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    鐵死亡與視網(wǎng)膜疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展△

    2023-01-05 22:01:19
    眼科新進(jìn)展 2022年12期
    關(guān)鍵詞:過(guò)氧化脂質(zhì)視網(wǎng)膜

    董 欣

    視網(wǎng)膜疾病中往往存在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)等視網(wǎng)膜細(xì)胞的死亡,視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡是導(dǎo)致視功能損害的主要原因。闡明視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡的分子機(jī)制能夠?yàn)橐暰W(wǎng)膜疾病的預(yù)防和治療提供新思路和新視角,具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞死亡包括細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡[1],然而,隨著細(xì)胞死亡相關(guān)研究的不斷深入,新的細(xì)胞死亡方式也逐漸被發(fā)現(xiàn),其中鐵死亡是鐵依賴性、非凋亡性的細(xì)胞死亡形式[2]。近年來(lái),鐵死亡與視網(wǎng)膜疾病的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注。本文就鐵死亡的分子機(jī)制及其在視網(wǎng)膜疾病中的作用進(jìn)行綜述,以期為視網(wǎng)膜疾病的治療提供新方向。

    1 鐵死亡概述

    1.1 鐵死亡的特征鐵死亡概念由Dixon等[3]于2012年首次提出,是以質(zhì)膜不飽和脂肪酸消耗和鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)活性氧(ROS)積累為特點(diǎn)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡[2]。鐵死亡的形態(tài)特征和生化特征均不同于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬等其他細(xì)胞死亡方式。在形態(tài)特征上,鐵死亡細(xì)胞不具有染色質(zhì)凝集等細(xì)胞凋亡特征,也沒(méi)有細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹及質(zhì)膜破裂等細(xì)胞壞死特征,同時(shí)也不具備形成雙層膜封閉囊泡的特點(diǎn)[3],但是,在電子顯微鏡下可以觀察到鐵死亡細(xì)胞的線粒體收縮變小、嵴減少、線粒體膜密度增加、外膜破裂,而其他細(xì)胞死亡形式的線粒體腫脹變大[1-3]。在生物化學(xué)特征上,鐵死亡主要與鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān),而細(xì)胞凋亡、自噬、壞死性凋亡分別與DNA片段化、溶酶體活性增加、三磷酸腺苷(ATP)水平下降有關(guān)[4]。

    1.2 鐵死亡的分子機(jī)制鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS積累是誘發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵因素[2]。目前認(rèn)為以下3種途徑可能參與鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS積累。

    1.2.1 鐵離子介導(dǎo)的ROS生成途徑鐵是體內(nèi)重要的微量元素,其分布異常或者含量異常均會(huì)影響正常的生理過(guò)程[4]。細(xì)胞中有Fe2+和Fe3+兩種形式的鐵,其中Fe2+可以作為蛋白質(zhì)的輔因子或者催化劑參與各種氧化應(yīng)激反應(yīng),而Fe3+是鐵離子運(yùn)輸和儲(chǔ)存的主要形式[5]。在正常生理狀態(tài)下,機(jī)體通過(guò)調(diào)控鐵攝取、鐵儲(chǔ)存和鐵輸出等相關(guān)通路蛋白的功能以維持鐵穩(wěn)態(tài)。然而,在視網(wǎng)膜色素變性等病理?xiàng)l件下,鐵穩(wěn)態(tài)被破壞,導(dǎo)致Fe2+過(guò)量積累[6],過(guò)量的Fe2+與細(xì)胞中的H2O2通過(guò)芬頓反應(yīng)氧化多不飽和脂肪酸(PUFA)等有機(jī)物并直接生成脂質(zhì)ROS,導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化并進(jìn)而誘發(fā)鐵死亡[5,7-8]。這表明鐵離子在脂質(zhì)ROS生成和鐵死亡中具有重要作用。

    1.2.2 含鐵酶介導(dǎo)的ROS生成途徑細(xì)胞中的含鐵酶包括脂肪氧化酶(LOX)、細(xì)胞色素氧化酶和過(guò)氧化氫酶等,其中LOX可能參與鐵死亡進(jìn)程。在LOX介導(dǎo)的ROS生成途徑中,PUFA經(jīng)酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4(ACSL4)和溶血磷脂酰膽堿?;D(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)兩步催化反應(yīng)后生成多聚(PL)-PUFA(PE),隨后PL-PUFA(PE)被LOX氧化為具有細(xì)胞毒性的脂質(zhì)過(guò)氧化物PL-PUFA(PE)-OOH。PL-PUFA(PE)-OOH在谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)催化下可轉(zhuǎn)變成無(wú)毒性的脂肪醇PL-PUFA(PE)-OH,然而GPX4活性不足或者表達(dá)降低則導(dǎo)致PL-PUFA(PE)-OOH過(guò)量積累進(jìn)而促進(jìn)ROS生成并誘發(fā)鐵死亡。

    1.2.3 抗氧化系統(tǒng)介導(dǎo)的ROS生成途徑除鐵離子以及含鐵酶誘導(dǎo)的ROS生成外,細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)失活也是導(dǎo)致ROS生成的重要途徑[9]。研究表明,谷胱甘肽(GSH)是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的重要構(gòu)成部分[9],其水平升高能抑制ROS積累和脂質(zhì)過(guò)氧化[10],而GSH合成減少是鐵死亡的主要原因之一[11]。GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成,其中半胱氨酸是GSH合成的限速前體[9]。半胱氨酸通過(guò)胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體(system Xc-)以其氧化形式胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞并立即被還原成半胱氨酸[9],抑制胱氨酸的攝取導(dǎo)致半胱氨酸水平降低以及GSH合成下降[5],這表明,system Xc-可能是GSH生成的限制因素。system Xc-是由溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)和溶質(zhì)載體家族3成員2(SLC3A2)組成的異二聚體[9],以ATP依賴性的方式將細(xì)胞中的谷氨酸排出細(xì)胞,同時(shí)將胞外的胱氨酸運(yùn)入細(xì)胞[5]。以上研究顯示,抑制system Xc-可能會(huì)阻礙胱氨酸的攝取,導(dǎo)致GSH水平降低,進(jìn)而抑制細(xì)胞的抗氧化能力并最終引起細(xì)胞死亡。

    眾所周知,GSH的巰基具有還原能力因而能夠直接發(fā)揮抗氧化作用,然而GSH是如何在鐵離子及含鐵酶介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化中發(fā)揮抗氧化作用的這一點(diǎn)并不清楚。有研究表明,GSH可作為GPX4的輔助因子調(diào)節(jié)GPX4的活性,GSH水平下降導(dǎo)致GPX4活性降低,GSH耗竭致使GPX4失活,因而GSH的可用性決定了GPX4的活性[5]。GPX4是一種含硒抗氧化酶,也是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分[9],可通過(guò)乒乓機(jī)制[9]淬滅磷脂氫過(guò)氧化物進(jìn)而抑制脂質(zhì)ROS的生成,GPX4活性受到抑制導(dǎo)致脂質(zhì)ROS快速積累[12],因而其活性下降是鐵死亡的主要原因之一[11]。

    綜上所述,抑制system Xc-可阻礙胱氨酸的攝取,減少GSH的合成,致使GSH水平下降,導(dǎo)致GPX4活性降低,GPX4活性下降抑制了其淬滅磷脂氫過(guò)氧化物的能力,引起脂質(zhì)ROS積累并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

    1.3 鐵死亡的誘導(dǎo)劑和抑制劑鐵死亡在不同疾病中具有不同的生物學(xué)功能,比如促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡有利于保護(hù)機(jī)體,而視網(wǎng)膜細(xì)胞的鐵死亡則對(duì)機(jī)體有害,因此探討鐵死亡的誘導(dǎo)劑和抑制劑具有重要的意義。

    1.3.1 鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin是首個(gè)被報(bào)道的鐵死亡誘導(dǎo)劑,可通過(guò)抑制system Xc-活性導(dǎo)致細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)失活并最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[3],同時(shí)也能結(jié)合線粒體電壓依賴性陰離子通道促進(jìn)線粒體去極化,誘導(dǎo)線粒體功能障礙并導(dǎo)致細(xì)胞死亡[13-14]。有研究發(fā)現(xiàn),Erastin能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞、結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡,并且Erastin與順鉑等抗癌藥物聯(lián)合治療能增強(qiáng)藥物的抗腫瘤作用[15-16],這表明,Erastin在抗腫瘤治療中具有巨大潛力。與Erastin的作用機(jī)制類(lèi)似,柳氮磺吡啶[3,17]、索拉非尼[17]和谷氨酸鹽[3,17]也通過(guò)抑制system Xc-活性促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡。雖然柳氮磺吡啶、索拉非尼、谷氨酸鹽和Erastin在體外均展現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的功效,但是這些鐵死亡誘導(dǎo)劑具有代謝穩(wěn)定性差、水溶性不佳以及效力差的缺點(diǎn),因而無(wú)法在體內(nèi)使用[18]。為克服這一弊端,部分研究采用多種技術(shù)手段制備了具有高穩(wěn)定性、高水溶性且在體外和體內(nèi)均可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的Erastin衍生物——咪唑酮Erastin[18],然而咪唑酮Erastin能否在臨床上應(yīng)用還有待進(jìn)一步確定。

    1.3.2 鐵死亡抑制劑鐵死亡誘導(dǎo)劑主要調(diào)控system Xc-活性以及線粒體電壓依賴性陰離子通道,而鐵死亡抑制劑主要通過(guò)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)、影響LOX活性、調(diào)控GPX4水平,并清除ROS抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等多種機(jī)制抑制鐵死亡[3]。Ferrostatin-1 (Fer-1)是一種選擇性的鐵死亡抑制劑。Dixon等[3]研究發(fā)現(xiàn),在大鼠海馬切片培養(yǎng)模型中,高濃度谷氨酶(Glu)會(huì)引發(fā)大量細(xì)胞死亡,而Fer-1能抑制這種死亡,進(jìn)一步的機(jī)制研究表明,F(xiàn)er-1可能通過(guò)抑制Erastin誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS積累進(jìn)而減少鐵死亡。另有研究顯示,F(xiàn)er-1能夠抑制膜脂PUFA的氧化,進(jìn)而抑制細(xì)胞死亡[19]。有研究顯示,抑制鐵死亡在亨廷頓病[19]、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化[19]、腎小管壞死[20]等多種疾病中具有保護(hù)作用,然而Fer-1的血漿穩(wěn)定性差[20],治療效果有待提升,因而有必要研發(fā)新的鐵死亡抑制劑。有研究基于Fer-1的結(jié)構(gòu)信息研發(fā)出了具有高血漿穩(wěn)定性、高代謝穩(wěn)定性的鐵死亡抑制劑16-86,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,16-86對(duì)腎缺血-再灌注損傷小鼠的保護(hù)作用優(yōu)于Fer-1[20]。另有研究從天然產(chǎn)物庫(kù)中篩選到了黃芩素[21]等鐵死亡抑制劑并進(jìn)行了機(jī)制研究,結(jié)果顯示,黃芩素通過(guò)抑制Erastin誘導(dǎo)的亞鐵生成、GSH消耗、脂質(zhì)過(guò)氧化以及GPX4的降解增強(qiáng)了細(xì)胞抗鐵死亡的能力[21]。此外,有研究還檢測(cè)了硫辛酸等常用的抗氧化劑在鐵死亡中的作用,結(jié)果表明,硫辛酸主要通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)預(yù)防葉酸引起的腎損傷,并且硫酸鋅還具有螯合過(guò)量鐵離子、清除ROS的功能[10]。雖然鐵死亡抑制劑對(duì)鐵死亡介導(dǎo)的疾病具有較好的治療效果,但是目前的研究多限于基礎(chǔ)研究,這些抑制劑能否在臨床上達(dá)到相同的效果還有待進(jìn)一步確認(rèn)。

    2 鐵死亡與視網(wǎng)膜疾病

    鐵死亡相關(guān)研究最早起始于腫瘤,然而近些年來(lái),學(xué)者們開(kāi)始逐漸關(guān)注鐵死亡與眼科疾病的關(guān)系?,F(xiàn)就鐵死亡在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜色素變性(RP)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和視網(wǎng)膜缺血-再灌注等視網(wǎng)膜疾病中的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行介紹。

    2.1 鐵死亡與AMDAMD是一種黃斑神經(jīng)退行性疾病[22],也是導(dǎo)致老年人群不可逆性失明的主要原因[23]。AMD的潛在機(jī)制包括氧化應(yīng)激介導(dǎo)的RPE細(xì)胞死亡和隨后的光感受器細(xì)胞死亡[24]。既往研究認(rèn)為,細(xì)胞凋亡是RPE/光感受器細(xì)胞死亡的主要原因[24]。然而,近年來(lái)的研究表明,鐵死亡也是導(dǎo)致AMD的重要因素之一[22]。有研究顯示,AMD患者RPE和神經(jīng)視網(wǎng)膜中存在鐵積累現(xiàn)象[25-26],鐵積累會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化[24],而向小鼠玻璃體內(nèi)注射鐵也會(huì)導(dǎo)致急性光感受器細(xì)胞死亡、脂質(zhì)過(guò)氧化[27],并且脂質(zhì)過(guò)氧化是AMD的特征之一[24],結(jié)合鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡生化特征的文獻(xiàn)報(bào)道,有研究推測(cè)鐵死亡可能參與AMD發(fā)病[22,28]。Totsuka等[22]采用叔丁基氫過(guò)氧化物(tBH)誘導(dǎo)建立AMD體外細(xì)胞模型并檢測(cè)細(xì)胞的鐵死亡相關(guān)特征,結(jié)果顯示,tBH誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞死亡伴隨著脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物增加、GSH消耗增加、Fe2+積累等鐵死亡的特征以及鐵代謝基因失調(diào)的現(xiàn)象,采用鐵死亡抑制劑Fer-1和去鐵胺均可顯著抑制上述特征,并且鐵死亡抑制劑比細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡抑制劑的效果更好,該研究證明了鐵死亡參與AMD發(fā)病。Wei等[28]從體內(nèi)和體外兩個(gè)水平進(jìn)一步證明了鐵死亡在AMD中的重要性,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,碘酸鈉誘導(dǎo)的AMD動(dòng)物模型存在鐵死亡相關(guān)特征,并且采用鐵死亡抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象;與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同,細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示,干擾素-γ能夠?qū)е翿PE細(xì)胞鐵死亡,進(jìn)一步的機(jī)制研究表明,干擾素-γ可能通過(guò)降低GPX4水平并阻斷system Xc-誘導(dǎo)GSH消耗促進(jìn)的細(xì)胞鐵死亡, 這與Totsuka等[22]的研究結(jié)果類(lèi)似。此后,其他研究也相繼報(bào)道了AMD病變中的鐵死亡現(xiàn)象[29]。由于鐵死亡在AMD進(jìn)程中的重要作用,因而有必要探討鐵死亡藥劑在AMD治療中的療效,然而,目前僅有少量研究報(bào)道了鐵死亡制劑在治療AMD動(dòng)物中的效果[29],并且迄今為止尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道鐵死亡制劑在臨床水平上改善AMD的功能。

    2.2 鐵死亡與RPRP是全球最常見(jiàn)的遺傳性和非營(yíng)養(yǎng)性視網(wǎng)膜退行性疾病[30],視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞等光感受器細(xì)胞死亡和RPE細(xì)胞丟失是導(dǎo)致RP的重要原因[30]。然而,目前尚無(wú)有效治療RP的方法[31]。據(jù)報(bào)道,RP小鼠模型中存在鐵代謝功能障礙及其導(dǎo)致的鐵過(guò)載現(xiàn)象,并且轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體的表達(dá)隨著鐵水平的增加而上調(diào)[6]。同時(shí),RP小鼠視網(wǎng)膜組織中脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物4-羥基-2-壬烯醛的表達(dá)水平顯著增加[6]。此外,向小鼠玻璃體內(nèi)注射Fe2+不僅可誘導(dǎo)光感受器細(xì)胞死亡而且誘導(dǎo)光感受器中超氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化,并且視錐細(xì)胞比視桿細(xì)胞更容易受到鐵死亡誘導(dǎo)的氧化損傷[32],進(jìn)一步的研究表明,向玻璃體內(nèi)注射Fe2+還能增加4-羥基-2-壬烯醛表達(dá)、降低GPx-4水平[33]。以上研究顯示,鐵死亡可能與RP有關(guān)。Liu等[34]采用碘酸鈉誘導(dǎo)RPE細(xì)胞建立的RP細(xì)胞模型進(jìn)一步證明了RP與鐵死亡的相關(guān)性,該研究發(fā)現(xiàn),RPE細(xì)胞死亡過(guò)程伴隨著Fe2+、ROS、脂質(zhì)過(guò)氧化物水平顯著增加,并且采用去鐵胺甲磺酸鹽、Fer-1等鐵死亡抑制劑能抑制碘酸鈉誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,進(jìn)一步的機(jī)制研究表明,碘酸鈉能夠消耗GSH、增加ROS水平、促進(jìn)鐵儲(chǔ)存蛋白中螯合鐵的釋放,進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)損傷并導(dǎo)致RPE細(xì)胞鐵死亡。與Liu等[34]的結(jié)論類(lèi)似,Tang等[35]的研究也顯示,鐵死亡是導(dǎo)致RP的關(guān)鍵因素,并提出血紅素加氧酶-1(HO-1)可能是調(diào)控RP的關(guān)鍵分子,結(jié)合體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn),該研究證實(shí)了抑制HO-1表達(dá)可能通過(guò)減少Fe2+積累來(lái)抑制RPE及光感受器細(xì)胞變性的機(jī)制。基于以上研究結(jié)果,采用抑制鐵積累、增加抗氧化劑水平并減少脂質(zhì)過(guò)氧化等手段抑制鐵死亡可能有助于治療RP。

    2.3 鐵死亡與DR最近,有研究發(fā)現(xiàn),在糖尿病小鼠模型的視網(wǎng)膜中存在鐵累積現(xiàn)象,而在通過(guò)敲除血色素沉著癥蛋白(HFE)建立的鐵超載小鼠模型中誘導(dǎo)糖尿病,與野生型誘導(dǎo)的糖尿病小鼠相比,其神經(jīng)元死亡增加,血管變性增加,視網(wǎng)膜屏障受損,出現(xiàn)嚴(yán)重DR癥狀[36]。研究發(fā)現(xiàn),在糖尿病患眼中,鐵穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致鐵超載,引起視網(wǎng)膜神經(jīng)性病變,RPE細(xì)胞吞噬功能缺陷,自身抗原積累,促炎因子合成,進(jìn)一步導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能受損[37],這表明,視網(wǎng)膜中鐵穩(wěn)態(tài)與視網(wǎng)膜功能密切相關(guān)。以上研究證實(shí)了鐵在視網(wǎng)膜功能和DR發(fā)生發(fā)展中起重要作用,結(jié)合DR中氧化應(yīng)激是其誘導(dǎo)因素,提示DR中很可能有鐵死亡的發(fā)生。

    2.4 鐵死亡與視網(wǎng)膜缺血-再灌注視網(wǎng)膜缺血-再灌注在急性青光眼、DR、缺血性視神經(jīng)病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜血管阻塞等視力障礙中均有發(fā)生。在視網(wǎng)膜缺血-再灌注中,視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中血流量減少(缺血)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜對(duì)氧氣和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)敏,當(dāng)隨后恢復(fù)循環(huán)(再灌注)時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化和炎癥損傷,包括ROS和炎性細(xì)胞因子的過(guò)載、血管通透性增加、鈣內(nèi)流、RGC細(xì)胞凋亡和逆行神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子運(yùn)輸受損[38]。視網(wǎng)膜缺血-再灌注小鼠模型中超氧離子、過(guò)氧化氫和4-羥基壬烯醛蛋白修飾增加且視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡水平升高[39],并且視網(wǎng)膜缺血-再灌注也能導(dǎo)致大鼠視網(wǎng)膜中ROS水平上升[40],這表明,視網(wǎng)膜缺血-再灌注能夠?qū)е翿OS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。鐵螯合劑去鐵胺能夠改善視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷[41],并且具有鐵死亡抑制劑功能的黃芩素也能夠通過(guò)發(fā)揮抗氧化作用改善視網(wǎng)膜缺血損傷[42]。攝入鐵可能會(huì)增加患青光眼的風(fēng)險(xiǎn)[43],同時(shí)在青光眼患者和青光眼小鼠模型中,RGC的線粒體更小、更圓、更碎片化,提示青光眼可能與鐵含量、線粒體缺陷有關(guān)[44]。Dexras1是由一氧化氮激活的一種小G蛋白,Dexras1可促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡,小鼠中Dexras1的缺失抑制了實(shí)驗(yàn)性青光眼和視神經(jīng)炎中RGC的死亡[45],表明鐵死亡可能在RGC死亡中起重要作用。

    3 展望

    鐵死亡是一種新的細(xì)胞死亡形式,可能參與AMD、RP、DR和視網(wǎng)膜缺血-再灌注等多種視網(wǎng)膜疾病以及癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。近年來(lái),雖然,較多研究對(duì)鐵死亡相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了探索,但是迄今為止仍然無(wú)法回答為何是鐵而不是鋅等其他金屬離子誘導(dǎo)細(xì)胞死亡等問(wèn)題。此外,鐵死亡是否參與視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷及其可能的調(diào)控機(jī)制也未見(jiàn)報(bào)道,因而,鐵死亡的具體機(jī)制及其在視網(wǎng)膜疾病中的作用仍待進(jìn)一步探討。此外,盡管已有多種鐵死亡抑制劑和誘導(dǎo)劑被研發(fā)出來(lái),但均是在細(xì)胞和動(dòng)物模型中進(jìn)行的,因而鐵死亡制劑的臨床治療尚待進(jìn)一步探究。

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