中藥復(fù)方治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死機制研究進展

杜新宇

（天津市天津醫(yī)院，天津 300211）

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死（nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH）是由非創(chuàng)傷性因素造成股骨頭血液供應(yīng)破壞，骨細(xì)胞和骨髓成分壞死，股骨頭結(jié)構(gòu)變形、塌陷，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)功能障礙的一種疾病[1]。該病主要與應(yīng)用激素、長期大量飲酒及某些疾病（如減壓病、血紅蛋白病、自身免疫性疾?。┑纫蛩赜嘘P(guān)，而吸煙、肥胖、妊娠狀態(tài)等因素會增加股骨頭壞死的風(fēng)險[2]。目前，本病的發(fā)病機制尚未完全明確，其可能的機制學(xué)說主要有脂代謝紊亂、血管內(nèi)凝血、骨內(nèi)壓升高、骨質(zhì)疏松、基因控制等[3]。本病在任何年齡均可發(fā)病，30～50歲為高發(fā)年齡段，男性發(fā)病率高于女性，主要癥狀為髖部疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、活動受限及跛行，若不及時診斷和早期干預(yù)，易造成殘疾，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[4]。當(dāng)骨破壞面積較大，股骨頭壞死進入不可逆的塌陷期時，外科手術(shù)是不可避免的，因此如何及早進行有效干預(yù)，延緩股骨頭壞死的進展，保髖關(guān)節(jié)，一直是骨科學(xué)界的重要研究方向[5]。本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨蝕”范疇，治療以活血化瘀、舒筋通絡(luò)、補腎健骨等法為主[6]。目前報道的具有治療股骨頭壞死作用的中藥已逾100種，臨床療效確切，能夠緩解局部疼痛、改善患髖關(guān)節(jié)功能、延緩疾病進展，且副作用較小[7]。本文對中藥復(fù)方治療NONFH的作用機制進行綜述，以期對本病的早期有效中藥干預(yù)提供可靠依據(jù)。

1 調(diào)節(jié)脂代謝

過量使用激素可導(dǎo)致機體脂代謝紊亂，引發(fā)股骨頭髓內(nèi)脂肪細(xì)胞的增生和肥大，造成骨內(nèi)壓升高，靜脈回流受阻，動脈灌注減少，繼而導(dǎo)致股骨頭缺血。大量脂肪分解導(dǎo)致血中游離脂肪酸升高，合并前列腺素E2（PGE2）分泌增多，引起股骨頭內(nèi)小血管炎和股骨頭終末動脈或小靜脈脂肪栓塞，加重缺血的進展[8-9]。陳鎮(zhèn)秋等[10]發(fā)現(xiàn)由黨參、白術(shù)、茯苓、法半夏等組成的二陳湯合桃紅四物湯能夠降低酒精性股骨頭壞死患者的血清總膽固醇（CHOL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、載脂蛋白和血黏度等，從而改善血脂水平和血液高黏滯狀態(tài)，延緩骨壞死的進程。李峻輝等[11]發(fā)現(xiàn)由鹿角片、熟地黃、桂枝、丹參等組成的補腎活骨方具有活血化瘀、溫陽益腎的功效，能夠通過糾正激素性股骨頭壞死模型兔的脂代謝紊亂，減少脂質(zhì)在髓腔內(nèi)堆積，降低骨內(nèi)壓，改善股骨頭血液微循環(huán)。

2 改善血管內(nèi)凝血

激素會引起血液黏稠度增加、血液高凝及低纖溶狀態(tài)，導(dǎo)致股骨頭軟骨下血管內(nèi)血液淤積。脂代謝紊亂狀態(tài)下血液中游離脂肪酸的升高會引起血管炎并形成脂肪栓子。以上因素可共同導(dǎo)致骨內(nèi)血栓形成和骨髓內(nèi)出血，造成股骨頭缺血壞死[12-13]。段衛(wèi)峰等[14]發(fā)現(xiàn)由鹿茸、丹參、杜仲、續(xù)斷等組成的補腎祛瘀方能夠降低激素性股骨頭壞死模型兔的D-二聚體（D-Dimer）、纖溶酶原激活劑抑制物（PAI），增加凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），從而改善凝血異常狀態(tài)，促進股骨頭內(nèi)血液微循環(huán)，改善局部缺血。蔡軍等[15]發(fā)現(xiàn)由牛膝、土鱉蟲、三七粉等組成的補氣益腎活血方，能夠增加股骨頭壞死模型大鼠的血漿PT，升高組織性纖溶酶原激活劑（t-PA）含量，明顯改善大鼠凝血功能過強的狀況，進而提高對激素性股骨頭壞死的治療效果。

3 恢復(fù)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)

股骨頭壞死的不同時期均可觀察到骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，早期表現(xiàn)為成骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨破壞速度加快，骨小梁易因局部壓力增加而出現(xiàn)微小骨折，持續(xù)的骨結(jié)構(gòu)損害及力學(xué)性能降低會導(dǎo)致股骨頭塌陷壞死[16]。周丕琪等[17]研究發(fā)現(xiàn)，32例Ⅰ～Ⅲ期股骨頭缺血性壞死患者內(nèi)服由骨碎補、鹿角霜、血竭、石菖蒲等組成的補腎活血方3個月后，股骨頸和Ward’s三角區(qū)的骨密度較治療前增高。白玉等[8]發(fā)現(xiàn)由當(dāng)歸、丹參、黃芪、雞血藤等組成的補陽還五湯加減方能夠明顯延緩股骨頭空骨陷窩的形成，減少骨細(xì)胞的死亡，對激素性股骨頭壞死有一定防治作用。陳雷雷等[18]發(fā)現(xiàn)由桃仁、紅花、生地黃、當(dāng)歸等組成的桃紅四物湯能夠增加激素性股骨頭壞死模型兔的骨小梁密度，減少骨小梁分離度，升高結(jié)構(gòu)模型指數(shù)和連接密度，進而改善骨微結(jié)構(gòu)狀態(tài)，促進結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)和壞死區(qū)骨組織的再生修復(fù)。

4 調(diào)控骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）增殖分化

BMSCs是來自于中胚層具有分化形成骨、軟骨、脂肪、骨骼肌及其他結(jié)締組織細(xì)胞等功能的多能干細(xì)胞，在骨修復(fù)中扮演著重要角色[19]。酒精、激素的過量攝入可導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，進而影響B(tài)MSCs向成骨細(xì)胞分化。股骨頭壞死患者的BMSCs增殖分化能力發(fā)生改變，其向成骨細(xì)胞分化減少，向脂肪細(xì)胞分化增加[20]。中藥能夠誘導(dǎo)BMSCs向成骨細(xì)胞定向分化，進而發(fā)揮治療股骨頭壞死的作用。劉鋅等[21]研究發(fā)現(xiàn)，右歸飲可能通過上調(diào)激素性股骨頭壞死大鼠BMSCs自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ、P53及beclin-1等的表達，誘導(dǎo)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，減少其向脂肪細(xì)胞分化，且這種作用呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。陳鎮(zhèn)秋等[22]研究發(fā)現(xiàn)，以二陳湯和桃紅四物湯為主構(gòu)成的祛痰逐瘀方（由茵陳、半夏、陳皮、白術(shù)等組成）能夠提高激素性股骨頭壞死模型兔BMSCs的增殖能力，誘導(dǎo)BMSCs定向分化為成骨細(xì)胞，增加成骨細(xì)胞分化率，降低空骨陷窩率，促進股骨頭壞死病灶的修復(fù)。袁普衛(wèi)等[23]研究發(fā)現(xiàn)，由黃芪、丹參、三七、土鱉蟲等組成的補腎活血方能夠明顯促進激素性股骨頭壞死模型兔BMSCs的增殖和分化，且與藥物濃度、作用時間有一定關(guān)系。

5 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平

5.1 調(diào)節(jié)成骨相關(guān)因子 中藥復(fù)方能夠通過調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）、骨鈣素（BGP）、胰島素生長因子-1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等成骨相關(guān)因子的水平，發(fā)揮增加骨密度、改善骨代謝、防治股骨頭壞死的作用。

5.1.1 調(diào)節(jié)BMP-2 BMP-2是骨組織形成過程中最重要的調(diào)節(jié)因子，能夠促進BMSCs向成骨細(xì)胞分化，其在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死交界區(qū)的表達強度高于正常區(qū)和壞死區(qū)[24]。王榮田等[25]研究發(fā)現(xiàn)，由北黃芪、當(dāng)歸、赤芍、桃仁等9味中藥組成的活血通絡(luò)方能夠上調(diào)股骨頭壞死模型兔的血清BMP-2和BGP含量，促進BMP-2 mRNA的表達，有效防治股骨頭壞死。徐英杰等[9]研究發(fā)現(xiàn)，以三七、血竭、乳香、沒藥、土鱉蟲等為主要成分的生骨膠囊可以上調(diào)早期激素性股骨頭壞死模型兔股骨頭內(nèi)BMP-2的表達，抑制由激素誘導(dǎo)的髓腔過氧化物酶體增殖體激活型受體-γ（PPAR-γ）的高表達，從而抑制髓腔脂肪化，促進局部骨質(zhì)再生與修復(fù)，達到治療股骨頭壞死的目的。

5.1.2 調(diào)節(jié)BGP BGP是成骨細(xì)胞分泌的特異性鈣結(jié)合蛋白，能夠調(diào)節(jié)和維持骨鈣，影響骨代謝，是衡量成骨細(xì)胞活性和骨形成功能的一個重要指標(biāo)[26]。梁周等[27]研究發(fā)現(xiàn)，由當(dāng)歸、赤芍、丹參等組成的通脈生骨Ⅱ號方能提高激素性股骨頭壞死模型兔的血清BGP水平，促進骨形成，并且能夠拮抗糖皮質(zhì)激素引起的骨代謝異常。賈永濤[28]研究發(fā)現(xiàn)，由淫羊藿、龜甲、當(dāng)歸、五加皮等組成的骨壞死康復(fù)湯，能夠提高早期股骨頭壞死患者的血清BGP水平，改善股骨頭骨密度，改變局部血液黏稠度和血液流變學(xué)指標(biāo)，促進骨修復(fù)。

5.1.3 調(diào)節(jié)IGF-1 IGF-1與骨的生長和發(fā)育密切相關(guān)，是骨骼中最豐富的生長因子，能夠促進成骨細(xì)胞的增殖和分化，促進軟骨生長，增加骨質(zhì)沉積，提高骨密度。IGF-1在缺血性股骨頭壞死骨組織的表達低于正常股骨頭內(nèi)水平，這可能是導(dǎo)致股骨頭壞死的原因之一[29]。孫海忠等[30]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)服活血生骨湯（由當(dāng)歸、川芎、赤芍、白芍等組成）聯(lián)合活血化瘀中藥（如乳香、沉香、沒藥、血竭等）外用，可以提高腎虛血瘀型股骨頭壞死患者的血清IGF-1和BGP水平，提高骨細(xì)胞活動和骨代謝水平。

5.1.4 調(diào)節(jié)VEGF VEGF是促進血管生長的重要生長因子，能夠通過調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)成骨的微血管生成和IGF-1、ET-1等細(xì)胞因子分泌，促進新骨形成，在股骨頭壞死的交界區(qū)表達強度高于壞死區(qū)和正常區(qū)，提示VEGF可能會促進壞死骨組織的修復(fù)與重建[24，31]。王桂媛等[32]研究發(fā)現(xiàn)，使用骨蝕靈膠囊后激素性股骨頭缺血壞死模型兔股骨頭干骺端的VEGF表達增強，提示該藥能促進血管新生，改善股骨頭血液供應(yīng)，促進骨小梁愈合。王軍威等[7]研究發(fā)現(xiàn)，由鹿角膠、三七、牛膝等組成的骨復(fù)生膠囊能夠升高早中期激素性股骨頭壞死SD大鼠血清VEGF、BGP、骨堿性磷酸酶（BALP）水平，促進壞死骨修復(fù)和新骨生成，維持骨微環(huán)境的平衡。

5.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞炎性因子 細(xì)胞炎性因子能夠參與調(diào)節(jié)骨代謝，影響骨修復(fù)和重建，與骨壞死的發(fā)展及預(yù)后有密切關(guān)系[33]。中藥復(fù)方能夠通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等細(xì)胞炎性因子的水平，改善疼痛癥狀和股骨頭缺血缺氧環(huán)境，減緩空骨陷窩形成，促進股骨頭壞死的修復(fù)。

5.2.1 調(diào)節(jié)TNF-α TNF-α是參與人體創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)、休克等過程的重要炎性因子，TNF-α的水平升高可能通過促進血管內(nèi)凝血，促進PGE2和膠原酶合成，引起骨和軟骨吸收破壞等促進激素性股骨頭缺血壞死發(fā)病[34]。都帥剛等[4]運用由骨碎補、山藥、干地黃、附子等組成的腎氣湯加減方治療早中期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死腎虛血瘀證患者，發(fā)現(xiàn)隨著血清TNF-α水平下降，患者疼痛癥狀明顯改善，且不良反應(yīng)較少。鄒俊等[31]發(fā)現(xiàn)激素可以增加股骨頭壞死模型兔血中TNF-α表達，減弱VEGF的表達，由黃芪、丹參、地龍、當(dāng)歸等組成的活血通絡(luò)湯能夠下調(diào)TNF-α水平，改善由激素導(dǎo)致的VEGF下降和股骨頭缺血缺氧環(huán)境，延緩空骨陷窩的發(fā)展。李濤等[35]發(fā)現(xiàn)，活血通絡(luò)湯不僅能夠降低激素性股骨頭壞死模型兔TNF-α的表達，而且能夠促進成骨細(xì)胞合成并分泌大量BGP，以促進新骨的形成和壞死組織的恢復(fù)。

5.2.2 調(diào)節(jié)IL-6 IL-6既是血清炎性因子，又是能夠增加骨吸收的細(xì)胞因子，在骨代謝平衡系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。研究證實，IL-6能夠通過OPG/RANKL/RANK信號機制，促使破骨細(xì)胞分化、成熟，引起骨丟失，抑制IL-6的表達可能有利于缺血性骨壞死后的骨愈合[33，36]。靳冬麗等[37]研究發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死術(shù)后患者口服及足浴逐瘀湯（由劉寄奴、茜根、王不留行、干漆等組成）后，IL-6等血清炎性因子水平明顯下降，臨床癥狀及疼痛評分均得到改善。

5.3 調(diào)節(jié)血管張力相關(guān)因子 血管張力水平與股骨頭壞死有一定關(guān)聯(lián)。內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）是一組具有拮抗作用的血管活性物質(zhì)，能夠影響血管平滑肌的收縮和舒張活性，在維持組織器官血液灌注方面發(fā)揮著重要作用[38]。ET-1是目前作用最強的縮血管物質(zhì)。NO能夠舒張血管，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，維持血管張力。激素性股骨頭壞死大鼠的血漿中NO水平降低，ET-1水平上升[39]。大量激素攝入可產(chǎn)生過多的超氧化物和羥自由基，干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞對NO和ET-1的利用，影響血管平滑肌的收縮和舒張，進而影響股骨頭內(nèi)微循環(huán)[38]。林海青等[40]發(fā)現(xiàn)由丹參、黃芪、當(dāng)歸、淫羊藿等組成的活血補髓湯能夠降低激素性股骨頭壞死模型兔血清ET-1濃度，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO，降低血栓素（TXA2）濃度，抑制血管收縮和血小板聚集，進而維持股骨頭內(nèi)微循環(huán)和血管張力，延緩股骨頭壞死的發(fā)展。

6 調(diào)控細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

外界對細(xì)胞的刺激信號是通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行傳遞的，進而促進機體作出相應(yīng)的生物學(xué)行為，確保生命活動的順利進行。骨組織細(xì)胞間的信息正常傳遞對維持股骨頭內(nèi)骨代謝平衡具有重要作用，信息傳遞異常與股骨頭壞死有著密切的聯(lián)系[41]。施樂等[42]研究發(fā)現(xiàn)，由鹿角膠、土鱉蟲、三七、黃芪等組成的補腎活血湯能夠通過上調(diào)激素性股骨頭壞死大鼠股骨頭組織Wnt10b、β-Catenin蛋白的表達，從而調(diào)控Wnt-βcatenin信號通路，發(fā)揮改善壞死骨組織周圍供血環(huán)境、促進新骨生成的作用。KONG X Y等[43]研究發(fā)現(xiàn)，活骨方乙酸乙酯提取物通過調(diào)節(jié)BMP和Wnt信號通路，能輕微促進BMSCs向成骨細(xì)胞分化，顯著抑制其向脂肪細(xì)胞分化。WU J等[44]研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）通路，抑制骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的凋亡來改善激素性股骨頭缺血壞死。

7 調(diào)控遺傳物質(zhì)表達

目前，中藥治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的機制研究已深入到遺傳學(xué)水平。研究表明，個體基因多態(tài)性與股骨頭壞死存在一定關(guān)系。激素性股骨頭壞死與ABCB1基因G2677T/A位點的多態(tài)性相關(guān)，ABCB1的CpG島呈高甲基化狀態(tài)者的患病率更高[45-46]。WANG Y等[47]通過對正常人和股骨頭壞死患者的相關(guān)基因進行對比分析發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死與ApoA1和ApoB這兩種基因多態(tài)性密切相關(guān)。OOKAWA K等[48]研究表明，p53基因的表達可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。WANG Z Y等[49]研究認(rèn)為，PON-1基因在股骨頭壞死的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用，甚至PON-1基因的所有單核苷酸突變都與激素性股骨頭壞死的發(fā)病過程相關(guān)。個體基因多態(tài)性可通過影響循環(huán)、激素代謝、免疫、骨形成等生物學(xué)過程影響股骨頭壞死進程[50]。陳達等[51]研究發(fā)現(xiàn)，通絡(luò)生骨膠囊可能通過促進ABCB1和RUNX2的mRNA和蛋白表達，抑制PPARγ mRNA表達而降低激素性股骨頭壞死的發(fā)生率，促進股骨頭壞死修復(fù)。JIANG Y N等[52]研究表明，由赤芍、鹿角膠、茯苓、熟地黃等組成的活骨Ⅰ號方能夠通過下調(diào)PPARγ表達、激活Wnt/LRP5/β-catenin信號通路，從而預(yù)防大鼠激素性股骨頭壞死。李永志等[53]研究表明，由鹿角霜、土鱉蟲、丹參、牛膝等組成的骨復(fù)生可以明顯上調(diào)激素性股骨頭壞死大鼠骨保護素（OPG）的基因表達，下調(diào)受體活化因子（RANK）的基因表達，從而刺激成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能與活性，減少骨鈣流失，促進骨細(xì)胞形成、骨量上升和骨質(zhì)成熟，有效干預(yù)激素性股骨頭壞死的發(fā)生。

8 結(jié)語

綜上，中藥復(fù)方主要通過調(diào)節(jié)脂代謝、改善血管內(nèi)凝血、恢復(fù)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞和細(xì)胞因子水平（成骨相關(guān)因子、細(xì)胞炎性因子、血管張力相關(guān)因子）、調(diào)控骨細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和遺傳物質(zhì)表達等機制，發(fā)揮防治股骨頭壞死的作用。因此，在治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的臨床實踐中，應(yīng)根據(jù)中藥的不同作用機制和患者病情科學(xué)合理用藥，及時有效延緩患者股骨頭壞死進展，促進股骨頭壞死修復(fù)。

目前中藥治療非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的機制研究主要存在以下問題：（1）臨床研究和動物實驗設(shè)計中缺少對研究對象的股骨頭壞死分期；（2）動物實驗的造模以激素性股骨頭壞死為主，對酒精等其他因素造成的股骨頭壞死模型研究較少；（3）中藥復(fù)方對股骨頭壞死的遺傳學(xué)機制研究較少。以上問題制約著對中藥治療機制的深入探究，因此在今后的研究中可考慮以下方向：（1）明確并合理確定納入研究對象的股骨頭壞死分期，建立股骨頭壞死全過程動物模型，以更準(zhǔn)確地探究同一種中藥復(fù)方對不同分期研究對象作用機制的差異以及不同中藥復(fù)方對同一分期研究對象的作用機制，以期為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者的中醫(yī)治療提供更加精確的數(shù)據(jù)支持；（2）加強對中藥治療除激素外其他因素導(dǎo)致的非創(chuàng)傷性股骨頭壞死作用機制的研究，以期為各種類型非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的治療提供科學(xué)依據(jù)；（3）進一步加強遺傳學(xué)機制研究，在分子水平上更精準(zhǔn)地為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的有效預(yù)防和治療提供可靠依據(jù)；（4）非創(chuàng)傷性股骨頭壞死與基因多態(tài)性之間關(guān)系的研究仍需加強，以早日實現(xiàn)通過基因檢測篩選易患病人群，提前進行有效干預(yù)，降低股骨頭壞死的發(fā)生率。