仝小林院士“態(tài)靶因果”理論辨治成人1型脆性糖尿病伴多系統(tǒng)并發(fā)癥驗案

丁齊又，金籽杉，黃一珊，趙林華*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

脆性糖尿病是糖尿病中病情最不穩(wěn)定、最不容易控制的一種，具有血糖晝夜波動大、容易發(fā)生低血糖與酮癥兩極分化現(xiàn)象的特點[1]，本例患者為成人晚發(fā)1型糖尿病，病程久，在血糖脆性的基礎(chǔ)上還伴有多系統(tǒng)的并發(fā)癥以及自身免疫性的橋本甲狀腺炎，病情相對復(fù)雜。仝小林抓住疾病核心，有的放矢，態(tài)靶同調(diào)，通過長周期的干預(yù)取得了良好效果。筆者有幸臨診，現(xiàn)將此案總結(jié)報道如下，以饗讀者。

1 典型病案

張某，女，37歲，2017年6月26日初診，主訴：血糖升高9年余?，F(xiàn)病史：患者2008年因口渴、消瘦就診于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，查空腹血糖（FBG）13 mmol/L，胰島自身抗體陽性，診斷為“1型糖尿病”，予胰島素注射治療后，糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在5%～6%，2009年患者妊娠期間出現(xiàn)血糖升高，胰島素用量最高達(dá)每日180 iu，產(chǎn)后血糖忽高忽低難以控制，2012年患者出現(xiàn)雙側(cè)足趾麻木，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肌電圖，結(jié)果提示下肢末梢神經(jīng)病損，診斷為“糖尿病周圍神經(jīng)病變”，2015年查24 h尿蛋白定量：300 mg/24 h，診斷為“糖尿病腎臟病III期”，間斷口服百令膠囊、黃葵膠囊，病情反復(fù)，2017年4月底復(fù)查時24小時尿蛋白定量694.81 mg/24 h，現(xiàn)為求進(jìn)一步診治來診?？滔掳Y見：頻繁低血糖發(fā)作每日1次，雙側(cè)指尖，足趾疼痛，掌根及足底麻木，目澀痛，尤以血糖升高或快速降低時明顯，怕冷，腰膝酸軟，牙齒松動，心慌，胃中嘈雜不適，左手及眼瞼腫脹，納可，多夢，大便1～2日1次，初軟后溏，尿頻，月經(jīng)量少色黑有血塊。舌細(xì)顫有齒痕，苔白厚，舌底瘀滯，脈沉略弦滑。既往史：2012年診斷橋本氏甲狀腺炎，初期甲亢起病，服用甲巰咪唑1個月后轉(zhuǎn)為甲減，長期口服優(yōu)甲樂控制；乳腺增生10余年，2010年行剖宮產(chǎn)手術(shù)。體格檢查：身高153 cm，體質(zhì)量56 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：23.92 kg/m2，血壓（BP）：110/70 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），眼底檢查示雙側(cè)眼底動脈細(xì)；HbA1c 5.4%，F(xiàn)BG 11 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，24 h尿蛋白定量84.03 mg/24 h?，F(xiàn)用藥：門冬胰島素6.5 iu（早），8.2 iu（中），8 iu（晚），胰島素泵基礎(chǔ)胰島素量每日18～19 iu，優(yōu)甲樂每日25～37.5 μg。綜合考慮給予西醫(yī)診斷：1型糖尿病，糖尿病腎臟病III期，糖尿病周圍神經(jīng)病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變；橋本氏甲狀腺炎，甲狀腺功能減退癥；乳腺增生。中醫(yī)診斷：糖絡(luò)病，消癉，氣虛血瘀證。治法：益氣活血通絡(luò)。予黃芪桂枝五物湯加減，處方：蜜黃芪 30 g，桂枝 9 g，雞血藤 15 g，丹參 15 g，水蛭粉3 g（沖），生姜3片，上藥水煎服，每日1劑。

按：本例患者為成人晚發(fā)1型糖尿病，無肥胖史，發(fā)病即表現(xiàn)為自身免疫性的胰島功能減退，長期依賴胰島素，仍血糖控制不穩(wěn)且低血糖頻發(fā)，屬“脆性糖尿病”，同時還合并自身免疫性的甲狀腺疾病——橋本氏甲狀腺炎。二者抗體不同，針對的靶器官不同，究其病因，一因先天稟賦不足，加之患病日久耗傷正氣，兩虛相得故也。結(jié)合患者癥狀，不難判斷，患者屬“虛”態(tài)。氣虛下陷，脾氣散精功能失常導(dǎo)致血糖波動明顯[1]；腎虛不固則牙齒松動，腰膝酸軟；氣虛無以鼓動血液不僅導(dǎo)致局部氣血虧虛，臟腑失榮又可致脈絡(luò)瘀阻，而表現(xiàn)為“瘀”態(tài)，如患者見四肢麻木疼痛、目澀、心慌、月經(jīng)量少色黑有血塊等。此外仝小林教授臨床也十分重視舌脈對患者“態(tài)”的提示作用，患者舌體細(xì)顫、胖大，苔白厚提示中焦脾虛寒濕內(nèi)生，脈沉提示患者機(jī)體陽氣不足，舌底絡(luò)脈瘀滯乃血瘀之象。四診合參，患者屬“虛、瘀”態(tài)，證以氣虛血瘀為主，兼有脾腎兩虛。治則態(tài)靶同調(diào)[2]，選用益氣活血通絡(luò)的黃芪桂枝五物湯加減化裁，本方為仝師治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)方[3]，臨床常取原方中益氣固表、通補(bǔ)經(jīng)絡(luò)之氣的黃芪，以及辛散溫通、偏走四肢經(jīng)脈的桂枝，并加入藤類藥物雞血藤養(yǎng)血舒筋通絡(luò)，打通外周經(jīng)絡(luò)瘀滯[4]，三藥并用，共同調(diào)節(jié)糖尿病患者“氣虛血瘀”的整體狀態(tài)，同時輔以丹參養(yǎng)血活血歸心經(jīng)，兼顧心血管并發(fā)癥的預(yù)防[5]?？紤]患者既往有尿蛋白升高情況，雖刻下尿蛋白尚在正常范圍，仍加用糖腎尿蛋白靶藥水蛭粉預(yù)防果態(tài)即糖尿病并發(fā)癥期的“損”態(tài)[6]，以水蛭一方面活血破瘀，走串全身上下血脈，配伍黃芪，氣血并治[7]，同時水蛭主要成分水蛭素已被證明具有有效的抗血栓形成作用，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素可通過調(diào)控氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制膠質(zhì)蛋白表達(dá)等多種途徑起到保護(hù)腎臟功能的作用[8]。

2017年8月28日二診：服上方2個月，患者低血糖發(fā)作頻率由每日1次減少到2～3天1次，手足麻木減輕20%，怕冷心慌消失，仍有目干澀，牙齒松動，腰酸疼，復(fù)查肌電圖示：右下肢末梢神經(jīng)輕度感覺減退，24 h尿蛋白定量87.65 mg/24 h，HbA1c 5.5%，F(xiàn)BG 6.1 mmol/L；苔淡黃稍厚，底瘀，脈細(xì)弦數(shù)。處方：上方加淫羊藿15 g，枸杞子15 g，鹽杜仲15 g，改為水煎服，2日1劑。

按：二診時患者低血糖頻率已有明顯下降，手足麻木也有改善，故效不更方，在前方基礎(chǔ)上加用淫羊藿、枸杞、杜仲，以補(bǔ)命門，益肝腎，堅筋骨，緩解腰酸疼癥狀的同時加強(qiáng)“虛”態(tài)的調(diào)治。隨癥施量，將原有用藥頻率減半，減少患者因長期口服中藥引起的不適感。

2017年10月30日－2018年4月23日，患者諸癥均有緩解，低血糖發(fā)作頻率降至約3～4天1次，期間患者曾于2017年12月復(fù)診時測得丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）60 U/ L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase,AST）59 U/ L，仝小林院士遂在原方中加入靶藥五味子9 g，服藥2個月后復(fù)診，轉(zhuǎn)氨酶均轉(zhuǎn)為正常。

按：患者經(jīng)治近1年，仝小林堅持用“益氣活血”之法調(diào)態(tài)以圖本，兼用靶藥以治標(biāo)，因尿蛋白數(shù)月未見異常，已停用水蛭粉。五味子為仝師治療轉(zhuǎn)氨酶升高的標(biāo)靶藥，一方面五味子味酸入肝，能滋養(yǎng)肝血，潤柔肝體。同時也是仝小林現(xiàn)代藥理研究臨床回歸主張的生動體現(xiàn)，五味子含有大量木脂素類化合物，具有抑制肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)肝再生等多種藥理活性，可修復(fù)急性肝損傷，具有明顯的保肝作用[9]。

2018年4月23日五診：患者因感冒出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、目痛等癥，伴血糖升高，F(xiàn)BG 11.5 mmol/L，舌胖大齒痕，舌細(xì)顫，苔腐膩厚，脈弦滑略數(shù)。處方：陳皮15 g，清半夏15 g，茯苓45 g，當(dāng)歸15 g，穿山龍30 g，雞血藤15 g，桑葉30 g，夜明砂9 g。

按：患者外感風(fēng)邪，兼有濕濁內(nèi)蘊，遂去辛溫助熱之炙黃芪、桂枝之屬，改用陳皮、清半夏、茯苓取二陳湯健脾滲濕，化中焦痰濁之意，輔以桑葉，疏風(fēng)清熱明目的同時又兼有降血糖、保護(hù)胰島功能的作用[10-11]，佐以夜明砂9 g，活血通絡(luò)、清肝明目，仝小林不僅臨床常用之于微血管循環(huán)障礙的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者[12]，還認(rèn)為夜明砂作為蝙蝠糞便的炮制品，是天然的腸道菌群調(diào)節(jié)劑，為治療腸道菌群失調(diào)的靶藥，具有化腸腑穢濁之功[13]。同時當(dāng)歸、雞血藤、穿山龍合用共奏養(yǎng)血活血通絡(luò)之功，現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)穿山龍具有類似甾體樣激素的作用而無激素的不良反應(yīng)，仝小林臨床治療多種自身免疫性疑難病常用之調(diào)節(jié)免疫功能[14]。

2018年6月25日六診時，患者感冒癥狀已恢復(fù)，但仍覺乏力疲倦，勞累后見顏面、手指浮腫，指尖麻木，同時低血糖頻率維持在3～4天1次，舌有齒痕，舌體細(xì)顫，苔淡黃膩，舌底瘀滯，脈小滑數(shù)，查24 h蛋白定量154.64 mg/24 h?？紤]患者本氣虛運化無力，又長期中焦?jié)駶巅諟?，漸有化熱之象，故處方堅持以二陳湯為基礎(chǔ)加用蜜黃芪30 g益氣升提，生白術(shù)30 g健脾燥濕，二藥相伍使脾運得復(fù)，郁熱自散，以調(diào)理患者“虛”態(tài)、“濕”態(tài)[15]，同時加用水蛭粉1.5 g以針對感冒后輕度升高的尿蛋白。

2018年8月13日－2019年12月2日，患者諸癥減輕，2019年6月復(fù)查24 h尿蛋白定量、肌電圖、眼底均未見明顯異常。繼續(xù)依前治療思路，在調(diào)整患者“虛”“濕”“瘀”態(tài)基礎(chǔ)上，配合靶藥隨證加減，如針對期間患者出現(xiàn)的尿路感染，酌加敗醬草30 g，土茯苓60 g清熱解毒，消炎止淋[16]；針對輕度的膽紅素升高，加用綿茵陳15 g清利肝膽，增強(qiáng)肝臟對膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄能力[17]；針對消化系統(tǒng)所見痞滿、納差、泛惡等癥狀，酌加癥靶焦三仙各9 g以消食健胃，并增用蒲公英30 g，生薏米30 g，一方面助清熱除濕以調(diào)態(tài)，另一方面還可抑制幽門螺旋桿菌、調(diào)節(jié)胃腸道功能、保護(hù)胃黏膜以打靶[18]。

2020年5月18日十七診：因新冠疫情患者停中藥半年，復(fù)診時述怕冷，腰疼加重，胃部嘈雜，脹悶不適，手足皮膚濕疹，頭暈健忘，情緒急躁，左側(cè)乳房脹痛，舌胖邊有齒痕，底滯，苔白厚腐膩，脈沉細(xì)弦略澀。查HbA1c 5.3%，F(xiàn)BG 7.36 mmol/L，24 h尿蛋白定量536 mg/24 h，頸動脈超聲示：右鎖骨下動脈起始部粥樣硬化。處方：生黃芪45 g，丹參15 g，桂枝15 g，茯苓30 g，生白術(shù)15 g，炒白術(shù)15 g，蒲公英15 g，莪術(shù)9 g，三七9 g，浙貝母6 g，穿山龍30 g，淫羊藿9 g，水蛭粉6 g，生姜15 g，大棗9 g。后在上方基礎(chǔ)上加減調(diào)理半年，患者諸癥減輕，期間低血糖僅發(fā)作2次，24 h尿蛋白定量逐步降至正常，2021年5月復(fù)診時為25.56 mg/24 h。

按：患者因停藥半年，病情有所反復(fù)，考慮患者24 h尿蛋白定量出現(xiàn)顯著升高并已出現(xiàn)大血管斑塊，但疾病氣虛血瘀的核心病機(jī)未變，總體治療思路仍沿用一貫調(diào)理“虛”“瘀”“濕”態(tài)思路，并著重治療腎臟微血管病變，同時兼顧預(yù)防心腦血管并發(fā)癥。處方仍以黃芪桂枝五物湯益氣活血合苓桂術(shù)甘湯健脾利濕為基礎(chǔ)，增用淫羊藿溫腎陽、強(qiáng)筋骨靶向緩解患者怕冷、腰疼等癥，加用莪術(shù)、三七、浙貝化瘀消癥、祛痰散結(jié)，因三藥合用可化斑通脈，是治療大血管不通的靶方，故仝小林稱之為“化斑湯”[19]，考慮本方對胃腸道有輕微刺激作用，加之患者本有胃脘不適，故加用蒲公英清熱護(hù)胃，以防濕邪久稽化熱。同時繼續(xù)用水蛭粉以恢復(fù)腎功能，靶向降低尿蛋白。

2 討論

隨著時代發(fā)展，疾病譜已由各種急性病向慢性病轉(zhuǎn)變，由單系統(tǒng)單一疾病向多系統(tǒng)復(fù)雜疾病轉(zhuǎn)變，同時由于臨床檢查檢驗手段的快速發(fā)展，疾病的治療也不再僅僅以癥狀消失或緩解為終極目標(biāo)，患者和醫(yī)者往往更傾向于用客觀的指標(biāo)評價療效，因此創(chuàng)新發(fā)展傳統(tǒng)中醫(yī)單純依賴證候的處方辨治模式便顯得尤為重要。

態(tài)靶因果辨治方略，即“以病為參，以態(tài)為基，以癥（指標(biāo)）為靶，以因為先，以果為據(jù)”，處方時全方位地關(guān)照疾病的用藥方略[2]，是仝小林根據(jù)多年行醫(yī)經(jīng)驗，對中醫(yī)辨治處方思路的發(fā)展和補(bǔ)充。這一處方思路保留了中醫(yī)整體觀、治未病等先進(jìn)思想，并采納了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病的認(rèn)識，尤其是多種慢性病從發(fā)病早期到終末期全程的研究成果，一方面針對發(fā)病原因?qū)徱蛑委?，一方面針對疾病發(fā)展趨勢預(yù)防治療，同時使得現(xiàn)代中藥藥理研究成果的臨床回歸得以實現(xiàn)[20]，尤其適用于多系統(tǒng)復(fù)雜疾病的臨床治療，其優(yōu)勢在本案的診療全程也得到了充分體現(xiàn)。

2.1 審因論治 脆性糖尿病主要見于1型糖尿病和某些胰島素功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，這類患者血糖控制不穩(wěn)定，具有血糖晝夜波動大、低血糖與酮癥反復(fù)交替的特點，常常需要頻繁住院，從而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降和治療成本的提高[21]?，F(xiàn)代中醫(yī)各家對本病病因病機(jī)認(rèn)識側(cè)重不同，但都多從“虛”論治[22-24]。仝小林認(rèn)為這類患者多消瘦，而以心慌、乏力、頭暈等虛象為主，屬糖絡(luò)病中“消癉”的范疇，《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，強(qiáng)調(diào)了本病主要病因是五臟柔弱，稟賦不足。其中又以先、后天之本——脾腎虛弱最為突出[6]。先天腎精不足，則易內(nèi)生燥熱轉(zhuǎn)為“消渴”，后天脾不散精，精微不布則導(dǎo)致血糖波動明顯，若病情遷延則又有氣虛生濕，氣虛血瘀，氣郁化火等諸多變證，部分患者會出現(xiàn)諸如發(fā)熱、口苦、身痛、麻木、苔膩、月經(jīng)暗紅有血塊等所謂“實象”，但究其病性，仍屬本虛標(biāo)實。因此在治療時，仝小林常以益氣補(bǔ)虛為主，同時兼顧化濕，行氣，活血諸法。本例患者罹患1型脆性糖尿病同時還合并橋本氏甲狀腺炎，二者均由自身免疫功能異常引起，考慮與先天稟賦不足，后天運化失司有密切關(guān)系，因此在用藥上堅持用黃芪、茯苓、白術(shù)等健脾益氣培補(bǔ)后天，并酌加杜仲、枸杞、淫羊藿等溫腎助陽，補(bǔ)養(yǎng)先天。此外方中黃芪、穿山龍均有調(diào)節(jié)免疫、降低抗體的作用，也是基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病的病因認(rèn)識進(jìn)行的對因治療。

2.2 識果防變 在糖尿病的進(jìn)程中大、小血管并發(fā)癥是不容忽視的一部分，也是致殘、致死的主要原因。患者往往在發(fā)病初期便已伴有血管損傷，許多患者甚至是因并發(fā)癥引起的癥狀就診而最終診斷糖尿病，因此仝小林早年便提出了“糖絡(luò)病”的概念，以突出糖尿病從發(fā)病到終末期“血糖升高和絡(luò)脈損傷并存”的病理特點[25]。在糖絡(luò)病的防治中，亦強(qiáng)調(diào)對絡(luò)損、脈損的“早期預(yù)防、全程干預(yù)”，本案即是一例糖尿病并發(fā)癥的中醫(yī)長周期干預(yù)案例，一定程度上也體現(xiàn)了活血通絡(luò)藥物在延緩并發(fā)癥進(jìn)程中的有益作用?！敖?jīng)絡(luò)者，所以行氣血而榮陰陽，濡筋骨，利關(guān)節(jié)者也”，本案患者初診時以手足麻木的經(jīng)絡(luò)瘀阻癥狀最為突出，故選用黃芪、桂枝、雞血藤益氣通絡(luò)為主方，盡快打開外周循環(huán)，恢復(fù)氣血滋養(yǎng)以控制周圍神經(jīng)病變，同時加用丹參、水蛭粉活血逐瘀改善循環(huán)以護(hù)心腎，預(yù)防糖尿病大小血管病變進(jìn)一步發(fā)展。后期根據(jù)病情酌加當(dāng)歸、夜明砂、莪術(shù)、三七等意亦在防微杜漸。

2.3 宏觀調(diào)態(tài) “態(tài)”是人體內(nèi)環(huán)境的狀態(tài)、動態(tài)、態(tài)勢，是中醫(yī)認(rèn)識疾病非常獨特的視角[2]。所謂調(diào)態(tài)其本質(zhì)是調(diào)理人體內(nèi)環(huán)境，通過清理病理產(chǎn)物促使機(jī)體自身修復(fù)能力的發(fā)揮，從根本上執(zhí)簡馭繁地診治疾病，其優(yōu)勢在復(fù)雜的慢性多系統(tǒng)性疾病治療中尤為突出。仝小林以人類生存的四大基本要素即陽光、空氣、水和營養(yǎng)物質(zhì)為基礎(chǔ)，加之人生的自然規(guī)律老、虛，提綱挈領(lǐng)地提出慢病常見的“十態(tài)”，即寒態(tài)、熱態(tài)、燥態(tài)、濕態(tài)、郁態(tài)、瘀態(tài)、瘠態(tài)、壅態(tài)、老態(tài)、虛態(tài)[15]。而糖尿病在發(fā)展過程中主要表現(xiàn)為四“態(tài)”，即郁態(tài)、熱態(tài)、虛態(tài)和損態(tài)[26]，各態(tài)可獨立存在但常間夾出現(xiàn)。如本例患者就以“虛”態(tài)為主，并在病變過程中兼有“瘀”態(tài)、“濕”態(tài)，又有向“損”態(tài)發(fā)展的趨勢，治當(dāng)在補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上兼用活血化瘀，健脾化濕諸法，如“瘀”態(tài)常選“化斑湯”或王清任逐瘀湯類方，“濕”態(tài)常選用苓桂術(shù)甘湯類或二陳湯加減。

2.4 精準(zhǔn)打靶 仝小林吸收先賢經(jīng)驗、結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果和自身臨床體會，總結(jié)了許多行之有效的靶方靶藥以提高臨床處方用藥的精準(zhǔn)性，其中有針對疾病的病靶，如本病例中針對周圍神經(jīng)病變的黃芪桂枝五物湯，針對脆性糖尿病的補(bǔ)中益氣湯等；也有針對癥狀的癥靶，如針對納食不佳的焦三仙，針對大便粘、苔白厚膩的生白術(shù)等；此外還有針對指標(biāo)的標(biāo)靶，如五味子是降轉(zhuǎn)氨酶的標(biāo)靶藥，蒲公英、生薏米是降幽門螺旋桿菌的標(biāo)靶藥，穿山龍是降抗體的標(biāo)靶藥，水蛭粉是降尿蛋白的標(biāo)靶藥等，值得注意的是水蛭有效成分水蛭素在高溫下易分解，因此仝小林臨床常選用水蛭打粉沖服以有利于有效成分的吸收，只需3～6 g粉劑沖服可以達(dá)到90 g入煎劑的效果[27]。

3 小結(jié)

本案患者屬糖尿病中較復(fù)雜類型，來診時又伴有多系統(tǒng)并發(fā)癥，仝小林抓住疾病發(fā)展主線，審因與防果并重，調(diào)態(tài)與打靶同施，注重補(bǔ)脾益氣兼顧活血與祛濕，從根本上調(diào)治患者“虛”“瘀”“濕”態(tài)，同時輔以病靶、癥靶、標(biāo)靶，提升方藥精準(zhǔn)性，為治療慢性復(fù)雜性多系統(tǒng)代謝病提供了新的臨床思路。