干眼癥發(fā)病機制及手術治療研究進展

崇君慈

干眼癥是任何原因造成的淚液質(zhì)或量異?；騽恿W異常，淚膜穩(wěn)態(tài)失衡為其主要特征，可導致患眼不適、視力障礙，其病理機制主要為淚液滲透性增加、淚膜不穩(wěn)定、眼表損傷、神經(jīng)感覺異常及眼表炎癥等[1]。長久以來，干眼癥的危害被忽略，隨著人們生活方式的改變，干眼癥的患病例數(shù)逐年增加，在我國其患病率為10%～15%，且女性患病率較男性更高[2-3]。干眼癥的臨床癥狀包括視物模糊、干澀感、畏光等，病情嚴重者可出現(xiàn)角結膜病變、絲狀物黏附、角膜潰瘍等，甚至導致失明，嚴重危害患者眼部健康，影響日常生活及工作[4]。目前臨床治療干眼癥的主流方式為人工淚液、藥物治療等，但上述治療方法對部分患者無效，或可能導致患者出現(xiàn)嚴重視力障礙，此時，手術治療十分必要[5]。當前干眼癥的發(fā)病機制尚未完全明確，本研究對干眼癥的發(fā)病機制及手術治療進展進行綜述，以期為干眼癥的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 干眼癥的發(fā)病機制

1.1 淚液滲透壓升高及淚膜不穩(wěn)定

淚膜是一層厚度僅為6～10 μm的動態(tài)薄膜，主要用于維持眼表微環(huán)境，干眼癥發(fā)生的核心特征即為淚膜穩(wěn)定失衡。淚膜的穩(wěn)態(tài)主要依賴于淚液動力學及淚膜各層質(zhì)量及數(shù)量。淚液均勻分布于淚膜表面，通過淚道進入鼻腔形成淚液動態(tài)循環(huán)。穩(wěn)定、健康的淚膜可阻礙細菌等抗原形成免疫反應，同時可保護眼表免受外界破壞。淚膜由脂質(zhì)層、水液層及黏蛋白層三層結構組成，外層脂質(zhì)層主要降低淚膜表面張力、防止淚膜過度蒸發(fā)，增強淚膜結構的穩(wěn)定性[6]。黏蛋白層是由結膜杯狀細胞及眼表上皮細胞分泌形成的，黏蛋白層發(fā)生糖基化或分泌量降低均可破壞淚膜穩(wěn)態(tài)[7]。眼表上皮細胞產(chǎn)生的分泌性黏蛋白及膜結合型蛋白對眼表起潤滑、保護作用，因此黏蛋白含量降低可導致或加重干眼癥。干眼癥患者淚液滲透壓較健康者更高，不同的滲透壓可能導致細胞凋亡、炎癥、杯狀細胞缺失等[8]。

1.2 炎癥

干眼癥病理機制復雜且病因繁多，但其共同特征為炎癥反應。眼表炎癥往往伴隨眨眼及淚液反射性增多，或造成角膜知覺遲鈍、反射活動減少，均可導致淚液過度蒸發(fā)，從而破壞淚膜的穩(wěn)定狀態(tài)。反之，淚膜長期處于穩(wěn)態(tài)失衡也可導致炎癥反應，從而形成惡性循環(huán)。炎癥反應機制包括淚腺、眼表浸潤的炎癥細胞分泌促炎因子，淚液中天然存在的乳鐵蛋白等抗炎因子含量降低，以及淚液中蛋白酶和炎癥因子的激活。

神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控淚腺的分泌功能，包括高級神經(jīng)中樞、副交感神經(jīng)及交感神經(jīng)。炎癥因子可通過刺激淋巴細胞增殖促使其對淚腺進行免疫攻擊，同時可作用于交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)，降低眼表感覺神經(jīng)活性。白細胞介素-1（IL-1）具有多種生物學功能，在炎癥反應中發(fā)揮重要作用，其包括IL-1α、IL-1β兩種前體形式。IL-1可誘導IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6等炎癥因子產(chǎn)生。近期有研究表明，干燥綜合征患者淚液分泌與神經(jīng)遞質(zhì)釋放密切相關，而促炎因子IL-1β、TNF-α等可抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，干擾中樞神經(jīng)調(diào)控淚液分泌，導致淚液分泌不足，進而引發(fā)干眼癥[9-10]。杜婧等[11]實驗研究顯示，IL-1受體相關激酶1（IRAK1）在干眼癥的發(fā)展中起重要作用，在角膜中其表達水平在干眼癥發(fā)生1～2周明顯升高，在4周時顯著降低；在結膜中1～2周與非干眼癥小鼠表達水平對比無顯著差異，而在4周時低于非干眼癥小鼠。表明在干眼癥的疾病進展中IRAK1呈動態(tài)變化，推測其可能是通過介導NF-κB調(diào)控干眼癥進程。研究發(fā)現(xiàn)干眼癥模型小鼠的淚液中含有較高水平的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素，推測該因子通過誘導IL-8的表達及抑制神經(jīng)遞質(zhì)影響淚液分泌，進而引發(fā)干眼癥[12]。炎癥介質(zhì)及免疫介質(zhì)還可通過阻礙結膜杯狀細胞增生抑制其功能，導致黏蛋白分泌量降低[13]。

1.3 免疫紊亂

淚液中的角膜層、糖萼層、黏蛋白及結膜上的抗菌防御蛋白（例如溶菌酶、防御素、乳鐵蛋白等）組成眼部的先天免疫系統(tǒng)，在眼與外界環(huán)境間形成物理屏障，阻隔毒素進入及微生物附著。淚液滲透壓升高可激活MAPK，促進炎癥因子的分泌，導致炎癥介質(zhì)浸入淚液中，損傷眼表上皮細胞，從而破壞免疫防御系統(tǒng)。

參與干眼癥免疫反應的細胞包括單核細胞/巨噬細胞、NK細胞及嗜中性粒細胞。單核細胞透過結膜后可分化為M1、M2兩種巨噬細胞，M1細胞參與促炎反應，而M2具有調(diào)節(jié)作用。研究表明，干燥應激后M1激活，提示干眼癥患者眼表組織中的單核細胞主要向M1表型分化。眼表NK細胞的激活或聚集可誘導IL-17、IL-6、γ-干擾素（IFN-γ）等細胞因子分泌，IFN-γ可通過激活Th1細胞并促使其分化損害結膜上皮細胞，并造成杯狀細胞缺失[14]。嗜中性粒細胞是免疫應答的第一道防線，正常結膜組織中含量較低，而在癥狀嚴重的水液缺乏型干眼癥患者眼表組織中大量存在。嗜中性粒細胞在某階段對角膜起保護作用，其在消耗過程中會激活CD4+T細胞，并加重角膜染色[15]。

1.4 細胞凋亡

干眼癥在疾病進展過程中，往往伴隨淚腺腺泡細胞及眼表上皮細胞的大量凋亡，破壞眼表組織，干眼癥患者中促凋亡因子如Fas呈高表達；存活過久的淋巴細胞可激活炎癥反應，具體表現(xiàn)為結膜上皮細胞中CD40、HLA-DR等炎癥活化標志物水平升高[16]。

1.5 性激素失調(diào)

眼部是性激素的靶器官，淚腺等的分化分泌功能及其形態(tài)發(fā)育均受性激素調(diào)控。雄激素可通過與眼表中的凋亡皮細胞受體、細胞黏附分子及炎癥調(diào)節(jié)因子結合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，引起雄激素缺失的疾病機制同樣可導致干眼癥發(fā)生。單純的雄激素缺失可加重干眼癥病情，但并非干眼癥發(fā)生的直接原因。研究指出，雄激素表達下調(diào)可能激活炎癥反應或NF-κB，進而可通過誘導NOS2基因的表達分泌過量一氧化氮（NO），損傷眼表上皮細胞及淚腺組織，引發(fā)干眼癥[17]。雌激素可通過抑制IL-1、TNF-α、IL-6等因子的分泌與表達降低高滲性刺激，且p38 MAPK通路參與了雌激素的調(diào)節(jié)作用[18]。林靜等[19]研究發(fā)現(xiàn)雌二醇降低的雌鼠角膜上皮細胞中bcl-2明顯降低，同時bax明顯升高，可促進角膜細胞凋亡，提示雌二醇可能起保護作用。然而，王濤等[20]實驗研究表明，給予去勢雌鼠雌激素治療后，MMP-1及TIMP-1表達明顯上調(diào)，抑制淚液分泌，加重干眼癥病情，因此臨床治療絕經(jīng)后干眼癥應慎用雌激素。

1.6 氧化應激

眼表干燥狀態(tài)下氧化-抗氧化平衡受到破壞，促進氧化產(chǎn)物活性氧（ROS）等的釋放，同時抑制抗氧化因子超氧化物歧化酶（SOD）及過氧化氫酶（CAT）等的分泌。ROS可破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等大分子，損害眼表組織[21]。隨著干眼癥的病情加重，結膜上皮細胞分泌大量一氧化氮合酶（NOS），加重損害結膜上皮細胞。Seen等[22]研究指出，ROS與SOD水平不平衡可導致氧化損傷，并引發(fā)炎癥。

1.7 神經(jīng)調(diào)節(jié)異常

大量神經(jīng)分布于淚腺、眼表中，可通過神經(jīng)反射活動調(diào)控淚液的分泌、擴散及清潔過程，其中任一環(huán)節(jié)異常均可破壞淚膜穩(wěn)定性。眼表炎癥可引起神經(jīng)免疫炎癥。交感神經(jīng)、面神經(jīng)及三叉神經(jīng)的失調(diào)會誘發(fā)干眼癥[23]。糖尿病患者角膜神經(jīng)受損，因此合并糖尿病患干眼癥的概率明顯升高[24]。眼科手術中若損傷角膜神經(jīng)，可導致眼部知覺異常、眨眼次數(shù)降低，造成干眼癥[25]。

2 干眼癥的手術治療

通過不斷地對干眼癥發(fā)病機制進行深入研究，其治療方法也逐漸完善，干眼癥治療的核心原則為保護患者眼表結構及功能，改善炎癥反應，恢復視功能。當前臨床常用的治療方法包括人工淚液、抗炎藥、自體血清替代治療、中醫(yī)治療等，均可緩解干眼癥癥狀，然而當患者病情較嚴重時，上述治療方法效果欠佳，甚至可能造成視力受損，因此合適的手術治療十分必要。

邱偉強等[26]對重癥干眼癥患者分別實施人工淚液治療及淚點栓塞治療，結果顯示兩種治療方法均可有效緩解患者眼部不適，有助于修復角膜損傷，提高淚膜穩(wěn)定性，改善視力功能，但相較于人工淚液治療，淚點栓塞對于淚膜穩(wěn)定地維持更有效，可明顯延長淚膜破裂時間，說明重癥干眼癥患者更適合接受淚點栓塞手術治療。鄧顯峰等[27]應用淚點栓塞術結合中藥治療較為嚴重的干眼癥患者，結果顯示聯(lián)合組患者術后角膜染色、眼部刺痛感、淚膜破裂時間等改善效果均優(yōu)于單一手術治療，提示手術治療聯(lián)合中藥可提高治療效果?，旂萚28]應用下淚點封閉術治療中重度干眼癥患者，發(fā)現(xiàn)術后患者眼表淚液量明顯增加，淚膜破裂時間顯著延長。自體腺體移植也是治療重癥干眼癥的有效方法，自體游離頜下腺的分泌液成分介于淚液及原位頜下腺液之間，含有表皮生長因子等，更接近生理淚液，且分泌量適中。陳少娜等[29]應用自體頜下腺移植術治療干眼病，顯著緩解患者癥狀，改善眼表環(huán)境。但該手術對顯微外科技術要求較高，且手術過程中需要較長時間的全身麻醉。

綜上，干眼癥發(fā)病機制復雜，各機制之間存在一定關系，例如淚液高滲透壓可能與炎癥等密切相關，而炎癥與免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)節(jié)、氧化應激等有一定聯(lián)系。臨床上干眼癥的發(fā)生通常由多種因素共同作用導致，因此應用單一治療方法效果不理想，需依據(jù)患者病情形成個性化治療方案，提高治療效果。針對重癥干眼癥患者，手術治療是必要治療手段，可聯(lián)合中藥治療等提高治療效果。