中醫(yī)藥治療腸道屏障功能障礙研究進展

陸若琳 孫美娟

1 西醫(yī)認識

腸道屏障由機械屏障、化學屏障、免疫屏障及生物屏障組成[1]。腸道不僅有消化、吸收、排泄的基本功能，還有重要的屏障功能。腸道屏障功能障礙是由于各種原因引起的腸黏膜損傷、萎縮，腸通透性增加，腸菌群失調(diào)，腸道內(nèi)淋巴組織分泌免疫球蛋白減少、從而導致細菌和(或)內(nèi)毒素易位，并可誘發(fā)和(或)加重全身炎癥反應和多器官功能障礙[1]。

2 中醫(yī)認識

腸道屏障功能障礙此病名在中醫(yī)古籍里未見記載，但古人對現(xiàn)代醫(yī)學所認識的腸道屏障功能已有豐富的論述。腸道屏障功能障礙，就臟腑而言，主要涉及到脾胃。脾胃的御邪功能包含了現(xiàn)代醫(yī)學腸道屏障功能。東漢醫(yī)圣張仲景在《傷寒雜病論》中提出“四季脾旺不受邪”：即脾胃功能強大的人，不容易受到邪氣侵襲。脾胃為人體防御病邪的重要屏障，應從兩方面理解：①從傳統(tǒng)醫(yī)學的整體觀出發(fā)考慮，脾胃是“氣血生化之源”“后天之本”，脾胃功能旺盛，氣血充實，才能保證機體健康、抵御外邪侵襲，維持機體生命活動，在防病和養(yǎng)生方面有重要意義。②《靈樞·五癃津液別》云：“五臟六府……脾為之衛(wèi)……”，衛(wèi)氣主要由脾胃運化的水谷精氣剽悍滑利部分所化生，具有抵御外邪侵襲作用。腸道尤其是腸道黏膜，直接與外來的飲食接觸，許多毒素、有害菌群，以及其他致病因子可經(jīng)破壞的腸道屏障進入血液循環(huán)，因此腸道黏膜抵御外邪侵襲的這種屏障功能也屬于衛(wèi)氣作用的范疇。水谷精微和津液，由腸進一步吸收，通過脾的作用輸布全身，食物殘渣或毒素通過大腸排出體外。人體通過上述途徑發(fā)揮腸道屏障功能。故恢復腑道通暢和脾胃功能是中醫(yī)藥防治腸道屏障功能障礙的出發(fā)點所在。

3 中醫(yī)治療原則

腸道屏障功能障礙根據(jù)中醫(yī)理論，中醫(yī)治療原則可分為祛邪和扶正兩大基本原則：祛邪法主要有通腑瀉濁法、清熱解毒法和活血化瘀法；扶正法主要有益氣健脾法。臨床上常見虛實夾雜證，故治療以益氣通腑為主。

3.1 通腑瀉濁法有學者研究發(fā)現(xiàn)通腑泄?jié)岱ň哂斜Ｗo和調(diào)節(jié)腸道屏障功能作用[2]。林勇等[3]采用通腑泄?jié)岱焦嗄c治療慢性腎衰患者時發(fā)現(xiàn)血清D-乳酸、內(nèi)毒素、血肌酐和尿素氮含量明顯減少。羅學文[4]發(fā)現(xiàn)通腑泄?jié)岱▽β阅I臟病5期腸道功能的保護可能與增加硫酸吲哚酚的排泄，減少內(nèi)毒素的吸收有關。鐘丹等[5]研究發(fā)現(xiàn)通腑泄?jié)岱ńM可降低慢性腎臟病大鼠血內(nèi)毒素、D-乳酸含量，且高劑量組改善最為明顯。通腑泄?jié)岱苊黠@降低多器官功能障礙綜合征(MODS)模型狀態(tài)下腸組織中二胺氧化酶(DAO)的含量，降低腸黏膜和腸細胞膜通透性[6]。另一項觀察發(fā)現(xiàn)，通腑瀉下法應用于危重患者可抑制患者機體炎癥反應，改善腸道屏障功能，糾正胃腸功能障礙[7]。崔乃強等[8]研究發(fā)現(xiàn)通里攻下法可以明顯改善全身炎性反應綜合征(SIRS)/MODS患者的臨床癥狀，降低血清內(nèi)毒素、血清細胞因子TNF-α和血清炎性細胞因子IL-10，降低病死率，促進臟器功能恢復。

3.2 清熱解毒法毛崢嶸等[9]自擬清熱解毒方治療重癥胰腺炎患者可以降低內(nèi)毒素、D-乳酸水平，并有助于保護腸道屏障功能。喻文立等[10]研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒方可以顯著減輕大鼠腹腔感染所致腸黏膜損傷，改善腸黏膜通透性，減少腸源性內(nèi)毒素移位，改善腸道屏障功能。

3.3 活血化瘀法研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯加減活血化瘀法治療SIRS時，血液中腸脂肪酸結(jié)合蛋白(iFABP)的含量急劇升高，其為腸道屏障功能受損的一個重要指標[11]。殷曉晨[12]探討了活血化瘀法對非酒精性脂肪性肝病大鼠模型的治療作用，發(fā)現(xiàn)中藥治療會顯著改變模型動物的菌群結(jié)構(gòu)，降低致病菌的數(shù)量。趙海梅等[13]應用活血理腸丸灌胃潰瘍性結(jié)腸炎小鼠發(fā)現(xiàn)其可明顯抑制結(jié)腸上皮細胞凋亡速度，減輕炎癥損傷。王再見等[14]通過采用地榆聯(lián)合血竭局部保留灌腸的方式治療潰瘍性結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)該活血化瘀法明顯提高腸道黏膜的愈合質(zhì)量，改善腸黏膜屏障功能。

3.4 益氣通腑法研究者發(fā)現(xiàn)益氣通腑法對于降低老年MODS 腹內(nèi)壓、尿乳果糖/甘露醇比值、血漿二胺氧化酶、D-乳酸水平效果更明顯[15,16]。周江等[17]發(fā)現(xiàn)益氣通瘀法可以降低多器官功能障礙患者胃腸功能評分、二胺氧化酶、D-乳酸、內(nèi)毒素、C反應蛋白，臨床上具有積極作用。

4 治療腸道屏障功能障礙常用中藥

4.1 大黃苦寒，歸脾、胃、大腸、肝經(jīng)，具有瀉下攻積作用，能蕩滌胃腸積滯，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)。大黃是通腑泄?jié)?、推陳出新的代表藥物，在多年的臨床研究及應用中證實其在預防及治療胃腸道功能障礙方面具有顯著的療效，多器官衰竭具有重要意義。大黃治療臨床急重癥膿毒血癥胃腸功能障礙持續(xù)時間明顯縮短，MODS發(fā)生率、病死率降低，具有保護膿毒癥腸屏障的治療作用[18，19]。洪波[20]發(fā)現(xiàn)大黃灌腸輔助早期腸內(nèi)營養(yǎng)可降低內(nèi)毒素、D-乳酸的指標，更好地保護腸屏障功能，更快恢復腸蠕動。張瓊[21]發(fā)現(xiàn)大黃對危重癥胃腸功能衰竭可減少MODS的發(fā)生率，降低患者的腹內(nèi)壓。劉曉蘭[22]研究表明中藥大黃對危重病患者胃腸功能衰竭及多器官功能障礙綜合征能夠有效地保護胃腸黏膜屏障，抑制細胞因子分泌。另一項研究表明，大黃能保護腸黏膜形態(tài)學的完整性和正常通透性，維持腸腔中分泌型免疫球蛋白A于正常水平[23]。翟璐等[24]認為大黃能通過促進腸蠕動，改善腸黏膜血流灌注，維持腸菌群的平衡，減少脂多糖的吸收，清除氧自由基，拮抗細胞因子和炎性介質(zhì)。王慮等[25]研究發(fā)現(xiàn)大黃單體能夠減輕腸黏膜上皮細胞凋亡，在治療組中，大黃單體1-0-咖啡?；?2-(4-羥基-O-肉桂酰)-β-D-葡萄糖對腸黏膜增殖的作用可能與其他大黃單體不同。涂祎珺等[26]發(fā)現(xiàn)應用大黃能有效下調(diào)慢性腎功能衰竭CRF大鼠的代謝毒素水平，其途徑可能是通過對腸道屏障功能的恢復。馬留學等[27]研究發(fā)現(xiàn)大黃對重癥急性胰腺炎大腸黏膜組織損傷有修復作用。

4.2 丹參苦，微寒。歸心、心包、肝經(jīng)。具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰、除煩安神作用。研究發(fā)現(xiàn)給予酒精性肝損傷的大鼠腹腔注射丹參后，結(jié)果顯示腸道細菌異位率降低，腸黏膜通透性和組織學損傷減輕，提示丹參對大鼠酒精性肝損傷及腸道屏障功能具有雙重保護作用[28]。

4.3 其他中藥李秋霞[29]發(fā)現(xiàn)白術(shù)提取物AMPS-Ⅱ、黃芪注射液(主成分為黃芪皂苷)可促進Caco-2單細胞層細胞連接的形成，促進上皮修復，這可能是白術(shù)黃芪方治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用靶點和物質(zhì)基礎，促進胃腸功能。張帥[30]研究發(fā)現(xiàn)大黃素、黃芩苷聯(lián)合干預可減輕對脂多介導的緊密連接蛋白ZO-1破壞，通過保護ZO-1從而保護腸道屏障。

5 腸道屏障功能障礙常用復方制劑

5.1 承氣方劑承氣方劑最早見于張仲景的著書《傷寒雜病論》，有大承氣湯、小承氣湯、調(diào)胃承氣湯等。

承氣湯證是張仲景為治療陽明腑實證而立，其皆為苦寒攻下之劑，隨其病情輕重緩急不同。承氣方劑對腸屏障功能具有明顯的保護作用[8，31]，是預防和治療腸道屏障功能障礙較為有效方藥。曹蕊[32]研究表明調(diào)胃承氣湯可減輕重癥胃腸功能障礙患者的病情危重程度。張延林等[33]發(fā)現(xiàn)調(diào)胃承氣湯對腸源性膿毒癥大鼠腸黏膜屏障功能的保護作用。桃仁承氣湯對膿毒癥大鼠腸黏膜屏障具有一定的保護作用，這可能與抑制TLR9信號通路有關[34]。

5.2 大黃湯類大黃附子湯出自《傷寒雜病論》，由大黃、附片、細辛3味藥物組成，以達溫陽散寒、瀉結(jié)行滯之效，治療寒積里實證，是溫下劑代表方。郭帥等[35]研究發(fā)現(xiàn)大黃附子湯可減輕失血性休克復蘇后腸道黏膜屏障損傷，這可能與調(diào)控磷酸化血管擴張刺激磷蛋白(p-VASP)、ZO-1蛋白表達有關。路小光等[36]研究大黃附子湯治療急性壞死性胰腺炎大鼠，可降低血漿DAO活性、D-乳酸和內(nèi)毒素含量，說明大黃附子湯可明顯減輕小腸黏膜上皮細胞的損傷，保護腸道屏障功能。大黃附子湯治療急診重癥加強治療病房的68例膿毒癥患者，可以縮短患者排便時間，大黃附子湯治療組急性胃腸損傷分級與未給予大黃附子湯治療比較差異有統(tǒng)計學意義，說明大黃附子湯可以改善胃腸功能障礙[37]。大黃牡丹方劑最早記載于《傷寒雜病論》，由大黃、牡丹、桃仁、芒硝、冬瓜仁組成，共奏瀉熱逐瘀、通腑泄?jié)峁π?。龔箭等[38]自擬大黃牡丹方降腹部大手術(shù)后應激性高血糖，血漿D-乳酸、二胺氧化酶水平，改善胃腸道黏膜屏障功能及促進胃腸道功能恢復。

5.3 其他有效復方制劑研究者發(fā)現(xiàn)術(shù)后全腸外營養(yǎng)時，丹參注射液可降低術(shù)后血清二胺氧化酶、D-乳酸水平，改善患者腸黏膜通透性及腸道屏障功能[39，40]。鄒川等[41]研究發(fā)現(xiàn)中藥大黃復方制劑(大黃、蒲公英、牡蠣)灌腸治療非透析慢性腎臟病5期患者，其大腸桿菌菌落計數(shù)明顯減少，雙歧桿菌、乳桿菌菌落計數(shù)明顯增加，D乳酸和內(nèi)毒素水平明顯降低，提示此復方制劑明顯改善腸道菌群和腸道屏障功能。郭一等[42]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可以明顯降低非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型血清分泌型SIgA的水平，增加腸道緊密連接蛋白ZO-1表達并降低腸道前列腺素E2蛋白水平，達到調(diào)節(jié)腸道屏障的功能。腸梗阻解除后應用四君子湯能加快腸功能障礙的恢復[43]。經(jīng)香砂六君子湯治療后，機械通氣的老年患者的胃出血、腹脹、腸鳴音較前明顯緩解[44]。蒙裕國等[45]學者研究補中益氣湯結(jié)合手法能降低風濕性心臟瓣膜置換術(shù)后胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率，提高生活質(zhì)量和療效。

6 展望

西醫(yī)治療腸道屏障功能損傷或障礙療效十分有限，近年來開展中醫(yī)防治腸道屏障功能障礙或損傷的報道日益可見。文獻研究顯示應用中醫(yī)藥療法可明顯改善胃腸道屏障功能，改善患者的營養(yǎng)狀況和預后，促進疾病早期康復。中醫(yī)治療胃腸道屏障功能障礙涉及疾病種類范圍廣，所涉及的危重疾病如SIRS、MODS、急性胰腺炎等；所涉及的慢性病如慢性腎臟病、脂肪肝等；以及各類疾病手術(shù)患者。中醫(yī)對治療腸道屏障功能損傷的保護作用機制的研究也越來越受到重視。中醫(yī)學認為，人體是一個有機的整體，人體的各個部分都是互相聯(lián)系的，治療局部的病變，也必須從整體出發(fā)。研究腸道屏障功能損傷的預防和治療措施，對防治疾病，降低危重患者的病死率有重大意義。目前中醫(yī)、中藥治療腸道屏障功能障礙闡述研究報道較少，有待學者進一步研究及探索。