• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    黃柏有效成分的藥理作用研究進展

    2023-01-05 19:56:41祝華蓮
    江蘇中醫(yī)藥 2022年4期
    關(guān)鍵詞:小檗黃柏通路

    王 玲 杜 瀟 祝華蓮 吳 萍

    (1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610072;2.四川省第四人民醫(yī)院,四川 成都 610016)

    黃柏為蕓香科植物黃皮樹(Phellodendron chinense Schneid.)的干燥樹皮,味苦,性寒,歸腎、膀胱經(jīng),具有清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡之功效[1]。黃柏的化學(xué)成分主要包括生物堿類、檸檬苦素類、酚酸類、苯丙素類、揮發(fā)油等,現(xiàn)代學(xué)者對黃柏有效成分的研究多集中于生物堿類,并已證明其具有廣泛的藥理作用[2-3]。本文查閱并分析了近年來研究黃柏有效成分藥理作用的文獻,對其抗炎、抑菌、抗氧化、抗腫瘤、降糖、保護神經(jīng)、止瀉等多方面的藥理作用進行系統(tǒng)歸納,以期拓寬科研工作者的研究思路,為今后進一步明確黃柏的有效成分及開展黃柏有效成分機制和臨床應(yīng)用研究提供文獻依據(jù)。

    1 抗炎作用

    1.1 抑制炎癥反應(yīng) 黃柏抗炎作用顯著,以類檸檬堿或小檗堿為主的生物堿成分抗炎效果最佳[4-5]。歐麗蘭等[6]研究發(fā)現(xiàn)黃柏對四種急性炎癥模型都表現(xiàn)出一定程度的抗炎作用,以生物堿提取部位抗炎活性最強?,F(xiàn)代研究也證實了黃柏及其炮制品能降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的關(guān)節(jié)腫脹程度,表現(xiàn)出良好的抗痛風(fēng)作用[7];不同炮制方法也可增強黃柏對潰瘍性結(jié)腸炎的藥效,小檗堿與炮制后產(chǎn)生的小檗紅堿都可通過降低磷化ERK/JNK蛋白的表達水平而產(chǎn)生抗炎作用[8-9]。在脂多糖誘導(dǎo)小鼠內(nèi)毒素血癥實驗中,經(jīng)黃柏給藥治療后,小鼠存活率顯著提高,血清中白細胞介素(Interleukin,IL)-6、IL-1β和單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)含 量、抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的活性顯著降低。深入研究發(fā)現(xiàn),黃柏能通過降解和磷酸化核因子κB的抑 制 蛋 白(inhibitor of NF-κB,IκBα)來 抑 制NF-κB的活化,并減弱絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化[10]。也有學(xué)者通過建立腎炎大鼠模型,采用基于超高效液相色譜-四極桿飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的尿液代謝組學(xué)策略,發(fā)現(xiàn)黃柏能夠上調(diào)胞苷脫氨酶(Cda)和胸苷激酶(Tk)以及下調(diào)甲基硫腺苷磷酸化酶(Mtap)和精氨酸琥珀酸合成酶(Ass)的蛋白表達水平,改善腎功能炎癥癥狀,增強免疫系統(tǒng)能力[11]。此外,從黃柏中分離出的二氫小檗堿可通過對NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)信號通路的雙重調(diào)控發(fā)揮抗炎作用[12]。

    1.2 治療痛風(fēng) 林彬[13]發(fā)現(xiàn)黃柏能有效降低高尿酸血癥模型大鼠的血尿酸值及肌酐水平,抑制關(guān)節(jié)腫脹,表現(xiàn)出一定的抗痛風(fēng)作用。由白術(shù)、黃柏、薏苡仁、牛膝等組成的中藥復(fù)方,多用于治療痛風(fēng)及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,已有學(xué)者利用液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜技術(shù)對口服四妙丸后大鼠代謝物的多種成分進行鑒定分析,發(fā)現(xiàn)其中黃柏的主要有效成分生物堿和有機酸含量較高,與以黃柏為主藥的組方理論相一致[14]。深入藥效成分研究發(fā)現(xiàn),黃柏中的小檗堿成分能夠參與調(diào)控核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)/類Toll受體(TLRs)信號通路,下調(diào)炎癥因子水平,進而緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀[15]。

    1.3 治療潰瘍 黃柏對皮膚潰瘍的愈合有很好的促進作用,可通過激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)及其下游抗氧化基因來減少細胞凋亡和氧化損傷,發(fā)揮協(xié)同抑制氧化應(yīng)激的作用;同時,黃柏可提高轉(zhuǎn)化 生 長 因 子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)水平,降低基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9),從而促進創(chuàng)面愈合[16]。黃柏中的生物堿類成分對改善潰瘍愈合效果較好,有研究表明,該類成分能夠通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液來提高機體的血清素和去甲腎上腺素水平,從而減輕心理應(yīng)激,預(yù)防胃潰瘍的發(fā)生[17]。此外,黃柏活性成分之一的黃柏堿能通過調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶-雷帕霉素靶蛋白(AMPK-mTOR)信號通路來提高機體細胞的自噬水平,減輕氧化應(yīng)激造成的損傷,從而發(fā)揮治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用[18]。黃柏中的小檗堿成分對右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型有較好的治療作用,能夠降低IL-1、IL-1β、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、TGF-β、干擾素-γ(IFN-γ)等炎癥介質(zhì)的表達水平,也能夠抑制右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸組織中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)磷酸化和NF-κB p65磷酸化的表達,其機制可能通過阻斷IL-6/STAT3/NF-κB信號通路來減輕機體的炎癥反應(yīng);同時,小檗堿還可通過改變腸道菌群和調(diào)節(jié)機體的Treg/Th17平衡預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生[19-20]。

    1.4 抗特應(yīng)性皮炎 梔子柏皮湯是由梔子、黃柏、甘草組成的中藥復(fù)方,常用于治療伴有炎癥的濕疹。LEE J H等[21]發(fā)現(xiàn)該方對特應(yīng)性皮炎樣皮損小鼠模型表現(xiàn)出一定的抗特應(yīng)性作用,能夠顯著抑制血清免疫球蛋白E、多種促炎細胞因子和趨化因子的水平,其機制可能與Nrf2和血紅素氧合酶-1(HO-1)的基因表達增加有關(guān)。

    2 抑菌作用

    體外抑制細菌生長試驗結(jié)果表明,黃柏對幽門螺桿菌、腸道沙門氏菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有抑菌活性,能明顯抑制耐藥性細菌的生長,其效果甚至優(yōu)于抗生素的抗菌能力[22-25]。相關(guān)研究表明,不同黃柏炮制品的抗菌效果也呈現(xiàn)出差異性,鹽黃柏對金黃色葡萄球菌和白喉桿菌的抑制效果要優(yōu)于黃柏,這與二者生物堿的含量差異有關(guān)[26]。黃柏中的小檗堿具有廣譜的抗菌活性[27],對胃腸道細菌感染有較好的抑制效果,同時對植物病原真菌有一定的抑制作用,對玉米大斑病菌的抑制作用具有持效期長的特點[28]。

    3 抗氧化作用

    黃柏的抗氧化活性與其提取物的濃度成正比,黃柏乙醇提取物表現(xiàn)出更好的抗氧化作用,蜜制、鹽制、酒制也可增強黃柏治療潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的抗氧化應(yīng)激作用,蜜制黃柏可顯著減輕口腔成纖維細胞的氧化損傷,對口腔潰瘍有一定的治療作用[8-9]。黃柏中的鹽酸小檗堿可以通過調(diào)節(jié)斑馬魚胚胎中的蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/NF-κB通路發(fā)揮抗氧化作用[29]。黃柏多糖對2,2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽自由基(ABTS+)、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基和羥基自由基清除能力較好,且多糖濃度越高,清除率越高,表現(xiàn)出良好的抗氧化活性[30-31]。

    4 抗腫瘤作用

    黃柏可抑制前列腺癌異種移植瘤的生長,有研究者利用質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS)技術(shù)從中篩選出9種有效抑制前列腺癌的化合物[32]。體外抗腫瘤細胞活性試驗表明,從黃柏中分離出的小檗堿具有較強的抑制人肝癌細胞HepG2增殖的作用,從黃柏中分離出的三萜類化合物對HEL、人慢性髓系白血病細胞(K562)、人乳腺癌細胞(MDA)和前列腺癌細胞(PC3)四種腫瘤細胞表現(xiàn)出一定的細胞毒性,顯示出良好的抗腫瘤活性;黃柏中的有效成分小檗堿可以參與調(diào)控Bax/Bcl-2蛋白的表達,從而抑制胃癌SGC-7901細胞增殖及促進其凋亡,可通過激活p38 MAPK信號通路誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細胞發(fā)生自噬,從而達到對胃癌的干預(yù)和治療目的[33-34]。同時,小檗堿還能通過調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信號通路來降低肺癌發(fā)生率和肺腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)[35-36]。

    5 降糖作用

    知母-黃柏藥對能有效降低血糖和糖化血清蛋白水平,并提高血清胰島素水平,其機制可能與改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂肪細胞因子、修復(fù)胰腺及肝腎組織損傷等有關(guān)[37]。有學(xué)者建立了一種體內(nèi)(肝配置)-體外(肝糖異生抑制)分析策略[38],從靶器官(肝)中心的角度闡明黃柏發(fā)揮降糖作用的化學(xué)基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)小檗堿及其代謝產(chǎn)物能顯著抑制肝葡萄糖產(chǎn)生,且呈劑量依賴性。此外,小檗堿可通過調(diào)控鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1(SGLT1)的表達水平來促進小鼠小腸內(nèi)分泌細胞STC-1中胰高血糖素樣肽-1的分泌,提高L細胞感應(yīng)葡萄糖的能力,增加葡萄糖的消耗[39]。

    6 保護神經(jīng)作用

    Bcl-2/Bax比值的平衡在凋亡級聯(lián)的早期階段起著關(guān)鍵作用,Bcl-2/Bax家族蛋白可以通過控制線粒體膜的通透性來調(diào)節(jié)凋亡激活物。黃柏能夠通過調(diào)控Bcl-2/Bax的比值來增強細胞對凋亡的抵抗性,抑制線粒體細胞色素c向細胞質(zhì)釋放和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活化,從而發(fā)揮對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用[40]。在β-淀粉樣蛋白(Aβ)誘導(dǎo)的PC12細胞模型中,黃柏可以顯著提高模型細胞活力,提高Bcl-2/Bax蛋白的比值和抑制caspase-3的蛋白表達水平,并能抑制線粒體細胞色素c向細胞質(zhì)釋放,表明黃柏發(fā)揮保護神經(jīng)作用可能是通過抑制細胞凋亡介導(dǎo)的[41]。黃柏中小檗堿可以顯著降低神經(jīng)元活力和半胱天冬酶活性來減弱原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷;同時,小檗堿有助于Bcl-2/Bax比值的恢復(fù),減輕細胞凋亡水平,進而發(fā)揮保護神經(jīng)的作用[42]。由淀粉樣前體蛋白異常加工而來的β-淀粉樣蛋白肽的積累是阿爾茨海默病腦部常見的病理特征,糖原合成酶激酶3是參與淀粉樣前體蛋白和tau蛋白磷酸化的主要激酶。小檗堿可有效改善阿爾茨海默病小鼠模型的學(xué)習(xí)障礙、長期空間記憶保留以及斑塊負荷,顯著抑制糖原合成酶激酶3的水平,通過調(diào)控糖原合成酶激酶3信號通路顯著降低淀粉樣前體蛋白和tau蛋白的過度磷酸化,從而發(fā)揮保護神經(jīng)作用[43]。

    7 止瀉作用

    黃柏也用于治療腹瀉,腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致腹瀉的原因之一,黃柏對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。在大腸桿菌致腹瀉小鼠模型實驗中發(fā)現(xiàn),黃柏能夠呈劑量依賴性地減輕小鼠腹瀉癥狀,能夠增加腸道菌群的α多樣性并降低條件致病菌的相對豐度,對小鼠腸道菌群具有轉(zhuǎn)移作用,其機制可能與調(diào)節(jié)腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸和血清內(nèi)分泌肽濃度的升高有關(guān)[44]。此外,黃柏能夠抑制細菌鞭毛基因的表達,減少大腸桿菌與腸上皮細胞的黏附。同時,還可以改善腸道菌群組成,增強腸道菌群的多樣性和均勻性,從而發(fā)揮止瀉功效[45]。

    8 治療哮喘

    乙酰膽堿誘導(dǎo)的持續(xù)氣道收縮主要與L型Ca2+通道、瞬時受體電位通道3(transient receptor potential channel 3,TRPC3)和基質(zhì)相互作用分子(stromal interaction molecule,STIM)/鈣釋放激活鈣通道調(diào)節(jié)分子(calcium release-activated calcium modulator,Orai)通道介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流有關(guān)。黃柏能有效抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的哮喘小鼠氣管環(huán)和肺片氣道平滑肌預(yù)收縮,能通過抑制L型Ca2+通道,并抑制TRPC3和STIM/Orai通道,以減少乙酰膽堿誘導(dǎo)的兩種氣道平滑肌的收縮[46]。黃柏中的小檗堿成分能夠有效改善由卵清蛋白激發(fā)的哮喘癥狀,減輕機體肺部的炎癥,并可以調(diào)節(jié)機體血清中的炎癥介質(zhì)水平以及降低特異性免疫球蛋白的含量,其機制可能是通過抑制NF-κB信號通路來改善氣道炎癥癥狀[47]。

    9 其他作用

    黃柏可通過上調(diào)生長板上骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)和類胰島素一號生長因子(IGF-1)的表達,來進一步刺激骨縱向生長和軟骨細胞增殖,黃柏中的小檗堿成分可通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路來促進成骨細胞分化[48]。小檗堿對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防作用,小檗堿能增加骨礦物附著率、骨形成率/總組織面積和骨形成率/骨小梁表面指數(shù),促進成骨細胞分化,可以通過抑制骨吸收和促進骨形成來預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥[49]。

    10 結(jié)語

    作為臨床常用藥,黃柏藥理作用廣泛,上述實驗研究即表明了其有效成分的治療潛力及其藥理作用。筆者在整理黃柏藥理作用的相關(guān)文獻時發(fā)現(xiàn),黃柏活性成分通過多途徑發(fā)揮藥理作用,與受多靶點蛋白、多條通路調(diào)控有關(guān),如黃柏發(fā)揮保護神經(jīng)作用與調(diào)控NF-κB、Bcl-2、Bax等多條信號通路有關(guān)。另外,單個通路或靶點蛋白也可參與多種藥理作用的調(diào)控,如NF-κB信號通路與潰瘍、痛風(fēng)、特應(yīng)性皮炎等疾病相關(guān),而黃柏可通過介導(dǎo)NF-κB通路,調(diào)控通路下游相關(guān)蛋白表達水平,減輕炎癥和氧化應(yīng)激損傷來緩解這些病癥。

    目前,有關(guān)黃柏的藥效成分研究仍相對薄弱,對于其作用機制仍缺乏細胞、分子等方面的深入研究,對于某種疾病的確切療效以及量效關(guān)系仍不明確。因此,藥效成分的深入研究對于挖掘黃柏的藥效作用機理、新藥開發(fā)以及臨床應(yīng)用具有重要意義,故今后的研究重心仍應(yīng)放在其有效成分的分離、純化和藥效相關(guān)的作用機制研究等方面,并對黃柏及其有效成分治療某一疾病進行多系統(tǒng)、多靶點、多通路的研究,明確其藥效作用內(nèi)在機制,這對多種臨床疾病的治療具有重要指導(dǎo)意義。綜上,黃柏具有重要的開發(fā)研究價值,是炎癥、細菌感染、腫瘤、高血糖等眾多疾病的潛在治療藥物,后續(xù)應(yīng)深入研究其發(fā)揮藥效的作用靶點,為其臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。

    猜你喜歡
    小檗黃柏通路
    貴州野生小檗屬植物土壤與植株微量元素相關(guān)性及富集特征
    黃柏炮制品的考證、化學(xué)成分和藥理作用研究進展
    美麗的黃柏山
    青年歌聲(2019年4期)2019-04-11 08:35:00
    交泰丸中小檗堿聯(lián)合cinnamtannin D1的降血糖作用
    中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:25:18
    黃金分割法結(jié)合動態(tài)設(shè)計優(yōu)選鹽黃柏提取工藝
    黃芩苷-小檗堿復(fù)合物的形成規(guī)律
    中成藥(2018年3期)2018-05-07 13:34:18
    Kisspeptin/GPR54信號通路促使性早熟形成的作用觀察
    proBDNF-p75NTR通路抑制C6細胞增殖
    通路快建林翰:對重模式應(yīng)有再認識
    Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的對話
    遺傳(2014年2期)2014-02-28 20:58:11
    一区二区三区四区激情视频| 精品午夜福利在线看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产免费一级a男人的天堂| 国产成人精品久久久久久| .国产精品久久| 亚洲色图av天堂| 波野结衣二区三区在线| 色噜噜av男人的天堂激情| 欧美性感艳星| 三级国产精品片| 日韩视频在线欧美| 日韩欧美 国产精品| 国产精品av视频在线免费观看| 视频中文字幕在线观看| 欧美3d第一页| 欧美+日韩+精品| 午夜福利在线在线| 舔av片在线| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久国产成人免费| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 网址你懂的国产日韩在线| av免费观看日本| 99九九线精品视频在线观看视频| 久久草成人影院| 国产精品99久久久久久久久| 欧美日韩精品成人综合77777| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美3d第一页| av在线亚洲专区| 亚洲av中文av极速乱| 高清av免费在线| 一边摸一边抽搐一进一小说| 级片在线观看| 在线天堂最新版资源| 国产成人免费观看mmmm| 97热精品久久久久久| 九九爱精品视频在线观看| 九草在线视频观看| 美女国产视频在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 赤兔流量卡办理| 国产乱人视频| 我要搜黄色片| 国产v大片淫在线免费观看| 内射极品少妇av片p| 国产三级中文精品| 99久久精品热视频| 国产老妇女一区| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产精品99久久久久久久久| 久久这里只有精品中国| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产精品久久男人天堂| 小说图片视频综合网站| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99热6这里只有精品| 麻豆一二三区av精品| ponron亚洲| 国产一区二区亚洲精品在线观看| a级毛色黄片| 欧美日韩国产亚洲二区| 黄片wwwwww| 成人午夜高清在线视频| 亚洲人成网站高清观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 欧美激情国产日韩精品一区| 婷婷六月久久综合丁香| 国产亚洲精品久久久com| 国产 一区 欧美 日韩| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品日韩av在线免费观看| 精品人妻熟女av久视频| 欧美+日韩+精品| 哪个播放器可以免费观看大片| 视频中文字幕在线观看| 亚洲图色成人| 日韩欧美 国产精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 久久99精品国语久久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久草成人影院| 欧美激情国产日韩精品一区| 婷婷六月久久综合丁香| 人妻少妇偷人精品九色| 国产免费男女视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 青春草亚洲视频在线观看| 午夜激情福利司机影院| 中国美白少妇内射xxxbb| 黄片无遮挡物在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 中文在线观看免费www的网站| 中文亚洲av片在线观看爽| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 免费看光身美女| 欧美bdsm另类| 久久国内精品自在自线图片| 18+在线观看网站| av播播在线观看一区| 欧美激情在线99| 国产乱人偷精品视频| 久久精品91蜜桃| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 在线免费十八禁| 麻豆一二三区av精品| 久久99精品国语久久久| 欧美成人a在线观看| 国产综合懂色| 精品人妻偷拍中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产av一区在线观看免费| 国产伦一二天堂av在线观看| 日韩中字成人| 99久久精品国产国产毛片| 天堂网av新在线| 亚洲av日韩在线播放| 国产av不卡久久| 三级毛片av免费| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 午夜福利高清视频| 成人漫画全彩无遮挡| 久热久热在线精品观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲国产欧美在线一区| 超碰97精品在线观看| 伦理电影大哥的女人| 精品久久久久久电影网 | 国产精品综合久久久久久久免费| kizo精华| 国产成人91sexporn| 久久久国产成人免费| 尾随美女入室| 国产成人免费观看mmmm| 久久99热6这里只有精品| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲国产欧美在线一区| 青春草国产在线视频| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲内射少妇av| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 日韩一本色道免费dvd| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲精品aⅴ在线观看| 丰满乱子伦码专区| 99久久人妻综合| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 午夜老司机福利剧场| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 麻豆国产97在线/欧美| 久久精品国产亚洲网站| av福利片在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 99热这里只有精品一区| 国产乱人视频| videossex国产| 免费观看精品视频网站| 久久这里只有精品中国| 少妇熟女欧美另类| 看十八女毛片水多多多| 五月玫瑰六月丁香| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美变态另类bdsm刘玥| 男人舔女人下体高潮全视频| 三级毛片av免费| 色综合色国产| a级毛片免费高清观看在线播放| 又爽又黄无遮挡网站| av福利片在线观看| 久久精品影院6| 成人鲁丝片一二三区免费| 中文资源天堂在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 精品国产三级普通话版| 免费黄色在线免费观看| 人体艺术视频欧美日本| 国产精品精品国产色婷婷| 99久久人妻综合| 国产乱人视频| 国产精华一区二区三区| 久久久久国产网址| 精品久久久久久久久av| 午夜久久久久精精品| 亚洲精品自拍成人| 亚洲高清免费不卡视频| 伦精品一区二区三区| 亚洲av.av天堂| 麻豆乱淫一区二区| 国产成人精品久久久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产在视频线在精品| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产高清有码在线观看视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 亚洲精品成人久久久久久| 国产精华一区二区三区| 亚洲色图av天堂| 久久久久久久午夜电影| 久久久久久久久久久丰满| 久久精品人妻少妇| 亚洲欧美清纯卡通| 欧美97在线视频| 免费一级毛片在线播放高清视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久精品久久久久久久性| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲精品aⅴ在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 免费观看的影片在线观看| 在线播放国产精品三级| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 婷婷色麻豆天堂久久 | 99久国产av精品国产电影| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品无大码| 日本欧美国产在线视频| 黄色日韩在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产精品野战在线观看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 晚上一个人看的免费电影| 我的老师免费观看完整版| 岛国在线免费视频观看| 日韩欧美在线乱码| 精品久久久久久电影网 | 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜精品一区二区三区免费看| 91av网一区二区| 国产精品熟女久久久久浪| 九草在线视频观看| 国产男人的电影天堂91| 老司机福利观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美激情在线99| 国产激情偷乱视频一区二区| 七月丁香在线播放| 成年免费大片在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 久久久欧美国产精品| 99久久精品热视频| 色视频www国产| 国产成年人精品一区二区| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产黄色视频一区二区在线观看 | 麻豆乱淫一区二区| av在线蜜桃| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 精品熟女少妇av免费看| 亚洲五月天丁香| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲最大成人av| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产精品一及| 在线播放国产精品三级| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 99热网站在线观看| 亚洲人成网站在线播| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲国产精品成人久久小说| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 丝袜美腿在线中文| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲国产欧美人成| 成人美女网站在线观看视频| 国产精品,欧美在线| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩一本色道免费dvd| 国产精华一区二区三区| 插逼视频在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 伦精品一区二区三区| 男女边吃奶边做爰视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久这里只有精品中国| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲乱码一区二区免费版| 午夜爱爱视频在线播放| 永久网站在线| 亚洲综合精品二区| 国产黄片美女视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 波多野结衣巨乳人妻| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 最近视频中文字幕2019在线8| 一级爰片在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 91精品伊人久久大香线蕉| 国产伦在线观看视频一区| 久久精品综合一区二区三区| 国产精品电影一区二区三区| 久久久久久久久久黄片| av在线老鸭窝| 日韩三级伦理在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费黄网站久久成人精品| av播播在线观看一区| 51国产日韩欧美| 三级国产精品欧美在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 三级经典国产精品| 丝袜美腿在线中文| 国产精品.久久久| 国产黄片视频在线免费观看| 久久久久久久久久成人| 在线观看美女被高潮喷水网站| 麻豆一二三区av精品| 国产男人的电影天堂91| 国产探花在线观看一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 成人美女网站在线观看视频| 国产成人精品婷婷| 国产成人a区在线观看| 亚洲伊人久久精品综合 | 国产爱豆传媒在线观看| 久久久久久大精品| 亚洲欧美清纯卡通| 九九热线精品视视频播放| 简卡轻食公司| 免费av观看视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产一级毛片在线| 黄片wwwwww| 91精品国产九色| 亚洲欧美日韩无卡精品| 桃色一区二区三区在线观看| 免费看a级黄色片| 国产中年淑女户外野战色| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲成人av在线免费| 日韩av在线大香蕉| 波野结衣二区三区在线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| .国产精品久久| 免费搜索国产男女视频| 黄色日韩在线| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 一个人看的www免费观看视频| 91久久精品国产一区二区成人| 一个人看视频在线观看www免费| 乱人视频在线观看| 亚洲性久久影院| 成人漫画全彩无遮挡| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 中文在线观看免费www的网站| 亚洲av男天堂| 亚洲在线观看片| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久这里有精品视频免费| 亚洲国产欧美人成| 久久久久久久久中文| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 99热全是精品| 三级国产精品欧美在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 精品午夜福利在线看| 麻豆乱淫一区二区| 高清视频免费观看一区二区 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲人成网站在线播| 成人国产麻豆网| av线在线观看网站| 国产成年人精品一区二区| 亚洲在线自拍视频| 国产精品一区二区三区四区久久| a级一级毛片免费在线观看| 一级毛片电影观看 | 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 免费观看精品视频网站| 综合色av麻豆| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 久久99热这里只频精品6学生 | 亚洲欧洲日产国产| 国产又色又爽无遮挡免| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲性久久影院| 嫩草影院新地址| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 麻豆久久精品国产亚洲av| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲真实伦在线观看| 国产69精品久久久久777片| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久草成人影院| 午夜a级毛片| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产成人精品婷婷| av免费观看日本| 国产美女午夜福利| 91aial.com中文字幕在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 精品国产三级普通话版| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 午夜精品在线福利| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产视频内射| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品,欧美在线| 免费观看精品视频网站| 91久久精品国产一区二区三区| 中文资源天堂在线| 国产黄片视频在线免费观看| 精品酒店卫生间| 日韩欧美精品免费久久| 欧美一区二区精品小视频在线| 秋霞在线观看毛片| 91av网一区二区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 在线免费观看的www视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久久久久大精品| www.av在线官网国产| 亚洲高清免费不卡视频| 国产午夜福利久久久久久| 久99久视频精品免费| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲精品乱久久久久久| 免费一级毛片在线播放高清视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 成人国产麻豆网| 国产高清三级在线| 九九热线精品视视频播放| 特级一级黄色大片| 日韩欧美精品免费久久| 中文字幕av成人在线电影| 女人被狂操c到高潮| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 亚洲最大成人av| 国产精品乱码一区二三区的特点| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美日韩综合久久久久久| 欧美成人a在线观看| 免费人成在线观看视频色| 欧美潮喷喷水| 欧美日韩精品成人综合77777| 人妻少妇偷人精品九色| 伦理电影大哥的女人| 嫩草影院精品99| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 七月丁香在线播放| 午夜福利成人在线免费观看| 中文欧美无线码| 麻豆乱淫一区二区| 日韩人妻高清精品专区| 日本欧美国产在线视频| 国产av码专区亚洲av| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品.久久久| 亚洲av熟女| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 亚洲美女搞黄在线观看| 欧美日韩在线观看h| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 在线免费十八禁| 欧美精品一区二区大全| 好男人在线观看高清免费视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产亚洲av嫩草精品影院| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美日韩在线观看h| av黄色大香蕉| 亚洲国产精品专区欧美| 少妇的逼水好多| 91久久精品国产一区二区成人| 国产免费福利视频在线观看| 免费看av在线观看网站| 久久久久久伊人网av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 两个人视频免费观看高清| 天堂中文最新版在线下载 | 久久综合国产亚洲精品| 精品不卡国产一区二区三区| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美潮喷喷水| 69av精品久久久久久| 国内精品美女久久久久久| 桃色一区二区三区在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| av在线播放精品| 永久网站在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产精品,欧美在线| 国产精品不卡视频一区二区| 好男人视频免费观看在线| 中文字幕av成人在线电影| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 五月玫瑰六月丁香| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品嫩草影院av在线观看| 中文欧美无线码| 国产色爽女视频免费观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 老司机影院毛片| 午夜激情福利司机影院| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久久欧美国产精品| 午夜福利在线观看吧| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 内地一区二区视频在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 高清视频免费观看一区二区 | 亚洲三级黄色毛片| av视频在线观看入口| 边亲边吃奶的免费视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲欧洲日产国产| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲国产精品久久男人天堂| 男女国产视频网站| 亚洲成人av在线免费| 三级国产精品片| 国产精品,欧美在线| 欧美日韩国产亚洲二区| 99久国产av精品国产电影| 日本色播在线视频| 免费人成在线观看视频色| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久久久久九九精品二区国产| 免费黄网站久久成人精品| 一级毛片电影观看 | 一区二区三区四区激情视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲美女搞黄在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲综合色惰| 高清视频免费观看一区二区 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产精品久久久久久久电影| 免费看日本二区| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲色图av天堂| 99热全是精品| 亚州av有码| 亚洲欧美日韩东京热| av女优亚洲男人天堂| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产亚洲精品久久久com| 精华霜和精华液先用哪个| 国产精品野战在线观看| 亚洲国产最新在线播放| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美97在线视频| 毛片一级片免费看久久久久| 日本五十路高清| 亚洲在线观看片| 色播亚洲综合网| 2022亚洲国产成人精品| 老女人水多毛片| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久久久久久久久久丰满| 超碰av人人做人人爽久久| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲精品一区蜜桃| 视频中文字幕在线观看| ponron亚洲| 精品人妻一区二区三区麻豆| 天美传媒精品一区二区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 中文在线观看免费www的网站| 校园人妻丝袜中文字幕| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产综合懂色| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲av成人精品一区久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 婷婷色麻豆天堂久久 | 免费观看人在逋| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产精品国产精品| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲人成网站高清观看| 免费搜索国产男女视频| 日本与韩国留学比较| 国产欧美日韩精品一区二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产一区二区在线观看日韩|