牙髓血運重建術(shù)根管沖洗消毒藥物的研究進展

李轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 格根塔娜,2

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院口腔科 呼和浩特 010059

牙髓血運重建術(shù)在2001年被提出，隨后被美國牙髓病學會（American Association of Endodontists，AAE）推薦為年輕恒牙牙髓不可逆性損傷的首選診療方式。其特點為，通過保守的化學預(yù)備來控制根管內(nèi)感染，為干細胞創(chuàng)造有利的附著、增殖條件，使牙根繼續(xù)發(fā)育成熟。因此，根管沖洗消毒藥物的重要性不言而喻，且對其要求也更加嚴格，既要保證有效的消毒效果，還需對根尖區(qū)殘存的干細胞沒有傷害或傷害最小。近年來針對牙髓血運重建術(shù)的研究逐漸深入，在臨床實踐方面已取得飛躍的進展，與此同時牙髓血運重建術(shù)的并發(fā)癥也逐漸暴露出來，即根管系統(tǒng)再感染、牙冠變色和髓腔鈣化等，能進一步影響治療周期和治療效果。

目前，臨床使用的根管沖洗消毒藥物種類繁多，在不同的研究報道中差異性較大，所以需要進一步規(guī)范根管沖洗消毒藥物的使用。本文就牙髓血運重建術(shù)根管沖洗消毒藥物的作用機制、作用效果、濃度選擇、局限性及解決方案等方面進行論述，以期為牙髓不可逆性損傷的年輕恒牙在臨床選擇最佳治療方案及避免并發(fā)癥和失敗案例的發(fā)生提供一定的參考價值。

1 根管沖洗液

目前臨床醫(yī)生在牙髓血運重建術(shù)中使用的根管沖洗液有次氯酸鈉（NaClO）、乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）、氯己定（chlorhexidine，CHX）和Qmix等，且濃度也參差不齊。

1.1 NaClO

NaClO是常用且有效的根管沖洗藥物，在pH<7的水溶液中可以解離為Na+和ClO-，生成次氯酸（HClO）和氫氧化鈉（NaOH），前者通過附著在細胞膜并與脂質(zhì)發(fā)生皂化反應(yīng)來破壞細胞膜，后者可中和有機成分中的氨基酸[1]，進一步擾亂細菌的氧化磷酸化和DNA的合成過程。

NaClO具有溶解有機物和殺菌的雙重作用。較高濃度NaClO能有效溶解壞死牙髓組織和玷污層中的有機物，但同時也增加了根尖組織毒性和對殘存牙髓的溶解。因此，牙髓血運重建術(shù)在選擇沖洗液時需考慮抗菌效果、干細胞毒性和促進管壁生長因子的釋放等多方面因素[2]。研究[1]表明，1%NaClO既能達到良好的抗菌效果，對根尖組織也相對無毒害，而大于3%NaClO可造成牙周組織的損傷甚至溶解。

相較于5%NaClO溶液，2.5%NaClO不僅能有效清除根管內(nèi)細菌，還有助于緩解治療過程中的疼痛，提高就診過程的舒適度。殘留在管壁的Na-ClO不易清理，且有濃度依賴性細胞毒性作用，所以建議使用低濃度的NaClO溶液沖洗。黃麗東等[3]認為足量、低濃度NaClO也能有效控制根管內(nèi)感染。有學者[4]發(fā)現(xiàn)根管內(nèi)感染的控制90%來源于根管內(nèi)封三聯(lián)抗生素糊劑（triple antibiotic paste，TAP），NaClO溶液沖洗僅占10%，故可以選擇低濃度NaClO大量沖洗，隨后再用生理鹽水或EDTA反復沖洗降低殘留和細胞毒性，盡最大可能保留殘存的干細胞。

NaClO與根尖區(qū)組織接觸會導致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有學者[5]指出，在保證消毒效果的前提下，減少NaClO與牙周組織的接觸時間，有助于減少治療后短期內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，故可以考慮聯(lián)合使用聲波沖洗或超聲沖洗等形式，減少NaClO與根尖區(qū)組織的接觸時間，進一步減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，提高NaClO溶液的消毒效果。研究[6]顯示，超聲波蕩洗效果優(yōu)于聲波沖洗和沖洗器沖洗。因此，建議低濃度的NaClO聯(lián)合超聲活化以達到良好的消毒效果。

NaClO的滲透性相對較差，45℃下6%NaClO進入牙本質(zhì)基質(zhì)的最大深度僅為300 μm[7]，且作用不持久，只有接觸細菌時才能發(fā)揮殺菌效果。然而糞腸球菌能侵入牙本質(zhì)基質(zhì)深達300～1 000 μm處。因此，對于感染的側(cè)副根管和牙本質(zhì)基質(zhì)深處的頑固性細菌，需聯(lián)合其他方法來達到更好的消毒效果。

有學者[8]發(fā)現(xiàn)，NaClO通過摻鉺釔鋁石榴石激光激發(fā)后對牙本質(zhì)基質(zhì)300 μm處的糞腸球菌清除率高達99.87%，且摻鉺釔鋁石榴石激光對牙髓干細胞（dental pulp stem cell，DPSC）分化為成牙本質(zhì)細胞起一定的促進作用。然而雖然其產(chǎn)生的熱擴散對根尖區(qū)組織的影響極小，但目前仍缺乏大量的實驗性研究證實。

1.2 EDTA

EDTA屬于金屬陽離子螯合劑，可與牙本質(zhì)基質(zhì)中的鈣離子發(fā)生螯合反應(yīng)，管壁脫礦、牙本質(zhì)小管開放、膠原纖維外露，使細菌失去生存屏障[9]，從而可以提高消毒效果。而且，EDTA可以刺激牙本質(zhì)基質(zhì)中的促血管生成生長因子釋放，例如轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1[10-11]等，可以進一步促進DPSC增殖、遷移及分化。

相關(guān)研究[12]發(fā)現(xiàn)，EDTA聯(lián)合超聲波活化能進一步促進TGF-β1的釋放。EDTA無干細胞毒性，其本身還含有促進干細胞黏附著床的蛋白質(zhì)，能增加干細胞在管壁的附著率[13]。還有學者[9]發(fā)現(xiàn)，在使用其他沖洗液之前運用EDTA可使干細胞存活率得到最大化。因此，應(yīng)用NaClO溶液前后均用17%EDTA對根管進行沖洗，在發(fā)揮EDTA對干細胞增殖分化的促進作用的同時能進一步去除NaClO在根管內(nèi)的殘留，部分逆轉(zhuǎn)NaClO的不良影響，最終提高牙髓血運重建術(shù)的成功率。

不過，EDTA的作用時間仍然需要關(guān)注。研究[14]證實，EDTA根管停留時間過長會導致牙本質(zhì)小管嚴重脫礦。有學者[15]建議，EDTA在根管內(nèi)的作用時間應(yīng)為1 min，因為大于3 min后會顯著降低牙本質(zhì)硬度，故不建議將EDTA作為根管的終末沖洗劑。17%EDTA聯(lián)合超聲蕩洗1 min可有效去除玷污層和壞死牙髓組織，避免了長時間接觸牙本質(zhì)壁引起的嚴重脫礦。

相關(guān)研究[16]還發(fā)現(xiàn)，17%EDTA能安全有效的清除根管內(nèi)壁的TAP，但17%EDTA進行藥物清除后會顯著降低牙本質(zhì)的硬度，這與TAP根管內(nèi)封藥時間成正相關(guān)。此外，EDTA對糞腸球菌的抑菌能力相對比較弱，只能去除根管內(nèi)的無機物，而將有機物遺留在牙本質(zhì)小管壁上，進而影響消毒效果，所以需聯(lián)合NaClO以達到更好的去除玷污層和抗菌抑菌效果[17]。

1.3 CHX

CHX是一種陽離子表面活性劑，它的抗菌機制為陽離子吸附并破壞細菌膜，使得細胞內(nèi)成分外漏而殺死細菌。還可以和根管壁表面的牙本質(zhì)結(jié)合，從而延長在根管內(nèi)的停留時間，其抗菌時間可長達12周。

CHX低濃度時有抑菌作用，高濃度時有殺菌作用。2%CHX能有效清除根管內(nèi)糞腸球菌[18]，且與5.25%NaClO抗菌效果無明顯差異[19]，可作為嚴重感染和再治療的根管沖洗劑。CHX滲透性比NaClO強，可達牙本質(zhì)基質(zhì)500 μm處[7]，對牙本質(zhì)基質(zhì)深處糞腸球菌的抗菌效果甚好，且對Ca(OH)2的耐藥菌株也有效，然而與NaClO相比主要缺點是CHX不能溶解壞死組織和玷污層的有機物，殘留的碎屑還會影響充填效果[20]。因此，有學者提出CHX與NaClO聯(lián)合使用來提高消毒效果，但實驗[21]證實二者反應(yīng)會生成一種具有細胞毒性并導致牙齒變色的橘紅色沉淀——對氯本胺，沉積在牙本質(zhì)小管壁難以清除。因此，二者聯(lián)合使用時需先用無菌生理鹽水清除根管內(nèi)殘留的NaClO。但有研究[22]發(fā)現(xiàn)，0.001%CHX仍對根尖干細胞產(chǎn)生一定的細胞毒性，因此不建議將CHX作為牙髓血運重建術(shù)的根管沖洗液。

1.4 Qmix

Qmix是一種新型復合根管沖洗劑，商品名為Qmix 2in1，由抗菌劑（即CHX）-鈣螯合劑（即EDTA）-表面活性劑（即西曲氯銨）組成。體外實驗證實，Qmix具有較強且持久抗菌活性，同時還能有效去除玷污層，贏得不少學者們的關(guān)注，并于2011年應(yīng)用于牙髓治療。

Qmix具有以下優(yōu)點。第一，Qmix在體外具有較強且持久的抗菌活性。CHX與EDTA產(chǎn)生協(xié)同的抗菌作用；西曲氯銨可通過提高管壁滲透性來增強抗菌效果。Liu等[23]通過實驗得出，Qmix的抗菌性強于2%CHX與17%EDTA聯(lián)合，且持續(xù)時間長達120 d。但值得注意的是，Qmix對有機物的溶解能力不足，細菌生物膜的體積不受影響，這就為其較強的抗菌活性大打折扣[24]。第二，Qmix可有效去除玷污層。大量研究表明，QMix與17%EDTA有同等的去除玷污層能力，還能顯著提高牙本質(zhì)與各種材料的粘接強度。第三，Qmix對牙本質(zhì)硬度的影響較?。罕砻婊钚詣┑拇嬖诮档土薊DTA對牙本質(zhì)硬度的影響，減少了牙齒折裂的風險。

但有學者[25]發(fā)現(xiàn)，Qmix和NaClO也會生成一種著色較淺的沉淀物，經(jīng)過對此沉淀物定性分析研究發(fā)現(xiàn)并非對氯苯胺，具體成分有待進一步探究。還有學者[26]發(fā)現(xiàn)，Qmix是有細胞毒性的，且對遷移及血管生成產(chǎn)生一定的負面影響，這可能與其成分表面活性劑的細胞毒性和促炎作用有關(guān)。此外，有研究[27]證實了CHX的細胞毒性也存在于Qmix中。目前對QMix的研究仍處于基礎(chǔ)實驗階段，還需要進一步驗證其臨床效果。

1.5 小結(jié)

綜上，根管沖洗液應(yīng)具有高效的抑菌效果，對根尖區(qū)干細胞無毒性，且能促進轉(zhuǎn)化生長因子的釋放。目前沒有任何單一沖洗液能滿足以上要求，故需要以組合方式和順序方式來增強沖洗效果，最小化其造成的不良影響。

目前，臨床常用NaClO和EDTA組合。EDTA是一種金屬螯合劑，使管壁脫礦、牙本質(zhì)小管開放，但缺乏對有機纖維的溶解能力[13]，而NaClO恰能溶解遺留在管壁的有機纖維，為EDTA進一步作用開辟通道。NaClO既能溶解有機物又有超強殺菌作用，但有一定的細胞毒性且會誘導根尖區(qū)組織炎癥反應(yīng)。EDTA無細胞毒性，還能促進生長因子的釋放，其本身還含有一種促進干細胞附著的黏附蛋白，但是清除糞腸球菌的能力相對較弱。NaClO和EDTA二者聯(lián)合能更有效控制根管內(nèi)感染，確保牙髓血運重建術(shù)的成功進行，故建議低濃度NaClO與17%EDTA聯(lián)合使用，并且結(jié)合超聲活化，從而達到良好的消毒效果。AAE建議將1.5% NaClO（每個根管20 mL，5 min）與17%EDTA（每個根管20 mL，5 min）或生理鹽水聯(lián)合使用。低濃度NaClO溶液大量沖洗后需用17%EDTA反復沖洗降低殘留和細胞毒性，盡最大可能保留殘存的干細胞，與此同時還能發(fā)揮EDTA對牙髓血運重建術(shù)的促進作用。

然而，也有學者認為NaClO和EDTA的混合會影響牙本質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性，即使在EDTA后使用NaClO進行短期沖洗，也會引起管壁牙本質(zhì)的強烈侵蝕，因此建議在不同根管沖洗液之間用無菌生理鹽水或蒸餾水沖洗，以最小化它們相互作用帶來的不良影響。

NaClO和EDTA聯(lián)合使用的順序為：1）在使用NaClO之前運用17%EDTA沖洗根管，保護殘存的干細胞，使其存活率得到最大化；2）無菌生理鹽水或蒸餾水沖洗根管去除管內(nèi)殘留的EDTA，減少與NaClO混合后對牙本質(zhì)壁的腐蝕；3）1.5%NaClO聯(lián)合超聲活化沖洗1 min，去除根管內(nèi)殘存牙髓組織和玷污層；4）無菌生理鹽水或蒸餾水沖洗根管去除管內(nèi)殘留的NaClO，減少與EDTA混合后造成的負面影響；5）再次用17% EDTA聯(lián)合超聲活化沖洗1 min，去除管壁殘留的NaClO，同時部分逆轉(zhuǎn)NaClO對殘留干細胞造成的不良影響，進一步發(fā)揮EDTA的促進作用；6）無菌生理鹽水或蒸餾水再次沖洗根管，去除管壁殘留的EDTA，減少EDTA對牙本質(zhì)小管的腐蝕。

目前，使用不同方案的臨床試驗一直保持著高成功率，可以認為常規(guī)化學預(yù)備能夠提供牙髓再生所需的環(huán)境。然而，臨床的成功不能夠等同于組織學的成功，即牙髓—牙本質(zhì)復合體的再生。有學者[28]發(fā)現(xiàn)，NaClO會導致根管系統(tǒng)內(nèi)殘留的牙髓干細胞數(shù)量進一步減少，因此根尖區(qū)硬組織的形成不得不依靠鄰近組織中的牙周膜干細胞、頜骨中的骨髓基質(zhì)細胞和血凝塊中的外周血干細胞。因此，形成的結(jié)構(gòu)也并非真正的牙本質(zhì)，而是牙骨質(zhì)、骨樣牙本質(zhì)等。Galler等[29]發(fā)現(xiàn)，NaClO會誘導牙髓干細胞向破骨細胞/破牙本質(zhì)細胞分化，進一步導致牙本質(zhì)壁吸收。目前，學者們正在研究更先進的消毒方案，如空化發(fā)生裝置、多聲門消毒系統(tǒng)、納米粒子和光動力療法等。研究發(fā)現(xiàn)，這些消毒方案似乎對慢性感染有更強的抗菌功效，能夠克服傳統(tǒng)消毒劑的局限性[30]；然而仍需進一步研究它們對干細胞的影響。

隨著科技的進步和學者們的不懈努力，另一種新的思路也被提出。Alfadda等[31]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，NaClO的細胞毒性和對牙本質(zhì)礦化的不良影響可通過10%抗壞血酸中和得以緩解，這可能代表著在牙髓血運重建術(shù)治療過程中選擇根管沖洗劑思路的轉(zhuǎn)變，從降低濃度避免細胞毒性轉(zhuǎn)變?yōu)橹泻头磻?yīng)，在保證徹底有效的根管消毒的同時獲得更好的干細胞活力，但這種新思路也需要進一步研究來證實此發(fā)現(xiàn)。

2 根管消毒劑

在牙髓血運重建術(shù)的治療中，目前臨床使用最多的根管消毒藥物是Ca(OH)2和TAP。邱德春等[32]也證實了TAP與Ca(OH)2在牙髓血運重建術(shù)中同等的消毒效果和預(yù)后效果。

2.1 Ca（OH）2糊劑

Ca(OH)2具有良好的生物相容性，是理化性質(zhì)穩(wěn)定的強堿性糊劑，作為根管消毒藥物可使管內(nèi)pH升高且長時間保持堿性環(huán)境，影響細菌繁殖所必需酶的活性，進而使細菌喪失活力。游離的羥基離子能改變細菌脂多糖的化學結(jié)構(gòu)，增加細菌膜的通透性，有效抑制細菌的繁殖。Ca2+濃度影響內(nèi)毒素的免疫原性，從而抑制其對單核細胞的刺激作用[33]。

動物實驗[34]研究發(fā)現(xiàn)，根管消毒劑Ca(OH)2的成纖維細胞存活率大于國際標準推薦，且各濃度的Ca(OH)2都能促進牙乳頭干細胞的增殖。也有一些學者提出反對意見，認為Ca(OH)2的高pH值，對管壁和根尖區(qū)的生物活性分子及干細胞的增殖分化存在一定的負面影響。有學者[35]為了避免直接接觸管壁和根尖區(qū)干細胞，采用髓腔封藥來避免干細胞毒性作用。同時，也有研究[36]證實，無論將Ca(OH)2置于髓腔或根管內(nèi)均能維持較高的pH值。為了避免損傷干細胞，周磊等[37]也以髓腔封藥的方式進行根管消毒，獲得了理想的臨床效果。

但隨著廣泛的臨床應(yīng)用和深入研究，學者們發(fā)現(xiàn)了Ca(OH)2也存在不足之處。1）黏稠性和流動性較差，與根尖不能充分密合；2）穩(wěn)定性較差，經(jīng)常會出現(xiàn)提前吸收擴散的情況；3）Ca(OH)2作為根管消毒藥物，持續(xù)使用會對牙本質(zhì)的生物力學特性產(chǎn)生負面影響，增加牙折風險；4）Ca(OH)2作為根管消毒藥物，使根管內(nèi)形成鈣化屏障的頻率高達77%，占據(jù)髓腔空間，進一步影響牙髓再生[38]；5）Ca(OH)2作為根管消毒藥物，對生物膜相關(guān)的糞腸球菌持續(xù)感染無效[39-40]，缺乏滲透到牙本質(zhì)小管的能力[41]。

2.2 TAP

1996年，TAP被提出，它的主要成分為甲硝唑、環(huán)丙沙星和米諾環(huán)素，按照質(zhì)量均勻混合。甲硝唑?qū)儆趶V譜抗菌活性的硝基咪唑類藥物，不易產(chǎn)生耐藥菌株，可與大多數(shù)抗生素配伍，主要通過干擾DNA的復制來影響微生物的繁殖。環(huán)丙沙星屬于第3代喹諾酮類藥物，具有廣譜的抗菌活性，尤其對革蘭陰性菌具有很強的殺菌作用，能夠使細菌DNA降解，但對革蘭陽性菌和大多數(shù)厭氧菌無效[42]。因此，通常需與甲硝唑聯(lián)合使用擴展其抗菌譜。米諾環(huán)素屬于廣譜抗菌的四環(huán)素類藥物，通過抑制蛋白質(zhì)的合成，導致細菌死亡，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效。以上3種藥物藥效互補，更好的發(fā)揮消毒作用。此外，TAP的優(yōu)點還有滲透性強、長效的抗菌作用、細胞毒性較小，能促進牙髓牙本質(zhì)復合體再生和根尖區(qū)骨質(zhì)沉積。

在牙髓血運重建術(shù)的治療中，控制根管內(nèi)感染是非常重要的，特別是對糞腸球菌感染的控制[43-44]。有研究[37]報道，TAP不僅能有效殺滅糞腸球菌，還能完全消滅氏放線菌。Devaraj等[45]發(fā)現(xiàn)，TAP去除附著于管壁的糞腸球菌能力明顯優(yōu)于NaClO和Ca(OH)2。但也有研究[34]證實，TAP與單一藥物相比，具有更高的細胞毒性，濃度增加和封藥時間延長是TAP細胞毒性增強的主要因素，所以需要尋找最佳平衡濃度和最適封藥時間。相關(guān)體外實驗研究[31]發(fā)現(xiàn)，0.125 mg·mL-1TAP既有良好的殺菌效果，且對DPSC幾乎沒有毒性。然而有研究發(fā)現(xiàn)，根管內(nèi)存在更復雜的多物種生物膜，而且糞腸球菌具有幾個與多種抗生素藥物耐藥性相關(guān)的基因。此外，在臨床上還需要考慮濃度與稠度的關(guān)系，以便于形成可保留在根管內(nèi)的糊狀。AAE規(guī)定，牙髓血運重建治療中TAP的濃度應(yīng)該為1～5 mg·mL-1，最長封藥時間為4周。

TAP的不足之處及其解決方法如下。1）降低牙本質(zhì)硬度：高濃度的TAP和過長的封藥時間會使牙本質(zhì)表面嚴重脫礦從而降低硬度[46]，可通過載藥纖維支架緩釋藥物來降低TAP濃度，進一步減小對牙本質(zhì)硬度的影響，且封藥時間不得超過4周。2）TAP糊劑的清除具有挑戰(zhàn)性：TAP不僅易與牙本質(zhì)結(jié)合且有高擴散性，再加上賦形劑含丙二醇基質(zhì)成分，使得TAP很難清除干凈，在清潔的過程中易造成二次污染，還會干擾牙本質(zhì)生長因子的釋放。使用17%EDTA聯(lián)合超聲沖洗來提高清除率。3）牙齒變色：米諾環(huán)素與牙本質(zhì)中的Ca2+發(fā)生螯合反應(yīng)，導致牙冠變色，且隨時間而積累[36]?？墒褂貌缓字Z環(huán)素的DAP或改良的TAP來代替TAP，也可通過酸蝕粘接劑封閉牙本質(zhì)小管來降低牙齒著色率[47]。然而有些臨床病例TAP使用濃度為600～1 000 mg·mL-1，那么以上措施是無法完全避免牙齒變色的。因此，對于需用含米諾環(huán)素的TAP作為根管消毒劑的病例，建議使用低濃度TAP，且封藥時間控制在4周以內(nèi)，再聯(lián)合酸蝕粘接劑封閉牙本質(zhì)小管和封藥至釉牙骨質(zhì)界以下2～3 mm。4）細菌耐藥性：TAP長時間存留于根管內(nèi)會使細菌產(chǎn)生耐藥性，增加根管再感染風險[41]，因此尋找合適的TAP濃度及封藥時長是至關(guān)重要的，必要時也可通過藥敏實驗和細菌培養(yǎng)來減少細菌耐藥的發(fā)生。5）藥物過敏反應(yīng)：藥物過敏由全身用藥引起較常見，但之前有病例報道了關(guān)于TAP局部用藥過敏反應(yīng)的病例，應(yīng)當引起口腔醫(yī)生的注意。6）抗菌效果有限：TAP能消除感染根管內(nèi)的大多數(shù)細菌，而不是全部細菌，因為甲硝唑干擾DNA合成，環(huán)丙沙星抑制DNA回旋酶合成，米諾環(huán)素抑制蛋白質(zhì)合成，所以TAP只對活躍狀態(tài)的微生物有效，對以生物膜形式附著于牙本質(zhì)小管的微生物是無效的，所以需對消毒后的根管空間進行生物相容性材料嚴密充填。

TAP的細胞毒性不僅與濃度有關(guān)，還與其成分、作用時間及載體息息相關(guān)。其中為酸性的米諾環(huán)素和環(huán)丙沙星均不利于干細胞的繁殖分化，而為中性的甲硝唑?qū)Ω杉毎钚詿o明顯影響[41]。因此，應(yīng)將TAP的pH調(diào)節(jié)為中性可降低細胞毒性。也有研究發(fā)現(xiàn)，可以通過載藥纖維支架緩釋藥物來降低TAP濃度[48]，延長抗菌時間，同時起到保護DPSC的作用。TAP聚合物納米纖維比當前使用的TAP更有利于感染根管的消毒和DPSC的附著及增殖。牙本質(zhì)生物膜暴露于TAP聚合物納米纖維7 d可顯著促進細菌的死亡，而且DPSC增殖不受影響。Alghilan等[49]建議在甲基纖維素中使用稀釋的TAP，減小TAP細胞毒性的同時也稀釋了米諾環(huán)素的濃度，進一步降低牙齒變色的風險。稀釋的TAP可顯著增加DPSC在牙本質(zhì)小管壁的附著率，并且對DPSC增殖沒有負面影響。仍有研究[50]報道含抗生素的支架或改良的三聯(lián)抗生素聚合物，也有潛力成為牙髓血運重建術(shù)中生物安全的根管消毒給藥方式。

2.3 二聯(lián)抗生素糊劑（double antibiotic paste，DAP）

DAP由甲硝唑與環(huán)丙沙星組成，除去了含有細胞毒性和使牙變色的米諾環(huán)素，在臨床上取得良好的臨床療效和患者滿意度[51-52]。Sabrah等[53-55]證實，DAP和TAP在臨床總有效率、根管長度、管壁厚度及牙骨質(zhì)樣組織沉積率方面效果相當，且在根管封藥后牙髓健康狀況方面前者優(yōu)于后者，這可能與DAP避免了米諾環(huán)素的細胞毒性有關(guān)。也可用羅紅霉素、頭孢克洛、阿莫西林和頭孢沙定等來代替TAP中米諾環(huán)素。

但一項體外研究[39]顯示，DAP有濃度依賴性細胞毒性作用，故建議使用低濃度的DAP。然而與單種生物膜相比，2種生物膜對1 mg·mL-1DAP的抗性明顯更強[56-57]，也就是說體內(nèi)感染根管中更復雜的多物種生物膜可能對低濃度的DAP具有更強的抵抗力。近年來不少學者將焦點轉(zhuǎn)向了載體，有研究證實不含DAP的甲基纖維素水凝膠沒有對DPSC的增殖產(chǎn)生任何顯著的負面影響，且使用含DAP的甲基纖維素水凝膠可以提高DPSC在更高濃度的DAP中的存活率，此外，低濃度DAP甲基纖維素水凝膠沒有表現(xiàn)出明顯的細胞毒性作用。因此，含DAP的甲基纖維素水凝膠作為牙髓血運重建術(shù)的根管消毒藥物也值得被關(guān)注。

2.4 小結(jié)

隨著學者們對改良的TAP、DAP及載藥纖維支架等的不斷深入研究，抗生素糊劑將會擁有更廣闊的應(yīng)用前景。當需用TAP作為根管消毒藥物時，應(yīng)謹慎使用低濃度TAP且需注意TAP的封藥時間，并結(jié)合其他方法（即使用酸蝕粘接劑密封牙本質(zhì)小管，并在將TAP置于釉牙骨質(zhì)界以下2～3 mm），以確保更加有效地防止牙冠變色。當美觀成為患者的主要需求時，應(yīng)避免使用含米諾環(huán)素的藥物，改為DAP、改良的TAP或Ca(OH)2。因此臨床醫(yī)生需仔細評估每種根管消毒藥物的優(yōu)缺點，根據(jù)患者的需求、根管的感染情況及牙位等因素選擇相應(yīng)的根管消毒藥物，發(fā)揮各自優(yōu)點的同時盡量減少其帶來的不良反應(yīng)。低濃度消毒藥物雖保留了抗菌特性，提高了干細胞的存活率和增殖分化能力，但仍需高濃度的藥物來保證殘留的抗菌作用。所以仍需尋找更安全、更有效的根管消毒給藥方式。

3 總結(jié)

牙髓血運重建術(shù)作為一種新型的牙髓治療方法，為牙髓不可逆性損傷的年輕恒牙帶來了重生的機會，是牙體牙髓病臨床治療的研究熱點，但目前尚無統(tǒng)一的根管沖洗消毒藥物使用規(guī)范，臨床研究也還處于探索階段。隨著科技的快速發(fā)展和各位學者們對牙髓血運重建術(shù)中根管沖洗消毒藥物的不斷深入探索，相信在不久的將來，藥物的使用將更加規(guī)范，并發(fā)癥及失敗案例的發(fā)生不斷下降，牙髓血運重建術(shù)在臨床上廣泛應(yīng)用，并成為年輕恒牙牙髓不可逆性損傷的首選診療方法。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。