以未分化結締組織病始發(fā)而逐漸演變的自身免疫性疾病伴急性早幼粒細胞白血病1例及文獻復習

趙海濤,李 莉,王瑞芳,孫明東

(濱州市人民醫(yī)院，山東 濱州 256600)

未分化結締組織病(UCTD)為風濕性性疾病早期臨床表現(xiàn)，部分可逐漸演變?yōu)榈湫徒Y締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎、多系統(tǒng)硬化等，自身免疫性疾病易并發(fā)乳腺癌、肺癌、胃腸腫瘤等惡性實體瘤，累及血液系統(tǒng)導致惡性疾病相對少見。近年來，本院收治1例以UCTD首發(fā)，表現(xiàn)為Evans綜合征，經歷強直性脊柱炎，并最終演變?yōu)镾LE，半年后并發(fā)急性早幼粒細胞白血病患者，通過回顧性復習該疾病演變及診療過程以提高對該類疾病的認識，拓展臨床診療思維。

1 臨床資料

患者，女，25歲，既往體健，未婚未育。以反復皮膚瘀斑4個月、牙齦出血7 d、發(fā)熱1 d于2015年1月11日第1次就診于本院血液科，患者乏力，活動后心慌、胸悶，腰背隱痛，無其他不適，大小便可。入院查體：體溫39.0 ℃，脈搏132次/分，呼吸頻率25次/分，血壓94/58 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清，精神可，貧血貌，全身皮膚、黏膜蒼白，散在新鮮出血點、紫癜及瘀斑，眼瞼結膜蒼白，口腔可見3枚血泡，雙肺呼吸音粗未聞及干濕性啰音，心率132次/分，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯異常，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及。復查血常規(guī)：白細胞12.48×109L-1，血紅蛋白(Hb)60 g/L，血小板計數(shù)(Plt)1×109L-1；血生化：總蛋白(TP)54.16 g/L，血漿清蛋白29.41 g/L；自身免疫溶血性實驗：Coomb′s實驗陽性；尿常規(guī)：白細胞(UF) 155.00個/μL，紅細胞69.20個/μL，蛋白1.0 g/L(2+)；自身免疫指標：抗核抗體1∶100，核小體陽性(+)，核糖體P蛋白陽性(+) ；大便潛血弱陽性；骨髓細胞學檢查：骨髓增生活躍，紅系占53%，以中晚幼紅細胞增生為主，瀏覽涂片可見雙核紅及H-J小體，嗜多色細胞異常，全片見巨核細胞767個，顆粒型巨核細胞29/50；流式免疫學檢查未檢測到明顯急性白血病相關免疫表型異常；染色體核型分析未見克隆性結構和數(shù)目異常；骨髓病理檢查未見異常；請風濕科會診，初步診斷：(1)不典型結締組織病-SLE； (2)自身免疫性溶血伴血小板減少(Evans綜合征)；(3)腰痛待查。反復給予大劑量甲強龍(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉)160 mg第1～4，并逐漸減量治療，并輔以成分輸血、止血，促進造血治療等，療效差，建議給予大劑量免疫球蛋白治療，因自費、價格高患者表示拒絕；復查血常規(guī)：白細胞16.73×109L-1，紅細胞2.60×1012L-1，Hb 73 g/L，Plt 5×109L-1，中性粒細胞百分比90.41%，中性粒細胞15.12×109L-1，網納紅細胞絕對值(RET)0.121 9×1012L-1，Hb回升，但血小板仍低，出院后繼續(xù)口服甲強龍12 mg 維持治療，門診復查血小板仍低，建議住院或上級醫(yī)院就診。

2015年3月4日第2次就診于本院血液科，急查血常規(guī)：白細胞10.59×109L-1，Hb 63 g/L，Plt 5×109L-1。凝血功能及血生化檢查未見異常。自身免疫性溶血實驗：直接抗人球實驗(Coomb′s)；抗免疫球蛋白G(IgG)弱陽性，抗人球蛋白(抗C3d)陰性，抗IgG、C3d弱陽性；酸溶血實驗(Ham′s)陰性；蔗糖水實驗陰性；自身免疫指標：抗核抗體 1∶160；外周血流式免疫學檢查：紅細胞和粒細胞中均未見陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)克隆；2015年3月9 日復查骨髓細胞學：有核細胞增生活躍。M/E=1.14；粒系總占48%，形態(tài)無特殊；紅系總占42%，各期可見，成紅細胞明顯大小不等，部分嗜多染；淋、單、網均見。偶見噬血細胞；巨核細胞全片見1 000余個，原始巨核細胞占10%，幼稚巨核細胞占30%，過渡巨核細胞占55%，裸核巨核細胞占5%，血小板少見；鐵染色顯示外鐵(-)，內鐵偶見。診斷為巨核細胞增生(1 000個)，血小板減少，紅系增生明顯活躍(總占42%)，成紅明顯大小不等，部分嗜多染。鐵染色陰性；骨髓流式免疫學、病理學，以及染色體核型分析檢查均未見異常。心電圖檢查：竇性心律，短P-R間期。彩色多普勒超聲：雙側頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝區(qū)未觸及腫大淋巴結。胸腹部CT檢查提示肝內多發(fā)低密度灶，建議增強檢查；脾大，盆腔積液(少量)。診斷：(1)UCTD -SLE不除外；(2)Evans綜合征；(3)腰痛。先后2次給予大劑量丙種球蛋白25 g治療5 d，輔以激素、止血、血小板輸注等治療，2015年3月17日查血常規(guī)：白細胞17.45×109L-1，Hb 103 g/L，Plt 5×109L-1，療效差，給予口服環(huán)孢素150 mg每12小時1次、達那唑0.2 g每天3次等二線藥物治療，3個月后復查血常規(guī)血小板恢復正常；腰背疼痛不適減輕，無其他不適。血小板恢復正常后堅持口服環(huán)孢素150 mg 每12小時1次、達那唑0.2 g每天3次治療，1.5年后逐漸停藥并自行改為口服中藥治療(具體不詳)，口服中藥期間腰椎及左側臀部疼痛不適；2018年2月20日門診行骶髂關節(jié)雙源螺旋CT掃描：雙側骶髂關節(jié)組成骨對位可，雙側骶髂關節(jié)髂側面、左側骶骨關節(jié)面毛糙，骨質破壞，呈蟲噬裝、鋸齒狀，邊緣骨質明顯增生硬化，邊界尚清晰，關節(jié)間隙不規(guī)則狹窄。見圖1。診斷為雙側骶髂關節(jié)改變，符合強直性脊柱炎表現(xiàn)。人類白細胞分化抗原B27(HLA-B27)陽性；轉風濕科門診，診斷：(1)強直性脊柱炎；(2)UCTD - SLE不除外；(3)Evans綜合征?？诜u氯喹、來氟米特、中藥及間斷針灸治療。

圖1 骶髂關節(jié)雙源螺旋CT掃描

2018年3月15日因發(fā)現(xiàn)血小板減少3余年，頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐4 d第3次就診于本院風濕科，急查血常規(guī)：白細胞14.80×109L-1，Hb 52 g/L，Plt 75.00×109L-1；血生化：鉀3.4 mmol/L，總膽紅素65.35 μmol/L，直接膽紅素15.16 μmol/L，血漿清蛋白40.69 g/L；尿蛋白+3 mg/24 h；自身免疫指標：抗SS-A52抗體弱陽性(+)，抗核抗體斑點型1∶320；抗核糖核蛋白抗體弱陽性(+)，核糖體P蛋白陽性(+)，核小體陽性(+)，補體C3 0.658 g/L，HLA-B27檢測陽性?？沽字贵w陽性；診斷：(1)SLE-狼瘡腦??；(2)Evans綜合征；(3)強直性脊柱炎。2018年3月18日查血常規(guī)：Hb 27 g/L。給予大劑量免疫球蛋白聯(lián)合激素沖擊、抗感染、成分輸血等治療，復查血常規(guī)：白細胞8.52×109L-1，Hb 80 g/L，Plt 100.00×109L-1，平均紅細胞比容100.40 fL，中性粒細胞百分比83.20%，淋巴細胞百分比12.90%，RET% 22.12%；病情好轉出院，出院后口服環(huán)孢素25 mg每天3次、甲強龍2 mg每天1次、甲氨蝶呤10 mg每周1次、骨化三醇25 μg每天1次，同時輔以葉酸、鈣劑等治療。

2020年6月12日因皮膚散在出血點5年、腰背疼痛2個月第4次就診于本院風濕科。入院查體：血常規(guī)：白細胞1.1×109L-1，Hb 82 g/L，Plt 36×109L-1，中性粒細胞0.7×109L-1，網織紅細胞百分比2.0%(偏高)，紅細胞沉降率29 mm/h；血凝分析：D-二聚體 9.41 mg/L；自身免疫指標：抗核抗體(定性)陽性，滴度1∶1 000(+)，組蛋白(+)核糖體P蛋白++；抗雙鏈DNA(IgG)>300 IU/mL；類風濕因子59.36 IU/mL，狼瘡抗凝物篩查實驗 70.8 s(偏高)，狼瘡抗凝物確診實驗33.5 s，狼瘡抗凝物比率為2.1%，抗β2糖蛋白Ⅰ抗體41.9 AU/mL(偏高)；抗心磷脂抗體37.2(陽性)；HLA-B27陽性(+)；心臟彩色多普勒超聲：三尖瓣反流(輕度)；胸部CT：雙肺紋理少許纖維化灶，雙肺胸膜腔少量積液，肝內低密度灶，考慮為肝囊腫，建議增強掃描檢查；髖關節(jié)、骶髂關節(jié)磁共振：骶骨、髂骨及部分腰椎骨質信號改變，雙側股骨頭及股骨頸部異常信號，不除外缺血壞死，雙側髖關節(jié)少量積液。診斷：(1)SLE；(2)強直性脊柱炎；(3)Evans綜合征；(4)股骨頭壞死。給予甲強龍80 mg、環(huán)孢素75 mg口服每天3次治療。2020年7月3日查血常規(guī)：白細胞1.5×109L-1，紅細胞2.7×1012L-1，Hb 94 g/L，Plt 13×109L-1。2020年7月7日查血常規(guī)：白細胞0.95×109L-1，Hb 85 g/L，Plt 15×109L-1，RET% 3.02%，紅細胞沉降率35 mm/h；白細胞及Hb進行性下降，為確診需進行骨髓相關檢查。2020年7月10日行骨髓穿刺、活檢術。骨髓細胞學：病理性幼稚細胞早幼粒細胞占96%，紅系、淋巴系增生受抑制，全片見巨核細胞13個，血小板少見。見圖2。診斷為急性髓系白血病(AML-M3)。免疫學分型：異常細胞群占有核細胞的94.96%，表達CD117、CD38、CD13、CD33、CD64、MPO陽性，CD45dim，符合異常髓系幼稚細胞表型，側向角散射(SSC)變大，不排除AML-M3。分子學檢查：PML/RARα基因血檢測陽性，診斷為AML-M3,給予維A酸、亞砷酸聯(lián)合伊達吡星(IA 20 mg第1天、10 mg第2～3天，Ara-c 100 mg每2小時1次第1～7天) 方案化療1個療程，復查骨髓細胞學及流式免疫學提示完全緩解。給予維A酸、亞砷酸聯(lián)合IA方案化療4個療程后復查融合基因PML/RARα陰性，目前患者處于亞砷酸、維A酸聯(lián)合維持治療過程中，多次復查自身免疫指標未見異常，病情處于積極治療并隨診觀察中。

圖2 骨髓細胞學檢查

2 討 論

UCTD是一類以較少的臨床及血清學表現(xiàn)為特征的全身性自身免疫性疾病，預后較好，臨床表現(xiàn)為皮膚、黏膜病變，關節(jié)痛，雷諾現(xiàn)象等，主要重大器官(如腎臟和神經系統(tǒng))不受累，不會出現(xiàn)骨質破壞和變形性關節(jié)炎；血液系統(tǒng)可表現(xiàn)為白細胞減少、貧血、血小板減少等；實驗室檢查自身抗體中ANA常陽性，抗Sjogren綜合征抗體(抗-SSA抗體和抗-SSB抗體)、抗核糖核蛋白抗體也經常出現(xiàn)，抗雙鏈DNA抗體較少見，對出現(xiàn)溶血性貧血、血小板減少或伴腎小球腎炎和中樞神經系統(tǒng)受累的年輕女性要高度警惕SLE。可有5%～65%UCTD轉化為特定的CTD，如SLE、類風濕關節(jié)炎、多系統(tǒng)硬化等，SLE最為常見。本例患者以血小板減少伴貧血入院，既往曾有背部隱痛未在意，實驗室檢查提示溶血性貧血伴血小板減少，符合溶血性貧血及自身免疫性血小板減少性紫癜的診斷標準，但存在自身抗體，不符合SLE診斷標準，暫定為UCTD，隨后疾病進展出現(xiàn)腰背及骶髂關節(jié)疼痛不適，HLA-B27陽性，結合骶髂關節(jié)CT檢查診斷為UCTD-Evans綜合征伴強直性脊柱炎，并堅持口服環(huán)孢素、甲氨蝶呤、激素等藥物維持治療。

本例患者診斷為SLE伴強直性脊柱炎，二者具有不同的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及遺傳特征，并存罕見，只有當HLA-B27抗原與DR2或DR3抗原結合存在時才可能發(fā)生。OLIVIERI等[1]報道的案例支持這樣一種假設，若二者并存常同時伴腎損害、溶血、皮疹等。BOWNESS等[2]研究表明，高表達HLA-B27的抗原提呈細胞能誘導 KIR3DL2+、CD4+T淋巴細胞分泌白細胞介素-17(IL-17)。IL-23、IL-17在AS的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。而PARK等[3]則提出，HLA-B27與IL-23、IL-17的共存可能是導致AS與SLE 同時發(fā)生的關鍵作用機制，提示HLA-B27驅動內環(huán)境細胞因子水平發(fā)揮著重要作用。

本例患者診斷為SLE-強直性脊柱炎后繼發(fā)AML-M3，罕見文獻報道。BODDU 等[4]研究表明，自身免疫性疾病，如類風濕關節(jié)炎、SLE、風濕性多肌痛、強直性脊柱炎、自身免疫性溶血性貧血等均可增加AML發(fā)病率。KRISTINSSON等[5]回顧性分析了既往患有自身免疫性疾病的359例AML患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，具有自身免疫性疾病病史的AML患者發(fā)病率增加了1.7倍，提示自身免疫性疾病與AML的發(fā)生存在相關性。ANDERSON等[6]認為，患有自身免疫系疾病患者白血病發(fā)病率明顯較健康者高，約為1.26倍。關于自身免疫性疾病易并發(fā)白血病的具體機制尚不清楚，可能包括患者的共患疾病遺傳易感性、自身免疫性疾病的慢性免疫刺激和(或)免疫失調及長期免疫抑制劑，如甲氨蝶呤[7]、巰嘌呤、烷基化合物環(huán)磷酰胺[8]以及DNA拓撲異構酶Ⅱ抑制劑等在自身免疫性疾病中的應用；本例患者診斷為SLE伴強直性脊柱炎具有潛在的可能性，治療中應用抗代謝藥物——甲氨蝶呤、免疫抑制劑激素等不排除長期藥物治療所致；但有學者進行的白血病在細胞毒性藥物暴露頻率方面的研究并沒有確定病例組和對照組有差異[9]，表明細胞毒性藥物的應用并不是SLE中AML發(fā)展的主要原因；同樣ERTZ-ARCHAMBAULT 等[10]研究表明，藥物暴露持續(xù)時間與MNS發(fā)病似乎沒有關聯(lián)，認為自身免疫性紊亂患者提高白血病發(fā)展的臨床意識應給予重視，其發(fā)病最根本的原因還在于患者體質及易感性。AU等[11]進行的一項大規(guī)模研究表明，HLA-B27攜帶者治療急性淋巴細胞白血病和AML的相對風險分別為1.68和1.67，相關性具有統(tǒng)計學意義，HLA-B27攜帶者具有增加患急性白血病的風險，SHEN等[12]進行的薈萃分析表明，與健康組比較，SLE患者循環(huán)性IL-17水平較高。LI等[13]也發(fā)現(xiàn)，IL-17和輔助性T淋巴細胞17在SLE的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。PARK等[3]則提出，HLA-B27與IL-23、IL-17的共存可能是導致AS與SLE 同時發(fā)生的關鍵作用機制，再次提示HLA-B27驅動內環(huán)境細胞因子水平發(fā)揮著重要作用，但具體潛在的發(fā)病機制仍需進一步探討。

綜上所述，患有自身免疫性疾病，由不典型結締組織病演變經歷強直性脊柱炎，并最終演變?yōu)镾LE，隨后合并急性早幼粒細胞白血病，多種疾病共存相對罕見，演變過程中均存在溶血性貧血、血小板低下，臨床表現(xiàn)相似，但演變過程中仍有不可解釋的癥狀，值得不斷探索，挖掘疾病的本質，再次認識疾病的隱匿性、演變性，時刻警惕，避免漏診，通過文獻復習，提升對疾病的認識，拓展臨床思維，在臨床工作中應時刻注意觀察患者體征及相關指標的演變，理性思維，避免經驗主義，減少漏診、誤診。