抗PD-1/PD-L1單抗導致藥物源性葡萄膜炎的研究進展△

朱笑瑩 畢徐齊 李麗紅 楊永升

近幾年來，腫瘤免疫治療被認為是癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一。細胞免疫治療和免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療為兩種主要的腫瘤免疫治療方法。腫瘤細胞為了逃避機體免疫系統(tǒng)，通過表達與T細胞相互作用的抑制性免疫檢查點分子來抑制機體的免疫應(yīng)答，使其避免被機體免疫系統(tǒng)清除[1]。ICIs類藥物則可以針對性地“封堵”這種抑制作用，重新激活免疫細胞，消滅癌細胞[2]。目前，ICIs主要包含抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)單抗和抗程序性細胞死亡受體-1(PD-1)/程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)單抗[3]，其中使用最廣泛的ICIs為抗PD-1/PD-L1單抗類藥物，這種免疫療法已經(jīng)成為治療惡性腫瘤重要的方法之一，尤其對于有轉(zhuǎn)移病灶的患者，是最具希望的新型治療手段之一。然而，隨著抗PD-1/PD-L1單抗在腫瘤治療方面應(yīng)用的越來越多，很多相關(guān)不良反應(yīng)被不斷發(fā)現(xiàn)，如全身疲勞、關(guān)節(jié)酸痛、白癜風、結(jié)腸炎、肺炎、甲狀腺功能減退等[4]，眼部不良反應(yīng)也時有報道，這些不良反應(yīng)主要包括眼瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎、干眼、鞏膜炎、葡萄膜炎[5]，其中葡萄膜炎是最常見的眼部不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為眼部疼痛、畏光、流淚和視力減退，嚴重者可出現(xiàn)黃斑水腫、脈絡(luò)膜新生血管、滲出性視網(wǎng)膜脫離等癥狀。本文就抗PD-1/PD-L1單抗引起的葡萄膜炎的臨床表現(xiàn)、可能機制、治療和預(yù)后進行綜述。

1 抗PD-1/PD-L1單抗相關(guān)信息

腫瘤細胞通過表達PD-L1，與腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1結(jié)合[6]，誘導淋巴細胞的凋亡，從而抑制淋巴細胞的增殖和殺傷作用。這種結(jié)合能使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，抑制機體免疫應(yīng)答[7]，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，則有利于 T淋巴細胞的增殖、殺傷等能力的恢復(fù)[8]。目前，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市的抗PD-1單抗藥物有6種，分別是納武利尤單抗(Nivolumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、帕博利珠單抗 (Pembrolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)和特瑞普利單抗(Toripalimab)；抗PD-L1單抗藥物有3種，分別為阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)和度伐魯單抗(Durvalumab)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 PD-1/PD-L1抑制劑的患者5年生存率比傳統(tǒng)化療患者增加了1倍[10]。但是，隨著這些新型藥物使用率的增加，其免疫相關(guān)不良事件(irAEs)的報道也越來越多。

2 抗PD-1/PD-L1單抗治療眼部不良反應(yīng)

盡管僅有1%的患者因使用抗PD-1/PD-L1單抗而產(chǎn)生眼部副作用[11]，但這些副作用可能會嚴重威脅患者視力，降低患者生活質(zhì)量，也會影響患者對治療的依從性。目前眼科醫(yī)生和腫瘤學家還不太熟悉這類藥物的眼部毒性，而且患者對這些不良反應(yīng)的關(guān)注較少[12]。但是，在ICIs的I期和II期臨床研究中已經(jīng)報告了視力模糊和眼部不適等眼部副作用[5]。在過去的5年中，隨著 PD-1/PD-L1 抑制劑在癌癥患者中的廣泛使用，眼部毒性的報道不斷增加，主要包括眼瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎、干眼、鞏膜炎、葡萄膜炎、黃斑水腫、脈絡(luò)膜新生血管、漿液性視網(wǎng)膜脫離[13]，其中多見且影響較大的副作用是葡萄膜炎[14]，最常見的類型為前葡萄膜炎[13]。

3 PD-1/PD-L1藥物源性葡萄膜炎

葡萄膜炎是抗PD-1/PD-L1單抗治療的一種常見的具有潛在破壞性且致盲率較高的眼病。葡萄膜是位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間的高度血管化的眼組織層。葡萄膜受累，多見于炎癥，尤其是免疫相關(guān)炎癥，一般需要及時處理，因為它不僅會影響葡萄膜，還會影響周圍其他組織，如晶狀體、玻璃體、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)[1]。葡萄膜炎治療不當可能會導致眼部永久性損傷和不可逆的視力喪失，從而影響癌癥患者的生活質(zhì)量和治療依從性。因此，腫瘤學家和眼科醫(yī)師需了解這種眼部并發(fā)癥，才可以迅速識別并妥善處理，以減輕對患眼帶來的損傷。藥物源性葡萄膜炎相對較少見，屬于非感染性葡萄膜炎的一種類型[15]。查閱近5年文獻發(fā)現(xiàn)，抗PD-1/PD-L1單抗相關(guān)葡萄膜炎(包括前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎)病例報告和綜述文章中共61例患者，包括Nivolumab相關(guān)32例(前葡萄膜炎15例，中葡萄膜炎1例，后葡萄膜炎2例，全葡萄膜炎14例)[11,16-30]，Pembrolizumab相關(guān)19例(前葡萄膜炎8例，中間葡萄膜炎1例，后葡萄膜炎1例，全葡萄膜炎9例)[31-45]，Cemiplimab相關(guān)1例(前葡萄膜炎1例)[46]，Atezolizumab相關(guān)8例(前葡萄膜炎6例，后葡萄膜炎2例)[47-49]、Durvalumab相關(guān)1例(全葡萄膜炎1例)[50]，而Avelumab、Camrelizumab、Sintilimab、Toripalimab暫時尚無相關(guān)病例報道。大多數(shù)患者眼部副作用發(fā)生在開始使用ICIs治療后的前6個月內(nèi)[51]，且在ICIs中，Nivolumab的眼部不良事件發(fā)生率最高。

3.1 臨床表現(xiàn)(1)前葡萄膜炎：約49.18%(30/61)的患者為此類型，主要表現(xiàn)為眼紅、眼痛、畏光、流淚和視力模糊，用裂隙燈觀察通常出現(xiàn)不同程度的前房炎癥細胞、Tyndall陽性、角膜后沉著物和虹膜后粘連；(2)中間葡萄膜炎：約3.28%(2/61)為單純中間葡萄膜炎，患者通常有眼前黑影，視物模糊的表現(xiàn)，裂隙燈檢查可見玻璃體炎癥細胞，多于前房炎癥細胞，玻璃體內(nèi)典型的雪球狀混濁和雪堤樣滲出；(3)后葡萄膜炎：約8.20%(5/61)為單純后葡萄膜炎，通常表現(xiàn)為視力下降、視物變形或眼前閃光感，有些炎癥波及玻璃體，患者會出現(xiàn)眼前黑影飄動，可見視盤、黃斑及視網(wǎng)膜水腫，有局灶性或散在性浸潤病灶，或有出血，眼底熒光素血管造影可見局限性或彌漫性脈絡(luò)膜滲漏，其中1名患者經(jīng)光學相干斷層掃描(OCT)檢查證實伴有雙眼中心性漿液性視網(wǎng)膜脫離[1]；(4)全葡萄膜炎：約39.34%(24/61)為全葡萄膜炎，其中有83.33%(20/24)為伏格特-小柳-原田綜合征(VKH)樣反應(yīng)，其特征是雙眼彌漫性滲出性葡萄膜炎，大多數(shù)病例伴前驅(qū)期頭痛、腦膜刺激征、聽力障礙、白癜風、毛發(fā)變白或脫落等病癥[47]，眼部檢查可見羊脂狀角膜后沉著物、Tyndall陽性、虹膜后粘連、玻璃體混濁，眼底檢查可見視網(wǎng)膜水腫、滲出，甚至滲出性視網(wǎng)膜脫離，多數(shù)患者反復(fù)發(fā)作后出現(xiàn)色素脫失和萎縮病灶，這種疾病病程通常在半年以上，且易復(fù)發(fā)。盡管PD-1/PD-L1單抗引起葡萄膜炎的類型和臨床表現(xiàn)各不相同，但若雙眼發(fā)病其嚴重程度大多雙眼一致。

有葡萄膜炎或其他眼部炎癥病史的患者在開始PD-1/PD-L1單抗治療后表現(xiàn)出較高的眼部irAEs發(fā)生率(高達51.10%)[52]。PD-1/PD-L1單抗相關(guān)的葡萄膜炎發(fā)作的持續(xù)時間通常很短(中位數(shù)為20 d，范圍5～67 d),其中大多數(shù)患者是輕度的，對治療的反應(yīng)較好，即使在較嚴重的情況下也普遍具有良好的臨床治療效果，但也有一些患者例外，一些患者在停用眼部治療后，葡萄膜炎又會很快復(fù)發(fā)。部分病情嚴重的患者需要停止ICIs治療或者更換為其他藥物，如果炎癥能用皮質(zhì)類固醇控制，那么，在臨床反應(yīng)良好的情況下，繼續(xù)使用ICIs挽救患者生命可能符合患者的最大利益。

3.2 可能機制PD-1/PD-L1藥物源性葡萄膜炎有以下幾種可能的發(fā)生機制：(1)T細胞免疫過度增強：增加了T淋巴細胞針對腫瘤和健康組織中存在的抗原活性、已存在的自身抗體水平、炎癥細胞因子水平，并增強補體介導的炎癥[53]；(2)引起房水中細胞因子水平變化：白細胞介素6(IL-6)、粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)和重組人干擾素誘導蛋白-10(IP-10)水平顯著升高。IL-6是一種多能細胞因子，具有調(diào)節(jié)B細胞和T細胞活化/分化等作用。G-CSF是一種細胞因子，作為中性粒細胞產(chǎn)生、功能和存活的調(diào)節(jié)劑。IP-10是由多種細胞分泌的趨化因子，包括受γ-干擾素刺激的單核細胞和巨噬細胞，IP-10 的功能是通過影響活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞的功能來調(diào)節(jié)先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，除了T細胞，還有巨噬細胞和其他類型的細胞如B細胞和自然殺傷細胞可能參與了炎癥過程[54]；(3)眼部免疫赦免狀態(tài)的損害：PD-1/PD-L1與眼部微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)之間的關(guān)系已得到廣泛研究。眼中某些區(qū)域?qū)儆诿庖呱饷獠课?，其中過度的免疫反應(yīng)被局部和全身機制抑制，眼部免疫赦免被認為是保護眼部結(jié)構(gòu)和功能免受破壞性免疫反應(yīng)的重要進化適應(yīng)。多種機制被認為有助于眼部免疫赦免，包括血-眼屏障、缺乏淋巴引流、眼內(nèi)免疫抑制因子的存在和全身免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1通路在建立眼部免疫赦免和抑制自身免疫性疾病中起關(guān)鍵作用[55]。PD-L1在眼組織中表達,可通過誘導T細胞凋亡和Treg細胞轉(zhuǎn)化來介導眼部免疫赦免。在接受抗PD-1/PD-L1治療的患者中，全身性PD-1/PD-L1抑制引起的眼部免疫赦免狀態(tài)的損害可能解釋了自身免疫性眼部炎癥性疾病，如葡萄膜炎的發(fā)生，具體的發(fā)生機制還有待腫瘤學家和眼科醫(yī)師共同合作進行探索。

3.3 PD-1/PD-L1藥物源性葡萄膜炎的診斷眼科醫(yī)師在檢查具有葡萄膜炎癥狀的癌癥患者時，應(yīng)將irAEs納入其鑒別診斷。患者應(yīng)接受了全面的眼科檢查確診為葡萄膜炎，并分析是否為PD-1/PD-L1藥物源性，包括詳細詢問病史和PD-1/PD-L1抑制劑用藥史，以及癥狀產(chǎn)生的時間先后次序等，并可依據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表[56]，分值越高，藥源性的可能程度越大，往往可以得出PD-1/PD-L1抑制劑和葡萄膜炎之間是否有因果關(guān)系的結(jié)論[57]。如果符合下述4項中任意一項即可排除PD-1/PD-L1藥物源性葡萄膜炎，使用國際疾病分類(ICD)排除標準如下：(1)任何既往眼部疾病史(包括葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、脈絡(luò)膜炎、虹膜睫狀體炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、全葡萄膜炎和鞏膜炎)和外傷史；(2)在FDA批準日期之前使用PD-1/PD-L1抑制劑；(3)PD-1/PD-L1抑制劑開始使用前葡萄膜炎登記數(shù)據(jù)不足1年的患者；(4)在葡萄膜炎診斷前90 d內(nèi)接受白內(nèi)障手術(shù)的患者，因為葡萄膜炎是白內(nèi)障手術(shù)后的已知風險[52]。

3.4 PD-1/PD-L1藥物源性葡萄膜炎的治療葡萄膜炎的治療包括局部或全身皮質(zhì)類固醇、睫狀體麻痹劑、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑的使用，其次，曲安奈德球周注射也是一種有效的治療方法[17],此外，玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射可用于治療全葡萄膜炎或后葡萄膜炎引起的黃斑水腫，非類固醇治療包括口服氨甲蝶呤、玻璃體切割術(shù)、靜脈注射免疫球蛋白[47]。只要及時發(fā)現(xiàn)并妥善治療，這類副作用均可治愈，控制葡萄膜炎的中位時間為30 d。免疫治療毒性的嚴重程度可以使用不良事件通用術(shù)語標準 (CTCAE) 進行分期。對于葡萄膜炎，1級表示有微量前房炎癥細胞的前葡萄膜炎；2 級表示前葡萄膜炎有1+或2+前房炎癥細胞；3級表示前葡萄膜炎有3+或更多前房炎癥細胞，中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎；4級表示受影響眼的最佳矯正視力為0.05或更差。在1級毒性的情況下，通常可以繼續(xù)使用ICIs，無須額外干預(yù)；2級毒性應(yīng)使用局部或全身皮質(zhì)類固醇，并暫停免疫治療，直到不良事件恢復(fù)到1級或更低；3級毒性應(yīng)使用局部和大劑量全身皮質(zhì)類固醇治療，如果炎癥難以抑制，則需加用免疫抑制劑。美國臨床腫瘤學會(ASCO)和癌癥免疫治療學會(SITC)建議暫停免疫治療，而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)建議對3級毒性永久終止免疫治療[47]；對于4級毒性，所有指南均同意高劑量全身皮質(zhì)類固醇治療并且永久停止免疫治療。暫?；蛲Ｖ笽CIs治療是腫瘤學家和眼科醫(yī)師共同討論做出的關(guān)鍵決定。

定期對高?；颊哌M行OCT檢查將有助于早期診斷這種并發(fā)癥。如果患者有葡萄膜炎病史，應(yīng)密切監(jiān)測并預(yù)防性給予局部非甾體抗炎藥[47]。眼部irAEs通常不是孤立的，檢查全身其他irAEs可以指導臨床醫(yī)師在診斷困難的情況下確診。

4 總結(jié)與展望

PD-1和PD-L1在腫瘤免疫治療領(lǐng)域已得到廣泛認可,其在腫瘤微環(huán)境中的負性調(diào)控作用也給腫瘤免疫治療帶來新的方向和希望。盡管免疫相關(guān)葡萄膜炎是一種相對少見的副作用，但對接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，及時識別其表現(xiàn)并進行適當?shù)墓芾矸浅Ｖ匾Ｄ[瘤學家需了解更多的眼科相關(guān)知識，判斷其眼部副作用并及時調(diào)整治療方案，可減輕患者眼部的不可逆損傷。大多數(shù)情況下這類副作用均可以治愈。未來的研究應(yīng)該闡明哪些患者可能最受益于ICIs治療以及如何更好地管理和預(yù)防irAEs。看到癌癥患者出現(xiàn)眼部癥狀時，irAEs應(yīng)包括在鑒別診斷中，眼科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師之間的溝通對于患者治療方案的選擇和調(diào)整至關(guān)重要。