免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放射治療在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療中的研究進(jìn)展

李洪芳 陳中 張素欣

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院口腔科 石家莊 050011

頭頸癌是指發(fā)生于唇、口腔、咽、喉和鼻竇的惡性腫瘤，其中超過(guò)90%是鱗狀細(xì)胞癌。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）發(fā)病率較高，每年約有80萬(wàn)人被確診，約有38萬(wàn)人死于該疾病[1]。大多數(shù)HNSCC患者被確診時(shí)已是局部晚期，通常采用包括化學(xué)治療和放射治療（簡(jiǎn)稱(chēng)放療）在內(nèi)的綜合治療方法。盡管如此，仍有超過(guò)50%的局部晚期患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期（overall survival，OS）僅為10～13個(gè)月[2-3]。近年來(lái)，以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的出現(xiàn)改變了許多惡性腫瘤的治療模式，也為HNSCC治療提供了新思路，但只有小部分患者對(duì)免疫治療敏感并表現(xiàn)出持續(xù)應(yīng)答。臨床數(shù)據(jù)表明：放療與不同形式的免疫治療具有加強(qiáng)或協(xié)同作用，越來(lái)越多的研究開(kāi)始尋找基于ICI與放療聯(lián)合的應(yīng)用模式[4]。

1 ICI

1.1 免疫治療機(jī)制

人體內(nèi)激活的T淋巴細(xì)胞對(duì)于腫瘤監(jiān)視至關(guān)重要。T細(xì)胞活化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要雙重信號(hào)通路。T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）與主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）或抗原結(jié)合會(huì)激活蛋白酪氨酸激酶，使酪氨酸磷酸化，為T(mén)細(xì)胞活化提供特異性。然而，單靠抗原識(shí)別不足以激活T細(xì)胞，需要第2個(gè)激活信號(hào)（也稱(chēng)為共刺激），這通常來(lái)源于抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）表面的B7-1（CD80）或B7-2（CD86）分子與T細(xì)胞表面的CD28分子的相互作用，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，使T細(xì)胞完全活化。單獨(dú)的第一信號(hào)通路，即在沒(méi)有共刺激的情況下向T細(xì)胞呈遞抗原會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能和凋亡。正常情況下，T細(xì)胞表面的共刺激分子與共抑制分子之間維持平衡，在維持自我耐受、避免自身免疫反應(yīng)中起重要作用。對(duì)于腫瘤患者，由于CTLA-4、PD-1和PD-L1等共抑制因子上調(diào)，可以抑制T細(xì)胞活化，限制抗腫瘤反應(yīng)[5]，從而促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸，利于腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。因此，以檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)的抑制劑成為免疫治療中的研究熱點(diǎn)。ICI通過(guò)阻止T細(xì)胞抑制性信號(hào)的激活來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的活性，并可在不同類(lèi)型腫瘤患者的體內(nèi)引起持久的反應(yīng)[6-8]。

1.2 CTLA-4抑制劑與免疫治療

CTLA-4，也被稱(chēng)為CD152，是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的臨床靶向免疫檢查點(diǎn)受體。CTLA-4與CD28同源，具有相同的配體B7-1（也稱(chēng)為CD80）和B7-2（也稱(chēng)為CD86）。與CD28相比，CTLA-4對(duì)B7有更高的親和力[9]；然而，與CD28不同，CTLA-4與B7的結(jié)合不產(chǎn)生刺激信號(hào)。還有一些證據(jù)[6]表明：CTLA-4與B7結(jié)合實(shí)際上可能產(chǎn)生抑制信號(hào)，抵消來(lái)自CD28/B7和TCR/MHC結(jié)合的刺激信號(hào)。CTLA-4已被證明是T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控因子，阻斷CTLA-4可增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力?？笴TLA-4抗體有伊匹木單抗（ipilimumab）和替西木單抗（tremelimumab）等。伊匹木單抗作為一種抗CTLA-4抗體，被認(rèn)為是第1個(gè)對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者具有生存優(yōu)勢(shì)的靶向免疫療法。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2010年批準(zhǔn)該藥用于治療晚期黑色素瘤[10]。一項(xiàng)納武單抗（nivolumab）聯(lián)合伊匹木單抗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[11]已證明對(duì)黑色素瘤患者具有較好的臨床療效。目前，已有研究[12]探討伊匹木單抗（NCT02551159、NCT03212469）單獨(dú)和聯(lián)合治療在HNSCC患者中的臨床療效。CONDOR研究[13]是一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要探究度伐單抗（durvalumab）、替西木單抗和度伐單抗聯(lián)合替西木單抗治療R/M（復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性）HNSCC患者的安全性和療效，結(jié)果表明：度伐單抗組、替西木單抗組和聯(lián)合用藥組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為9.2%、1.6%和7.8%，中位OS分別為6.0、5.5、7.6個(gè)月。由此可見(jiàn)，二者的聯(lián)合使用并沒(méi)有顯示出明顯的臨床效益，且第三階段研究目前仍在進(jìn)行。

1.3 PD-1/PD-L1抑制劑與免疫治療

PD-1又名CD279，是一種屬于B7-CD28家族的T細(xì)胞共抑制分子，在活化的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞中都有表達(dá)，還可在部分腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。PD-1通過(guò)與PD-L1和程序性細(xì)胞死亡配體2（programmed cell death ligand 2，PD-L2）結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化。PD-L1是PD-1的廣泛表達(dá)配體，可廣泛存在于T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及非造血細(xì)胞中；此外，PD-L1在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等部分腫瘤細(xì)胞中表達(dá)較高。PD-L2的表達(dá)譜相對(duì)狹窄，主要見(jiàn)于少數(shù)腫瘤及活化的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中[7]，免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，但和PD-L1的功能有所重疊。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，

尤其是CD8+T細(xì)胞，在人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）陽(yáng)性HNSCC患者中表達(dá)高水平的PD-1[14]。PD-1和PD-L1的相互作用是對(duì)腫瘤細(xì)胞有益的信號(hào)之一，與CTLA-4信號(hào)類(lèi)似，PD-1與配體結(jié)合不僅可以抑制T細(xì)胞增殖和干擾素-g、腫瘤壞死因子-α以及白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生，還可以降低T細(xì)胞存活率[15]。如果T細(xì)胞同時(shí)經(jīng)歷TCR和PD-1結(jié)合，PD-1產(chǎn)生的信號(hào)可以通過(guò)免疫受體酪氨酸開(kāi)關(guān)基序募集酪氨酸磷酸酶2，進(jìn)而阻止TCR信號(hào)中間產(chǎn)物的磷酸化，從而終止早期TCR信號(hào)并減少T細(xì)胞的活化，產(chǎn)生免疫抑制[16]。這種保護(hù)機(jī)制也被腫瘤細(xì)胞利用，通過(guò)在其表面表達(dá)高豐度的PD-L1配體來(lái)逃避免疫攻擊，因此抗PD-1/PD-L1治療已成為PD-L1高表達(dá)腫瘤患者的常規(guī)治療方法[17]。常見(jiàn)的PD-1抑制劑主要有納武單抗、派姆單抗（pembrolizumab），抗PD-L1抗體主要有阿特珠單抗（atezolizumab）、度伐單抗。

1.3.1 納武單抗納武單抗屬于人源性IgG4型ICI，可以與相應(yīng)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，減弱或抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤作用。納武單抗是FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療的第1個(gè)抗PD-1單克隆抗體，可用于包括復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNSCC在內(nèi)的多種腫瘤治療。在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[18]（CheckMate 141）中，共納入HNSCC患者361名，以2∶1的比例隨機(jī)接受納武單抗治療和標(biāo)準(zhǔn)單藥治療（investigator’s chioces，IC），結(jié)果顯示：與化學(xué)治療組相比，納武單抗組提高了總生存期（分別為7.5和5.1個(gè)月）和ORR（分別為13.3%和5.8%），并降低了嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率（分別為13.1%和35.1%）。此外，納武單抗的3～4級(jí)不良反應(yīng)，如腹瀉、疲倦和食欲減退等，相對(duì)較少，且大部分不良反應(yīng)出現(xiàn)在治療前6個(gè)月[19]。基于此項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，2016年納武單抗（OPDIVO注射液，百時(shí)美施貴寶公司，美國(guó)）被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)或不經(jīng)鉑化療后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNSCC患者[20]，這是對(duì)鉑類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性的HNSCC患者治療方式的一大突破。

1.3.2 派姆單抗派姆單抗也屬于人源化IgG4型ICI，特異性較高，可應(yīng)用于多種腫瘤的治療。Keynote-012是一項(xiàng)針對(duì)派姆單抗的多中心Ⅰb期研究[21-22]，該隊(duì)列進(jìn)一步分為PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者的初始隊(duì)列和不考慮PD-L1狀態(tài)的擴(kuò)展隊(duì)列。初始隊(duì)列納入了60例PD-L1陽(yáng)性的HNSCC患者并接受治療（派姆單抗靜脈注射，劑量為10 mg·kg-1，每2周1次），38%為HPV陽(yáng)性，62%為HPV陰性，結(jié)果有10例患者出現(xiàn)了3～4級(jí)藥物相關(guān)不良事件，27例發(fā)生嚴(yán)重不良事件，7例患者檢測(cè)到部分緩解（partial remission，PR），8例患者病情穩(wěn)定（stable disease，SD），反應(yīng)持續(xù)時(shí)間約為53周。擴(kuò)展隊(duì)列共有132名R/M HNSCC患者接受治療（派姆單抗靜脈注射，劑量為10 mg·kg-1，每3周1次），與PD-L1表達(dá)或HPV狀態(tài)無(wú)關(guān)，隨訪9個(gè)月（中位時(shí)間）后，13%患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，完全緩解（compelete remission，CR）4例，PR 20例，SD 26例。在對(duì)初始隊(duì)列和擴(kuò)展隊(duì)列的結(jié)果的匯總分析中，CR患者增加到7例，PR患者增加到27例，應(yīng)答者的中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月，33例患者達(dá)到SD，中位OS為8.5個(gè)月，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為24.9%?？傊?，在Keynote-012分析中，所有患者的ORR均為18%，較HNSCC二線治療藥物西妥昔單抗的ORR高出5%，臨床受益率（CR/PR/SD≥6個(gè)月）為20%，而單純鉑治療受益率為17%，鉑與西妥昔單抗聯(lián)合治療受益率為15%，由此可見(jiàn)派姆單抗具有較好的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。FDA于2016年加快批準(zhǔn)了派姆單抗（KEYTRUDA注射劑）作為二線治療藥物，用于治療在含鉑化療期間或之后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNSCC[21-22]。一項(xiàng)Ⅱ期Keynote-055試驗(yàn)[23]，共納入172名接受鉑類(lèi)和西妥昔單抗治療6個(gè)月內(nèi)病情進(jìn)展的重度預(yù)處理患者，其中20例（11.6%）出現(xiàn)3～5級(jí)藥物相關(guān)不良事件，ORR為16%，提示派姆單抗在臨床具有明顯的抗腫瘤活性，此研究的初步結(jié)果證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。另外一項(xiàng)Ⅲ期Keynote-040隨機(jī)試驗(yàn)[24]，共納入466例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的R/M HNSCC患者，并以1∶1的比例隨機(jī)分為使用派姆單抗的試驗(yàn)組和使用西妥昔單抗或多西他賽的標(biāo)準(zhǔn)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：派姆單抗在臨床上可顯著延長(zhǎng)中位OS并具有良好的安全性，使FDA的批準(zhǔn)繼續(xù)生效。Keynote-048[25]是一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性HNSCC或局部治療無(wú)法治愈的復(fù)發(fā)性疾病患者的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)，主要研究終點(diǎn)是PFS。試驗(yàn)納入882例患者，隨機(jī)分為派姆單抗單藥治療、派姆單抗聯(lián)合鉑類(lèi)藥物和5-氟尿嘧啶治療，其中85%的患者PD-L1陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥1，43%患者的CPS≥20。在CPS≥20的患者中，派姆單抗單藥治療組、派姆單抗聯(lián)合鉑類(lèi)藥物治療組和5-氟尿嘧啶治療組的中位OS分別為14.9、10.7和10.7個(gè)月，而CPS≥1的患者中，中位OS分別為12.3、13.6和10.3個(gè)月，但派姆單抗單藥治療與聯(lián)合治療的PFS均無(wú)明顯差異。派姆單抗單藥治療組、派姆單抗聯(lián)合鉑類(lèi)藥物治療組和5-氟尿嘧啶治療組出現(xiàn)3級(jí)以上（含3級(jí)）相關(guān)不良反應(yīng)事件的概率分別為55%、85%和83%。以上結(jié)果表明：HNSCC患者接受派姆單抗治療的中位OS顯著提高；CPS≥20較CPS≥1的患者接受派姆單抗治療的效果更好?；谝陨辖Y(jié)果，2019年6月11日美國(guó)FDA批準(zhǔn)派姆單抗用于轉(zhuǎn)移性或不能切除的復(fù)發(fā)性HNSCC患者的一線治療，但單藥派姆單抗的批準(zhǔn)僅限于治療對(duì)鉑類(lèi)敏感且CPS≥1的HNSCC患者[25]。

1.3.3 度伐單抗度伐單抗屬于人源性IgG1型抗體。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[26]評(píng)估了度伐單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSC的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及抗腫瘤活性。該試驗(yàn)共納入62例患者接受治療（度伐單抗靜脈注射，劑量為10 mg·kg-1，每2周1次），其中藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為59.7%，3～4級(jí)不良事件發(fā)生率為9.7%，總體ORR為6.5%，中位OS為8.4個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的OS分別為62%和38%。該試驗(yàn)證明：度伐單抗在HNSCC治療中的安全性是可控的，與該研究的其他隊(duì)列一致。

1.3.4 阿特珠單抗阿特珠單抗是一種針對(duì)PDL1人工合成的IgG1單克隆抗體，在HNSCC中的研究較派姆單抗和納武單抗少。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[27]中，共納入32例晚期HNSCC患者，接受單藥阿特珠單抗的安全性和活性評(píng)估，其中66%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)事件，僅有13%為3～4級(jí)不良反應(yīng)事件。在整個(gè)患者群體中，ORR為22%，疾病控制率為31%，中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS為6.0個(gè)月。HPV狀態(tài)或PD-L1表達(dá)與阿特珠單抗的應(yīng)答無(wú)關(guān)，且未觀察到治療相關(guān)死亡或意外不良事件，可見(jiàn)阿特珠單抗的安全性及耐受性良好。

以上研究結(jié)果均顯示HNSCC接受免疫治療有良好的療效和耐受性；而在臨床治療中，放療不僅能夠縮小作用區(qū)域的病灶體積，也會(huì)對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生一定的作用，稱(chēng)之為“遠(yuǎn)位效應(yīng)”。出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因主要是放療激活了機(jī)體的免疫反應(yīng)，可見(jiàn)放療聯(lián)合免疫治療可取得更好的治療效果。

2 ICI聯(lián)合放療

2.1 ICI聯(lián)合放療的理論基礎(chǔ)

放療的抗腫瘤免疫效應(yīng)包括以下幾點(diǎn)。1）損

傷腫瘤DNA。放療可以損傷腫瘤細(xì)胞的DNA，包括堿基修飾、單鏈斷裂和雙鏈斷裂，通過(guò)自噬、壞死或凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2）增加抗原的可見(jiàn)度。輻射導(dǎo)致DNA的損傷可能引起腫瘤細(xì)胞釋放更多的新抗原進(jìn)行免疫識(shí)別，增加免疫監(jiān)視。除了改變抗原釋放外，輻射還可以上調(diào)癌細(xì)胞表面的MHC分子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤抗原與細(xì)胞毒性T細(xì)胞之間的呈遞。T細(xì)胞的活化依賴于TCR與MHC分子的識(shí)別和結(jié)合，腫瘤細(xì)胞通過(guò)下調(diào)細(xì)胞表面組織相容性復(fù)合體（histocompatibility complex，MHC）-Ⅰ表達(dá)來(lái)逃避免疫識(shí)別，而輻射可以增加腫瘤細(xì)胞表面MHC-Ⅰ的表達(dá)[28]。研究[29]顯示：表達(dá)上調(diào)的程度可能與輻射劑量有關(guān)。如電離輻射劑量為10～25 Gy時(shí)，黑色素瘤細(xì)胞系中MHC-Ⅰ的表達(dá)增加了2倍以上，而當(dāng)電離輻射劑量為1～4 Gy時(shí)則沒(méi)有明顯增加[29]。3）調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。輻射還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子的釋放增加，從而促進(jìn)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)與活化，其中1型干擾素是產(chǎn)生放療抗腫瘤免疫的關(guān)鍵因子。電離輻射還會(huì)上調(diào)趨化因子，如CXC模體趨化因子（CX-C motif chemokine，CXCL）9和CXCL10，它們參與活化CD8+T細(xì)胞的募集。放療后產(chǎn)生的干擾素-γ也被證明能增強(qiáng)MHC-Ⅰ類(lèi)的表達(dá)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)[30]。4）形成腫瘤疫苗。放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，即腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，由非免疫原性細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻庖咴缘募?xì)胞，形成“腫瘤疫苗”，激活T淋巴細(xì)胞，對(duì)放療野內(nèi)及野外的病灶進(jìn)行殺傷，產(chǎn)生遠(yuǎn)位效應(yīng)[9]。

2.2 ICI聯(lián)合放療的臨床研究及進(jìn)展

2.2.1 臨床前探索ICI聯(lián)合放療產(chǎn)生的“遠(yuǎn)位效應(yīng)”在一些臨床前研究中已有報(bào)道。Park等[31]發(fā)現(xiàn)：立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）聯(lián)合抗PD-1治療不僅幾乎消除了受照射的腫瘤，還使未受照射的腫瘤縮小了66%。后來(lái)這一結(jié)果得到了進(jìn)一步證實(shí)。有研究[32]評(píng)估了小鼠雙側(cè)接種結(jié)直腸癌細(xì)胞后對(duì)放療聯(lián)合抗CD137或/和抗PD-1的反應(yīng)，結(jié)果顯示：右側(cè)（即原發(fā)腫瘤）每隔1 d接受8 Gy治療，連續(xù)3 d，隔日注射抗CD137或/和抗PD1單抗共3劑，對(duì)同側(cè)和對(duì)側(cè)腫瘤生長(zhǎng)均有一定的抑制作用。一些臨床前研究已經(jīng)證明放療和CTLA-4阻斷劑之間有很好的協(xié)同作用。Young等[33]在小鼠右后肢建立CT26大腸腫瘤，并在第7天、第15天或第19天用抗CTLA4抗體治療小鼠，第14天向腫瘤進(jìn)行20 Gy輻射，對(duì)照組未接受任何治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)为?dú)抗CTLA4治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)幾乎沒(méi)有影響，且中位生存期與對(duì)照組無(wú)明顯差別；然而在放療前第7天給予抗CTLA-4的荷瘤小鼠以未定義的中位生存率清除了腫瘤。該研究結(jié)果提示：在放療前給予抗CTLA-4可產(chǎn)生啟動(dòng)免疫調(diào)節(jié)的作用。

2.2.2 臨床應(yīng)用Kiess等[34]報(bào)道了46例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者同時(shí)接受伊匹木單抗和單部分立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與伊匹木單抗治療后接受SRS治療的患者相比，在伊匹木單抗治療期間或之前接受SRS的患者有更好的OS，且與伊匹木單抗治療前/后SRS相比，伊匹木單抗治療期間SRS的局部復(fù)發(fā)率也有減少的趨勢(shì)。該研究說(shuō)明伊匹木單抗和SRS的聯(lián)合治療耐受性良好且能獲得更長(zhǎng)的生存期。有個(gè)案報(bào)道[35]顯示：2例HNSCC患者在鉑類(lèi)化療和放療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，在聯(lián)合SBRT和免疫治療后通過(guò)可能的遠(yuǎn)位效應(yīng)產(chǎn)生完全、持續(xù)的免疫應(yīng)答，且在治療后的13、20個(gè)月的隨訪中均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。另外有2例局部復(fù)發(fā)的不能切除的rT4期鼻咽癌患者，接受了相同的低劑量SBRT（5次，每次28 Gy）和派姆單抗聯(lián)合治療，在治療后12、18個(gè)月時(shí)，疾病均沒(méi)有明顯進(jìn)展，無(wú)不良輻射毒性反應(yīng)，證實(shí)SBRT和ICI之間可能具有潛在的協(xié)同作用[36]。在另一項(xiàng)Ⅰ期可行性試驗(yàn)[37]中，納入10例晚期HNSCC患者進(jìn)行西妥昔單抗和阿維魯單抗（avelumab）聯(lián)合免疫放療，有4例患者出現(xiàn)3級(jí)免疫相關(guān)毒性事件，結(jié)果可控；7例患者出現(xiàn)3級(jí)放療相關(guān)毒性事件，符合護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)嚴(yán)重特異性西妥昔單抗相關(guān)毒性；隨訪8～26個(gè)月（中位隨訪時(shí)間12個(gè)月）后，腫瘤復(fù)發(fā)率為50%（4/8）。由于樣本量較少，該試驗(yàn)結(jié)果有一定的局限性。在一項(xiàng)GORTECⅡ期隨機(jī)研究[38]中，共納入133例順鉑不耐受的局部晚期HNSCC患者，隨機(jī)接受70 Gy放療聯(lián)合西妥昔單抗或派姆單抗治療。西妥昔單抗組和派姆單抗組分別發(fā)生25例和18例嚴(yán)重不良事件，94%和78%的患者在西妥昔單抗組和派姆單抗組中至少發(fā)生1例3級(jí)不良事件。該研究結(jié)果表明：與西妥昔單抗聯(lián)合放療相比，派姆單抗聯(lián)合放療的耐受性更好。

2.3 亟待解決的問(wèn)題

2.3.1 放射結(jié)合免疫治療的時(shí)機(jī)考慮到放療和免疫治療之間相互作用的復(fù)雜性，仔細(xì)規(guī)劃放療和免疫治療的時(shí)機(jī)對(duì)優(yōu)化治療效果至關(guān)重要。臨床研究[39-40]表明：與放療后較晚開(kāi)始免疫治療相比，同時(shí)給予免疫治療或在放療后不久開(kāi)始免疫治療的患者預(yù)后似乎更好。從機(jī)制上講，免疫治療的潛在放射增敏功能只有在與放療同時(shí)進(jìn)行或放療前進(jìn)行才有效，以先決條件決定腫瘤微環(huán)境，從而增加腫瘤的放射敏感性。

2.3.2 放射劑量放射劑量不僅直接影響癌細(xì)胞的殺傷，而且影響腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。放療的大多數(shù)免疫刺激作用發(fā)生在5～20 Gy，但一項(xiàng)臨床前研究[41]表明：輻射劑量超過(guò)12 Gy時(shí)，可以通過(guò)上調(diào)核酸外切酶Trex1降低腫瘤細(xì)胞的免疫原性，從而導(dǎo)致干擾素刺激的細(xì)胞質(zhì)雙鏈DNA降解；相反，較低輻射劑量反而會(huì)刺激干擾素-β的分泌，從而激活對(duì)CD8+T細(xì)胞啟動(dòng)至關(guān)重要的樹(shù)突狀細(xì)胞。激活免疫應(yīng)答的最佳放射劑量和分割劑量目前仍未明確。

2.3.3 不良反應(yīng)免疫治療盡管在一些患者中顯示出良好的抗腫瘤作用，但也經(jīng)常引起不良事件和不良反應(yīng)，特別是當(dāng)與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。因此，不良反應(yīng)增加可能是兩種治療方式結(jié)合的障礙。在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中還需要進(jìn)一步探索收益與風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡[28]。

3 展望

放療通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞釋放了大量的腫瘤相關(guān)抗原，為腫瘤的免疫治療提供了基礎(chǔ)；而免疫檢查點(diǎn)抑制通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。免疫治療聯(lián)合放療可明顯延長(zhǎng)患者中位OS及PFS，且未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，有望為局部晚期HNSCC患者提供更理想的治療選擇，但是對(duì)于具體的劑量、結(jié)合治療的時(shí)機(jī)以及目標(biāo)人群的選擇還需要更多的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。