血清炎性標(biāo)志物對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值

解 麗 王 松 王巧民 余 躍

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn's disease,CD)，是一種主要累及腸道的非特異性、慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性疾病。UC臨床上主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和粘液膿血便，呈周期性反復(fù)發(fā)作。研究[1-2]表明，發(fā)展中國(guó)家UC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，我國(guó)2013至2016年UC的患病率由8.72/10萬(wàn)上升至17.24/10萬(wàn)。結(jié)腸鏡檢查及鏡下病理活檢被認(rèn)為是UC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，常用來(lái)指導(dǎo)治療和監(jiān)測(cè)；但結(jié)腸鏡檢查是一種有創(chuàng)檢查，可能會(huì)出現(xiàn)出血、感染甚至穿孔等并發(fā)癥。因此，尋找預(yù)測(cè)UC患者疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)和單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte/lymphocyte ratio,MLR)可用于預(yù)測(cè)新型冠狀病毒肺炎死亡率[3]。血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammatory index, SII)與泡型包蟲病、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等多種疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后具有相關(guān)性[4-5]。課題組前期研究[6]發(fā)現(xiàn)，UC患者單核細(xì)胞、MLR水平明顯增高，且與臨床和內(nèi)鏡嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。而目前上述血清炎性標(biāo)志物在UC嚴(yán)重程度中的預(yù)測(cè)價(jià)值研究仍較少。因此，本研究選擇214例UC患者作為研究對(duì)象，以探討上述血清炎性標(biāo)志物水平與UC嚴(yán)重程度的關(guān)系，并探討其預(yù)測(cè)UC嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年3月在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)確診的214例UC患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)內(nèi)鏡及病理確診為UC[7]，住院期間均行結(jié)腸鏡檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或合并其他感染性疾??；②未能完成結(jié)腸鏡檢查者；③臨床或隨訪資料不全者。

1.2 方法 從電子病歷中提取入組患者一般資料(年齡、性別)，住院期間臨床表現(xiàn)及結(jié)腸鏡下表現(xiàn)和檢驗(yàn)結(jié)果，如血常規(guī)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)。計(jì)算NLR、MLR、PLR和SII，SII =血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本研究入組患者分別采用改良 Mayo評(píng)分[7]評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，評(píng)分3～5分為輕度、6～10分為中度和11～12分為重度；因中度及重度UC疾病負(fù)擔(dān)較重，將中度、重度UC歸為研究組，輕度為對(duì)照組。中重度UC 患者124例，年齡16～77歲，平均(45.52±15.06)歲，男70例，女54例；輕度UC患者 90例，年齡16～73歲，平均(44.84±14.62)歲，男50例，女40例。

使用logistic回歸確定中重度UC的危險(xiǎn)因素；根據(jù)患者的疾病狀態(tài)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線，計(jì)算NLR、PLR、MLR及SII預(yù)測(cè)UC嚴(yán)重程度的最佳截?cái)嘀担⒂?jì)算出曲線下面積(area under curve, AUC)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料及炎癥指標(biāo)比較 中重度UC患者WBC、CRP、ESR、NLR、MLR、PLR和SII水平均明顯高于輕度UC患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組患者臨床資料及炎癥指標(biāo)比較

2.2 中重度UC患者疾病嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析 納入單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(WBC、CRP、ESR、NLR、MLR、高PLR、高SII)進(jìn)入多元模型(變量賦值見表2)，采用逐步向前選擇變量，以中重度UC為因變量(否=0，是=1)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，CRP、MLR和SII是中重度UC的危險(xiǎn)因素。見表3。

表2 logistic回歸變量賦值表

表3 logistic回歸分析影響因素

2.3 血清炎性標(biāo)志物對(duì)中重度UC的預(yù)測(cè)價(jià)值 以中重度UC為狀態(tài)變量，NLR、MLR、PLR和SII為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，NLR、MLR、PLR和SII預(yù)測(cè)中重度UC的AUC分別為0.744, 0.762, 0.706和0.764，最佳截?cái)嘀捣謩e為2.249、0.274、112.167和680.399。NLR、MLR、PLR和SII預(yù)測(cè)中重度UC具有良好的敏感度和特異度。見表4、圖1。

表4 NLR、PLR、MLR及SII在中重度UC患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 NLR、PLR、MLR及SII預(yù)測(cè)中重度UC的ROC曲線

3 討論

UC的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，其病變主要限于結(jié)直腸粘膜及粘膜下層，炎癥因子和細(xì)胞在UC的發(fā)生發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用[1]。結(jié)腸鏡檢查是診斷UC和監(jiān)測(cè)其疾病活動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，但結(jié)腸鏡檢查是一種侵入性檢查，因此尋找合適的無(wú)創(chuàng)分子標(biāo)志物來(lái)準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)和評(píng)估UC患者的疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度具有重要臨床價(jià)值。糞便鈣衛(wèi)蛋白已廣泛應(yīng)用于IBD患者的疾病嚴(yán)重程度、療效評(píng)估及疾病活動(dòng)度的監(jiān)測(cè)[8-9]，但國(guó)內(nèi)僅少數(shù)醫(yī)院開展此項(xiàng)檢測(cè)，仍無(wú)法滿足臨床需要，需要尋找更簡(jiǎn)便、易于獲得的評(píng)估UC疾病嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。

WBC、CRP和ESR是UC患者常規(guī)臨床診療中最常用的血清炎癥標(biāo)志物[9]。本研究發(fā)現(xiàn)血清WBC、CRP和ESR在中重度UC患者中的表達(dá)水平較輕度UC患者高(P<0.05)；進(jìn)一步行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CRP是中重度UC患者疾病嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素。與ESR相比，CRP是急性期反應(yīng)更為敏感和特異性的標(biāo)記物，對(duì)患者病情的變化更敏感[10]。本研究提示，作為傳統(tǒng)的炎性標(biāo)志物，CRP在預(yù)測(cè)UC的疾病嚴(yán)重程度上可能比ESR更有優(yōu)勢(shì)。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(complete blood count, CBC)中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)等是臨床容易獲得的指標(biāo)，基于CBC衍生的指標(biāo)被公認(rèn)為新的炎癥標(biāo)志物；PLR、NLR分別是血小板和淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)比值和中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)比值。Akpinar等[11]基于Rachmilewitz內(nèi)鏡指數(shù)(endoscopic activity index,EAI)研究發(fā)現(xiàn)，UC患者內(nèi)鏡活動(dòng)期疾病組的NLR和PLR平均值高于內(nèi)鏡緩解組和健康對(duì)照組，內(nèi)鏡緩解組的NLR和PLR平均值高于健康對(duì)照對(duì)照組。多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)可用于評(píng)估UC的疾病活動(dòng)情況，目前臨床較常用的是改良Mayo評(píng)分系統(tǒng)[12]。本研究基于改良Mayo評(píng)分確定UC疾病嚴(yán)重程度，進(jìn)一步探討活動(dòng)期UC不同嚴(yán)重程度PLR和NLR表達(dá)，結(jié)果提示中重度UC患者PLR與NLR表達(dá)水平較輕度UC患者增高，ROC曲線顯示其對(duì)于區(qū)分中重度UC和輕度UC具有良好的敏感性和特異性。

既往報(bào)道[13]顯示，活動(dòng)性UC患者較非活動(dòng)性UC患者的外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值顯著下降。本研究提示UC患者單核細(xì)胞、MLR水平明顯增高，且與臨床和內(nèi)鏡嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[6]；但未進(jìn)一步研究MLR是否為UC疾病活動(dòng)程度的危險(xiǎn)因素。本研究使用logistic回歸分析中重度UC患者疾病嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素，結(jié)果提示MLR是中重度UC患者的危險(xiǎn)因素。SII是Hu等[14]基于炎癥和免疫的預(yù)后評(píng)分提出的，是基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)評(píng)估炎癥的一種指標(biāo)，能夠更客觀反映機(jī)體炎性變化。近期，SII也被報(bào)道與UC患者的疾病活動(dòng)有關(guān)[15-16]。本研究提示中重度UC患者SII水平較輕度UC患者增高，ROC曲線提示SII對(duì)于區(qū)分中重度UC和輕度UC具有良好的敏感性和特異性，與既往研究一致；并進(jìn)一步行l(wèi)ogistic回歸分析提示SII是預(yù)測(cè)中重度UC患者的危險(xiǎn)因素，。

綜上所述，UC患者血清NLR、MLR、PLR和SII水平對(duì)其疾病嚴(yán)重程度具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，CRP、MLR和SII是中重度UC患者的危險(xiǎn)因素。上述血清炎性標(biāo)志物具有無(wú)創(chuàng)、易于獲得、成本低廉和重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，是現(xiàn)有臨床評(píng)估UC嚴(yán)重程度手段的有效補(bǔ)充。