2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙與白細(xì)胞介素-18的相關(guān)性研究

沈 立，孫麗娜，祁卉卉，顧 靜

(華東療養(yǎng)院老年病科，江蘇 無錫 214065)

2型糖尿病是一組以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，可引起多組織及器官功能結(jié)構(gòu)的改變。2型糖尿病患者中60%～70%存在認(rèn)知功能下降[1]，輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)造成的危害相對較輕，盡早干預(yù)可延緩癡呆的發(fā)生。有研究表明，血清白細(xì)胞介素-18(IL-18) 參與了多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展，包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、腦出血、多發(fā)性硬化等[2-4]。對IL-18在2型糖尿病患者M(jìn)CI中的作用尚不明確。本研究通過比較IL-18在2型糖尿病患者M(jìn)CI患者中的表達(dá)水平，探討了血清IL-18對2型糖尿病患者M(jìn)CI的作用，旨在為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2021年1-12月本院收治的2型糖尿病患者71例，根據(jù)是否存在MCI分為DM-MCI組(有MCI，41例)和DM-NC組(無MCI，30例)。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2020年版《中國2型糖尿病防治指南》2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，(2)簽署本研究知情同意書。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史(腦卒中、腦創(chuàng)傷、顱內(nèi)感染等)；(2)先天性智力障礙；(3)已診斷為癡呆、抑郁癥及其他精神疾病者；(4)合并糖尿病急性并發(fā)癥后感染；(5)重要器官功能衰竭；(6)既往存在藥物及酒精依賴。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集2組患者年齡、性別、糖尿病病程、學(xué)歷、吸煙史[5]、飲酒史[6]、糖尿病家族史等一般資料。測量身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，計算體重指數(shù)(BMI)。

1.2.2實(shí)驗室檢測 采集2組患者空腹8 h以上次日晨肘靜脈血應(yīng)用日立7180型自動生化儀檢測空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度膽固醇脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素(FINS)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、胱抑素C(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)等；采集2組患者餐后2小時靜脈血檢測餐后2小時血糖(2hPG)、餐后2小時胰島素(PINS)等；采用高效液相離子交換層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗(HOMA-IR)及胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β),HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)；利用簡化MDRD公式計算腎小球濾過率(GFR)=186×Scr-1.154×年齡-0.203×(0.742女性)。采用酶聯(lián)免疫吸附測定IL-18水平，試劑盒購于聯(lián)科生物技術(shù)有限公司，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均小于10%。

1.2.3篩查MCI 采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[7]初篩MCI者，MCI判定標(biāo)準(zhǔn)為MoCA 22～26分(教育年限小于或等于12年加1分)，主觀感覺存在記憶力減退，病程3個月以上，非癡呆者，排除特定因素所致認(rèn)知功能障礙。

2 結(jié) 果

2.12組患者一般資料、生化指標(biāo)及IL-18水平比較 DM-MCI組患者中男24例，女17例；年齡48～70歲，平均(62.20±6.17)歲。DM-NC組患者中男21例，女9例；年齡43～72歲，平均(54.13±7.68)歲。2組患者性別、BMI、SBP、吸煙、飲酒、FPG、2hPG、FINS、PINS、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CysC、UA、Hcy、文盲、初中、大學(xué)及以上、糖尿病家族史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者年齡、糖尿病病程、DBP、HbA1c、GFR、小學(xué)、高中、IL-18水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料、生化指標(biāo)及IL-18水平比較

續(xù)表1 2組患者一般資料、生化指標(biāo)及IL-18水平比較

2.2IL-18與各指標(biāo)的相關(guān)性 IL-18與年齡、糖尿病病程、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均呈正相關(guān)(P<0.05)，與HOMA-β、PINS、HDL-C、GFR均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 IL-18與各指標(biāo)的相關(guān)性

2.32型糖尿病患者M(jìn)CI的影響因素 矯正年齡、病程因素后,IL-18是2型糖尿病患者M(jìn)CI的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 2型糖尿病患者M(jìn)CI的影響因素

3 討 論

有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是認(rèn)知功能障礙和癡呆的獨(dú)立危險因素，認(rèn)知功能障礙是2型糖尿病患者慢性并發(fā)癥之一[8]。2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙可能與炎性反應(yīng)，神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子變化、糖基化終末產(chǎn)物升高等有關(guān)[9]。IL-18 是一種由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能激活體內(nèi)多種炎性細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)，其水平高低可作為體內(nèi)慢性炎癥的標(biāo)志。血清IL-18水平升高與HOMA-IR和2型糖尿病均有關(guān)，在各種炎癥因子中、高水平IL-18是2型糖尿病的獨(dú)立危險因素[10]。有學(xué)者認(rèn)為，2型糖尿病患者體內(nèi)存在的高血糖狀態(tài)可通過氧化應(yīng)激作用使IL-18生成增多，形成一種慢性炎癥狀態(tài)，而相反IL-18水平升高又可造成HOMA-IR，進(jìn)而使患者體內(nèi)糖代謝發(fā)生紊亂，形成高血糖狀態(tài)，最終成為一種惡性循環(huán)[11]。

近年來，有研究表明，IL-18在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了某種作用[12]。IL-18相關(guān)的炎癥途徑可能參與了導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的致病過程[13]。有研究表明，MCI患者血漿IL-18水平明顯升高[14]。KUMAR等[15]發(fā)現(xiàn),IL-18可預(yù)測心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后患者認(rèn)知功能障礙。在嚙齒動物模型中的研究結(jié)果也顯示，IL-18可能參與大腦的永久性修改，包括漸進(jìn)的神經(jīng)退化和認(rèn)知功能障礙[16]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病MCI患者IL-18水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IL-18水平與糖尿病病程、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均呈正相關(guān)(P<0.05)，與HOMA-β、PINS均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與上述的研究結(jié)論一致。本研究矯正年齡、病程因素后IL-18是2型糖尿病患者M(jìn)CI的獨(dú)立危險因素，與SZEMAN等[17]研究結(jié)果一致。

大量研究均表明，年齡是認(rèn)知功能障礙的重要因素，年齡的增長可降低多巴胺神經(jīng)傳遞有效性，影響額葉紋狀體系統(tǒng)功能，從而減退認(rèn)知功能[18]。本研究結(jié)果也顯示，2型糖尿病MCI患者年齡明顯升高，且與IL-18呈明顯正相關(guān)，但二者之間的可能聯(lián)系機(jī)制目前尚缺乏文獻(xiàn)報道。有研究表明，IL-18與血脂指標(biāo)異常相關(guān)[19]，而CHRISTIAN等[20]研究表明，IL-18與血脂代謝異常的聯(lián)系非常微弱。本研究結(jié)果也顯示IL-18與HDL-C呈弱負(fù)相關(guān)。文化程度低是2型糖尿病患者M(jìn)CI的危險因素，文化水平高對認(rèn)知功能損害具有保護(hù)作用[21]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病MCI患者中小學(xué)學(xué)歷者明顯增加，而高中學(xué)歷者明顯減少，可能與教育程度高者主要以腦力活動為主，大腦神經(jīng)細(xì)胞活躍性較高，從而減少了認(rèn)知功能損傷。本研究還探索了吸煙、飲酒在2型糖尿病患者M(jìn)CI中的作用，結(jié)果顯示，2組患者吸煙、飲酒率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，目前也尚未發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒與2型糖尿病患者M(jìn)CI的關(guān)系的文獻(xiàn)報道，期待在后續(xù)的研究中會有新的發(fā)現(xiàn)。

2型糖尿病患者M(jìn)CI受多種因素的影響，IL-18相關(guān)的炎癥途徑在認(rèn)知功能退化的過程中可能發(fā)揮了重要作用，后期尚需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究明確IL-18在2型糖尿病患者M(jìn)CI中的作用，盡早識別和干預(yù)MCI的發(fā)生，提高2型糖尿病患者的生活質(zhì)量。