷酸化的tau蛋白所致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)為主要病理改變，二者均與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，且共同導(dǎo)致神經(jīng)元變性和認(rèn)知功能下降[18]。

2.2 AD的發(fā)病機(jī)制 隨著對(duì)AD神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究的不斷深入，各種可能的發(fā)病機(jī)制相繼被提出，包括中樞膽堿能損傷學(xué)說、Aβ學(xué)說、tau蛋白學(xué)說、炎癥損傷學(xué)說、興奮性神經(jīng)損傷學(xué)說、基因相關(guān)性學(xué)說及“微生物-腦-腸軸”學(xué)說等[19]。除此之外，教育程度、膳食因素、代謝水平、神經(jīng)血管因素在AD發(fā)病中同樣占有重要地位。

3 細(xì)胞焦亡與AD

AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，該類疾病共同病理特征之一是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常蛋白的聚集，可引起線粒體損傷、ROS產(chǎn)生、溶酶體破裂和組織蛋白酶釋放，最終可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞焦亡的過度激活。細(xì)胞焦亡產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子過表達(dá)又可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)變性[20]。相反，細(xì)胞焦亡通路關(guān)鍵成分的缺乏可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞焦亡的過度激活及神經(jīng)變性[21]。隨著對(duì)AD及細(xì)胞焦亡機(jī)制研究的不斷深入，大量證據(jù)表明，AD與細(xì)胞焦亡存在密切關(guān)系[20-21]，以下主要闡述細(xì)胞焦亡在AD中的可能機(jī)制，以期為AD的診斷和治療提供新的思路。

3.1 細(xì)胞焦亡與Aβ學(xué)說 Aβ異常聚集沉積所形成的神經(jīng)炎性斑被認(rèn)為是引起AD的主要病理特征，生理狀態(tài)下，腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡，然而，在AD病理狀態(tài)下，過多的Aβ不能被及時(shí)清除從而使這種平衡傾向于Aβ的沉積。Aβ的存在形式包括可溶性Aβ單體、低分子量Aβ寡聚體、Aβ原纖維和不可溶性Aβ纖維，其中可溶性Aβ寡聚體是發(fā)揮神經(jīng)毒性的關(guān)鍵分子，其通過與神經(jīng)細(xì)胞表面受體結(jié)合造成包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞、軸突運(yùn)輸功能障礙和線粒體功能受損、炎癥因子釋放、tau蛋白過度磷酸化在內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞功能損害，參與AD的發(fā)生[22]。

隨著研究的不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Aβ與細(xì)胞焦亡存在著密切關(guān)系。Liang等[23]研究揭示，在體外實(shí)驗(yàn)中，Aβ纖維通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體進(jìn)而促進(jìn)其釋放成熟的IL-1β，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)研究者還發(fā)現(xiàn)AD模型小鼠的大腦中高表達(dá)細(xì)胞焦亡相關(guān)分子NLRP3炎癥小體和Caspase-1，而NLRP3或Caspase-1基因缺失可大大改善小鼠的空間記憶能力并增強(qiáng)Aβ的清除率。另外，研究[24]發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體不僅可以被Aβ纖維激活，而且還可以被低分子量Aβ寡聚體、Aβ原纖維激活，表明Aβ激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可能在Aβ沉積開始之前啟動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫反應(yīng)。此外，Tejera等[25]研究表明，在轉(zhuǎn)基因小鼠AD模型(APP/PS1)中，LPS誘導(dǎo)的慢性炎癥通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞攝取和清除Aβ而加劇了大腦中Aβ的沉積，敲除NLRP3炎性小體阻斷了這一作用，提示炎性小體介導(dǎo)了Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Aminzadeh等[26]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可通過上調(diào)ROS的表達(dá)，從而通過瞬時(shí)感受器電位陽離子通道2介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流而激活炎癥小體，釋放炎癥因子，從而參與AD的發(fā)生。此外，Venegas等[27]發(fā)現(xiàn)，在海馬內(nèi)注射ASC斑點(diǎn)可導(dǎo)致APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ錯(cuò)誤折疊、聚集和炎性斑塊形成，并且ASC斑點(diǎn)以朊病毒樣的方式與Aβ結(jié)合作為炎癥驅(qū)動(dòng)的交互因子促進(jìn)Aβ病變?cè)谀X區(qū)內(nèi)或腦區(qū)之間的擴(kuò)散，而ASC基因敲除或聯(lián)合應(yīng)用抗ASC抗體可阻斷APP/PS1小鼠腦中Aβ病變的發(fā)生和擴(kuò)散。由此可見，無論體內(nèi)還是體外研究都表明細(xì)胞焦亡和ASC斑點(diǎn)參與了Aβ沉積和疾病進(jìn)展的早期階段。細(xì)胞焦亡可能具有作為治療靶點(diǎn)的潛力，可以減少Aβ沉積和疾病病理的擴(kuò)散。

3.2 細(xì)胞焦亡與tau蛋白學(xué)說 AD的病理特點(diǎn)還包括過度磷酸化的tau蛋白所致的NFTs，正常情況下，腦中tau蛋白可與微管結(jié)合，對(duì)于提高微管蛋白穩(wěn)定性、維持軸突正常轉(zhuǎn)運(yùn)等功能尤為重要。但過度磷酸化的tau蛋白喪失促微管組裝的生物學(xué)活性，使微管解聚、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元變性，造成AD的發(fā)生[22]。

Stancu等[28]發(fā)現(xiàn)tau蛋白具有類似于Aβ激活NLRP3炎癥小體的機(jī)制，tau蛋白由小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬后破壞溶酶體的穩(wěn)定性，釋放組織蛋白酶B，與炎癥小體結(jié)合參與其激活，并以ASC依賴的方式誘導(dǎo)IL-1β的分泌。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑制NLRP3和敲除ASC可通過抑制tau病變?cè)诖竽X的播散而延緩AD的進(jìn)展。另外，研究[18]發(fā)現(xiàn)tau單體和低聚物都會(huì)顯著上調(diào)ASC和NLRP3介導(dǎo)下的IL-1β和Caspase-1的釋放水平，從而進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，而NLRP3抑制劑CRID3可以延緩這種效應(yīng)。在研究炎癥小體促進(jìn)tau蛋白病變發(fā)生的具體機(jī)制時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)ASC或NLRP3基因缺失可通過誘導(dǎo)tau激酶CaMKII-α和GSK-3β的下調(diào)和抑制tau磷酸酶蛋白磷酸酶2A的上調(diào)，從而減輕tau蛋白過度磷酸化和聚集。表明NLRP3炎癥小體通過調(diào)控tau蛋白相關(guān)激酶和磷酸酶來調(diào)控其活性和病變發(fā)生。之后，為了探究Aβ是否可通過活化NLRP3炎癥小體促進(jìn)tau病變發(fā)生，該團(tuán)隊(duì)分別在Tau22，Tau22/Asc-/- 和Tau22/Nlrp3-/-小鼠海馬中注射Aβ后發(fā)現(xiàn)Tau22小鼠tau蛋白的高度磷酸化，而Tau22/Asc-/-和Tau22/Nlrp3-/-小鼠tau蛋白磷酸化水平正常。表明Aβ誘導(dǎo)tau病變發(fā)生依賴于NLRP3炎癥小體。綜上所述，細(xì)胞焦亡的激活與AD中tau蛋白過度磷酸化高度相關(guān)，因此，靶向抑制細(xì)胞焦亡可能對(duì)于延緩AD的進(jìn)展具有重要意義。

3.3 細(xì)胞焦亡與炎癥損傷學(xué)說 AD患者腦內(nèi)除了檢測到Aβ沉積和NFTs外，還可以觀察到以Aβ神經(jīng)炎性斑周圍聚集激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞為特征的慢性神經(jīng)炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要先天免疫細(xì)胞，一般情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞可被PAMPs、DAMPs激活，進(jìn)而遷移至損傷部位分泌促炎因子和其他免疫調(diào)節(jié)因子發(fā)揮免疫保護(hù)作用。然而，其長期過度激活會(huì)釋放過多的炎癥因子，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，從而造成進(jìn)行性神經(jīng)元喪失，這個(gè)過程可由炎癥小體啟動(dòng)。研究[29]表明在AD模型小鼠及AD患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，且細(xì)胞焦亡下游促炎分子IL-1β、IL-18顯著增多，表明AD患者腦內(nèi)存在細(xì)胞焦亡相關(guān)的神經(jīng)炎癥。除此之外，在AD相關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙患者和早發(fā)AD患者腦組織中也檢測到細(xì)胞焦亡水平Caspase的高表達(dá)，表明細(xì)胞焦亡激活參與AD疾病進(jìn)展的早期階段[30]。進(jìn)一步研究表明IL-18可以通過CDK5和GSK-3β通路促進(jìn)tau蛋白過度磷酸化，還通過上調(diào)BACE-1和PS-1的表達(dá)促進(jìn)了Aβ淀粉樣變過程，IL-1β同樣可通過不同途徑導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，降低神經(jīng)元突觸素水平[31]。綜上所述，IL-18和IL-1β作為焦亡通路的下游促炎分子，在AD的發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，抑制焦亡通路的關(guān)鍵分子可能為AD的治療提供新的思路。

綜上所述，細(xì)胞焦亡作為先天免疫的重要組成部分，在AD的3個(gè)關(guān)鍵發(fā)病過程，即Aβ的沉積和擴(kuò)散、tau蛋白的磷酸化、聚集和擴(kuò)散以及神經(jīng)炎癥中發(fā)揮著重要作用，因而，藥物抑制細(xì)胞焦亡的激活或靶向基因敲除可成為改善AD相關(guān)癥狀和減緩AD進(jìn)展的潛在策略。

4 細(xì)胞焦亡調(diào)控機(jī)制相關(guān)的AD治療藥物

AD的發(fā)生可能是由神經(jīng)元細(xì)胞焦亡異?？哼M(jìn)引起的，針對(duì)細(xì)胞焦亡相關(guān)調(diào)控機(jī)制的藥物均有望成為治療AD的新藥，比如靶向炎癥小體激活的上游信號(hào)、調(diào)控NLRP3轉(zhuǎn)錄表達(dá)、阻斷炎癥小體的組裝、抑制Caspase的活化、阻止Gasdermin的水解以及抑制焦亡通路下游促炎分子的成熟和分泌等。二氫楊梅素可以通過上調(diào)腦啡肽酶水平或?qū)⑿∧z質(zhì)細(xì)胞中促炎M1表型轉(zhuǎn)化為抗炎M2表型來減弱NLRP3炎癥小體的激活并增強(qiáng)Aβ的清除[32]。荔枝多酚可通過抑制Aβ1 - 42誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3和ASC的表達(dá)、Caspase-1的裂解和IL-1β的釋放來抑制細(xì)胞焦亡進(jìn)而改善APP/PS1小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶功能[33]。白藜蘆醇通過下調(diào)NF-κB、IL-1β和NLRP3的水平減輕細(xì)胞焦亡及神經(jīng)炎癥，發(fā)揮抗癡呆功能[34]。β-拉帕醌可通過降低NLRP3炎癥小體的mRNA水平、ROS的產(chǎn)生以及Caspase-1和IL-1β的蛋白表達(dá)來減輕焦亡及神經(jīng)炎癥，改善AD相關(guān)的認(rèn)知功能障礙[35]。此外，諸多研究表明傳統(tǒng)的中醫(yī)藥能有效抑制細(xì)胞焦亡，阻止AD疾病進(jìn)程。Jin等[36]研究發(fā)現(xiàn)黃芩的主要生物活性成分黃芩苷可通過抑制NLRP3炎性小體激活和TLR4/NF-κB通路來減輕AD病理過程中小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善AD小鼠模型的空間記憶功能障礙。Wang等[37]報(bào)道丁苯酞可以抑制硫氧還蛋白結(jié)合蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)和NLRP3之間的相互作用，并通過上調(diào)Nrf2水平抑制NLRP3炎性小體的激活，發(fā)揮保護(hù)作用。另外，五味子素[38]、特級(jí)初榨橄欖油[39]、胡黃連[40]等均能有效抑制細(xì)胞焦亡，發(fā)揮抗炎作用。但上述藥物改善神經(jīng)炎癥的詳細(xì)機(jī)制尚未明確，仍有待進(jìn)一步探索。

5 展望

AD是全球主要的醫(yī)療問題和社會(huì)問題之一。目前尚無有效的治療方法來改善AD患者的臨床癥狀。在過去的幾年里，細(xì)胞焦亡領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞焦亡過度激活可能是AD的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，通過不同水平靶向抑制細(xì)胞焦亡的激活可減輕神經(jīng)炎癥、改善相關(guān)癥狀和延緩AD病情的進(jìn)展，對(duì)AD的防治具有重要意義。然而，仍存在一些問題：①細(xì)胞焦亡的調(diào)控過程中，Caspase在響應(yīng)上游信號(hào)后如何活化，活化的Caspase又是如何特異地識(shí)別和切割GSDMD的精確分子機(jī)制仍然不清楚；②目前細(xì)胞焦亡在AD的診斷、治療及轉(zhuǎn)歸中的研究仍處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，將這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步的研究；③由于細(xì)胞焦亡在各類細(xì)胞中的廣泛存在，如何調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的焦亡以達(dá)到預(yù)期治療效果，以及在AD治療過程中如何避免其他組織細(xì)胞的焦亡，仍有待探索。期待隨著該領(lǐng)域研究的不斷深入，細(xì)胞焦亡在AD中的作用機(jī)制被進(jìn)一步闡明，并向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，為AD的防治帶來新希望。