從“肺與大腸相表里”探討潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機理

邱 麗，李國峰

（1.長春中醫(yī)藥大學，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021）

關(guān)鍵字：肺與大腸相表里；潰瘍性結(jié)腸炎；機理

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性復(fù)雜性腸道炎癥，自1976年Kraft等[1]提出UC可致呼吸系統(tǒng)的損害，且發(fā)生率逐年增高，近年來我國也有 UC合并肺損傷的病例增高趨勢[2]。“肺與大腸相表里”符合UC治療的中西醫(yī)理論基礎(chǔ)，從生理病理、微生物、黏膜免疫及細胞因子等層面也有其相關(guān)性的論證。因此，從”肺與大腸相表里”理論論治UC有其理論基礎(chǔ)和現(xiàn)代研究基礎(chǔ)。

1 理論基礎(chǔ)

1.1 理論來源 《素問·金匱真言論篇》中云：“言人身之臟腑中陰陽……肝心脾肺腎五臟皆為陰，膽胃大腸小腸膀胱三焦六腑皆為陽”“謹察五臟六腑，一逆一從，陰陽、表里、雌雄之紀”，這是首次將肺歸于臟，大腸歸于腑，而且初次提及了臟腑的表里關(guān)系?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》中“五藏者，故得六府與為表里”，進一步明確五臟六腑的表里關(guān)系?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸…… 上隔屬肺”“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……下入缺盆，絡(luò)肺，下隔屬大腸……”，用經(jīng)絡(luò)學說歸屬臟腑的表里關(guān)系，經(jīng)唐代孫思邈在《華佗神書》中首次明確提出，并被后世醫(yī)家逐漸完善而用于臨床。

1.2 腸病及肺 唐宗?！夺t(yī)精經(jīng)義》中提到：“大腸所以能傳導(dǎo)者，以其為肺之腑。肺氣下達，故能傳導(dǎo)?！秉S元御《素靈微蘊》云：“肺與大腸表里同氣，肺氣化精，滋灌大腸，則腸滑便易。”論述了肺與大腸關(guān)系，肺居于胸，在上焦，是氣機升降的門戶，主一身之氣，主宣發(fā)與肅降，對全身水液的運輸、布散、排泄均起著重要的作用，大腸主津液，司傳導(dǎo)，以通降為順，為傳導(dǎo)之官，肺氣的宣發(fā)、肅降的正常能夠推動大腸的傳化功能；大腸的傳導(dǎo)功能的正常發(fā)揮同樣能夠促進肺氣的宣發(fā)肅降，二者互為因果、通降相因，故肺的宣發(fā)是腸道濡潤的基礎(chǔ)，肺的肅降是腸道傳化糟粕的重要動力，因此腸道傳化正常，肺氣就不會壅滯，從而促進肺的宣發(fā)與肅降功能發(fā)揮正常。張雯等[3]研究發(fā)現(xiàn)大部分UC病人均會出現(xiàn)肺部的異常，以咳嗽、氣短癥狀為主，肺功能表現(xiàn)為不同程度的彌散量下降、氣流受限、殘總比升高等異常，且常與UC的病變程度及活動性相關(guān)，以活動期和輕、中度病患肺功能改變?yōu)橹?。張蕓等[4]從微生物菌群的協(xié)調(diào)變化、相同的黏膜免疫機制、信號通路的傳導(dǎo)、特殊分子的表達呈正相關(guān)性及胚胎早期的同源性等，應(yīng)用現(xiàn)代研究手段來研究“肺與大腸相表里”。張亞琴等[5]在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，從肺論治潰瘍性結(jié)腸炎30例，與單純西醫(yī)治療對比，有效率為90%，明顯高于對照組。

1.3 肺病及腸 《素問·咳論》中說：“肺咳不已，則大腸受之，大腸咳狀，咳則遺失?！奔纯染脤?dǎo)致肺氣耗傷，傷及大腸，肺氣虛導(dǎo)致大腸不能固攝致使二便失司，清濁混雜而下。同樣在《明醫(yī)指掌·卷四》[6]中記載：“大腸為肺之腑，肺主清化，脾土受病則不能生金，而肺失清化之令，臟不受病而病其腑，故大腸受之。”脾病不能生金，致使肺失清化之力，肺病及腸使大腸傳導(dǎo)失常。鄭秀麗等[7]通過觀察肺病、腸病和肺腸合病3種不同病理狀態(tài)的大鼠肺部及腸道菌落情況，得出肺部和腸道菌群的變化具有一定的同步性，并且肺病對腸道菌群的影響更大；胥靖域等[8]采用微生態(tài)學的研究方法，說明肺病可以影響腸道，肺腸的菌群的變化可能是“肺病及腸”的表現(xiàn)形式及轉(zhuǎn)移途徑之一，各種研究都發(fā)現(xiàn)肺腸菌群有同步變化規(guī)律。

1.4 肺腸合病 《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注·卷五》說：“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為氣喘……故大腸之病亦能上逆而反遺于肺”，可見大腸的病變與肺部病變相互影響。肺的宣發(fā)、肅降及通調(diào)水道的功能與大腸的消化、傳導(dǎo)糟粕及主津的功能，二者只有相互配合和協(xié)調(diào)才能成為保證人體水液代謝發(fā)揮正常的重要環(huán)節(jié)，反之，二者就會導(dǎo)致肺腸合病，病理相互影響。大腸為腑屬陽，肺為臟屬陰；陽主表，陰主里，一臟一腑，一表一里，一上一下，一陰一陽，相互合作，形成了臟腑陰陽表里之間的“臟腑相合”。在陰陽五行上，同氣相求；在經(jīng)脈上，相互聯(lián)絡(luò)；功能上，相互聯(lián)系；病理上，相互影響；同樣在治療上，相互為用[9]。閔寅等[10]查閱古代文獻及運用現(xiàn)代手段，得出肺與腸在生理和病理信息的表達上存在共振現(xiàn)象的結(jié)論，這種共振是基于經(jīng)脈絡(luò)屬，以同氣相求為理論核心，同時還由于肺腸一上一下的生理位置及功能，體現(xiàn)了肺腸二者之間信息共享與感應(yīng)；黨琳等[11]從肺腸合治法，溫中澀腸、補肺疏肝，清熱利濕、宣肺通腑，調(diào)肺暢中、行瘀解毒等法，暢肺腸之氣，補肺腸之虛，這些都符合中醫(yī)學的“整體觀”原則。

2 現(xiàn)代研究基礎(chǔ)

2.1 生理病理方面 從胚胎發(fā)育的角度，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[12]，腸消化管與肺呼吸道的上皮及實質(zhì)大多來自于原始消化管的內(nèi)胚層，它們在胚胎時期屬于同一器官，在胚胎不斷發(fā)育的過程中，才逐漸分化為消化系統(tǒng)與呼吸系統(tǒng)，這些組織結(jié)構(gòu)具有高度血管化的腔面積，受選擇性上皮屏障和粘膜層的保護，抵抗細菌、病原體及外來抗原，ACTIS等[13]發(fā)現(xiàn)這些上皮表面覆蓋著結(jié)締組織和相關(guān)粘膜組織組成的粘膜下層，下層的淋巴組織由抗原呈遞細胞和淋巴細胞（能夠釋放促炎細胞的因子）。楊雪等[14]研究發(fā)現(xiàn)，從肺論治法上調(diào)肺組織中血管活性腸肽（VIP）含量，能夠改善肺血管功能，調(diào)節(jié)肺組織局部血供，促進損傷修復(fù)有優(yōu)勢，從腸論治法下調(diào)結(jié)腸組織中的VIP含量，在減輕局部病理損傷，改善腸道局部炎癥方面有突出的優(yōu)勢。從解剖生理角度，腸源性內(nèi)毒素經(jīng)下腔靜脈回到右心房，經(jīng)毛細血管和肺動脈到達肺臟，而后經(jīng)左心房和毛細血管及動脈灌流到全身其他臟器，因而肺臟受內(nèi)毒素的影響較大。匡調(diào)元在《中醫(yī)病理研究》[15]中提到，胃腸的氣體主要由腸壁血液循環(huán)中吸收，由肺部排除體外，而且排出量是肛門排出量的20倍。當肺部因炎癥等因素影響肺內(nèi)通氣換氣功能時，以致血液中氣體分壓增高，腸管氣體吸收發(fā)生障礙，引起腸道功能的紊亂，腸道通透性越大，腸道功能越紊亂。

2.2 微生物方面 在正常情況下，機體與菌群之間維持著一種相對穩(wěn)定的動態(tài)平衡，宿主與常駐菌在微環(huán)境中形成了一種共生的生態(tài)系統(tǒng)，同樣肺部與腸道中存在著很多的菌群，這些菌群參與了我們?nèi)梭w內(nèi)的的生理病理過程，所以微生物的變化很可能是肺腸合病的表現(xiàn)形式中的一種，正如胥靖域等[8]研究表明一樣。周正任在《醫(yī)學微生物學》[16]中講到，在機體，正常的菌群有著免疫、抗腫瘤、生物拮抗、營養(yǎng)等作用。在李蘭娟的《感染微生態(tài)學》[17]中也提到，菌群失調(diào)就會導(dǎo)致由生理協(xié)作作用轉(zhuǎn)變?yōu)闄C體內(nèi)的致病因素。王寶家等[18]在實驗結(jié)果提示，UC大鼠可呈現(xiàn)肺損傷，而肺損傷程度隨結(jié)腸損傷的程度而加重，肺腸部分菌群出現(xiàn)同步規(guī)律性變化，肺腸組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/ Smad3/ERK信號蛋白表達變化也具有同步性，TGF-β1/ Smad3/ERK信號蛋白可能通過對肺損傷修復(fù)、保護作用介導(dǎo)“腸病及肺”的病理傳變過程，潰瘍性結(jié)腸炎大鼠肺損傷可能與肺腸TGF-β1/Smads/ERK信號通路激活及微生物改變有關(guān)。

2.3 黏膜免疫方面 黏膜免疫系統(tǒng)是由呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道等相關(guān)淋巴組織組成[19]，且有研究發(fā)現(xiàn)，黏膜免疫系統(tǒng)通過黏膜淋巴細胞歸巢的機制使得機體建立了共同的免疫應(yīng)答機制[20]。當某一處黏膜發(fā)生病變時，可以通過黏膜淋巴細胞歸巢機制的轉(zhuǎn)移到另外一處。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，通過黏膜免疫細胞的轉(zhuǎn)移使得胃腸道和呼吸道黏膜相互聯(lián)系得到實現(xiàn)，使肺與大腸在免疫途徑在生理上相互聯(lián)系，在病理上可以相互傳變，證明了“肺與大腸相表里”是有現(xiàn)代科學理論根據(jù)。鄭秀麗等[21]通過建立“肺病”（慢性支氣管炎）與“腸病”（潰瘍性結(jié)腸炎）2種動物模型，發(fā)現(xiàn)2種模型在不同時間點的支氣管和結(jié)腸出現(xiàn)上皮細胞變性、壞死，炎細胞浸潤，且病變時間越長，傳變越明顯；曾國祥[22]在對30例急性胃腸炎的尸檢中發(fā)現(xiàn)，這些患者都出現(xiàn)不同程度上的肺水腫、肺淤血和肺泡壁斷裂所形成的氣腫，而且半數(shù)以上患者的支氣管粘液腺、支氣管粘液杯狀細胞數(shù)量及杯狀細胞內(nèi)粘蛋白和粘多糖含量減少，這種變化與大腸腺的變化有相似處。

2.4 細胞因子方面 細胞因子是多種細胞所分泌的，能夠調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)細胞生長分化、參與炎癥的發(fā)生和創(chuàng)傷修復(fù)等多種小分子多肽的統(tǒng)稱，包括白介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等多種物質(zhì)。人體腸道是人體最復(fù)雜和最大的內(nèi)分泌器官，腸道和呼吸道通過黏膜及細胞因子發(fā)揮著重要的免疫應(yīng)答作用，而肺與大腸的細胞因子之間存在相互聯(lián)系。宋愛玲[23]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗來檢測不同程度UC患者，得出結(jié)論為UC患者存在嚴重的細胞免疫功能紊亂，TNF-α、IL-6、IL-8在UC的發(fā)生和病情發(fā)展中起著重要作用，而且測定血清中的TNF-α、IL-6、IL-8的水平可反映UC的病情程度。韓俊閣等[24]擬通過通過觀察高氧刺激對實驗動物肺腸黏膜免疫因子 TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6含量表達的影響來探討“肺與大腸相表里”的實質(zhì)內(nèi)涵，得出結(jié)論肺腸在黏膜免疫方面具有同步性，猜測可能這就是“肺與大腸相表里”理論的重要生物學基礎(chǔ)。

3 肺-腸軸的提出

隨著越來越多的學者在微生物、黏膜細胞、細胞因子等方面的研究不斷深入，很多學者正在研究微生物群、黏膜免疫、細胞因子是如何影響遠端免疫，尤其是腸道的微生物群、黏膜免疫、細胞因子是如何影響其他器官，故在此學術(shù)背景下“肺-腸軸”術(shù)語便由此誕生[25]。一方面，當機體消化道疾病造成腸道微生物紊亂時，肺部微生物也造成破壞，正如朱立等[26]通過家兔結(jié)腸粘膜組織致敏與三硝基苯磺酸-乙醇模型相結(jié)合的免疫復(fù)合法復(fù)制UC大鼠模型與正常大鼠對照，發(fā)現(xiàn)UC 的特異性引起肺支氣管病損，肺損傷是UC的腸外表現(xiàn)之一。另外一方面，當機體肺部發(fā)生感染造成微生物紊亂時，腸道的微生物的穩(wěn)定也會遭到破壞，同樣在2019年湖北武漢爆發(fā)的新型冠狀病毒疫情中得到印證，感染新新型冠狀病毒患者也常伴有腹瀉、嘔吐等消化道癥狀[27]。

4 小結(jié)

“肺與大腸相表里”學說早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時期就已經(jīng)形成，但是關(guān)于經(jīng)絡(luò)臟腑是以什么方式聯(lián)系，目前學術(shù)界還沒有明確的結(jié)論，而且肺與大腸定位也尚不明確，中醫(yī)學上的“肺”與“大腸”偏向于宏觀方面，更偏向于功能方面，現(xiàn)代醫(yī)學則側(cè)重于微觀方面。本文嘗試從中西醫(yī)基礎(chǔ)理論以及生理病理、微生物、黏膜免疫和細胞因子等方面來說明肺與大腸是如何產(chǎn)生聯(lián)系，進一步論證“肺與大腸相表里”具有科學性，從而豐富“肺與大腸相表里”的現(xiàn)代研究基礎(chǔ)，證實了從肺腸論治對UC具有的重要臨床價值，為尋找UC從肺腸論治提供了新思路新方法，并更好指導(dǎo)臨床治療。