右美托咪定非靜脈途徑給藥臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

曾 文，劉 欣，鄧旭江，陳 麗

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；3. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，江西 贛州 341000）

右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）作為新型、高效、高選擇性的α2-腎上腺素受體（α2-adrenoceptor，α2-AR）激動(dòng)劑，其α2-AR∶α1-腎上腺素受體（α1-AR）親和力為1 620∶1，具有較短的分布半衰期、藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)見性強(qiáng)等特點(diǎn)［1］，其表觀消除半衰期約為1.9 h［2］。α2-AR 廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，Dex通過激動(dòng)突觸前膜上的α2-AR，抑制去甲腎上腺素釋放，終止疼痛信號傳導(dǎo)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。當(dāng)Dex作用于中樞藍(lán)斑突觸前和突觸后α2-AR 時(shí)，抑制藍(lán)斑來源的去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞到腹外側(cè)視前核（VLPO），從而解除對VLPO 的抑制，并引發(fā)對皮質(zhì)喚醒核的抑制，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用。Dex 已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中初次插管和機(jī)械通氣成年患者的短期鎮(zhèn)靜（＜24 h），以及用于外科全身麻醉和其他手術(shù)期間非插管患者的鎮(zhèn)靜。目前右美托咪定廣泛應(yīng)用于ICU 和手術(shù)室的常規(guī)鎮(zhèn)靜。本文就Dex 非靜脈途徑給藥的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，探討其安全性和有效性，以期為Dex在圍麻醉期的新用途提供參考。

1 右美托咪定經(jīng)鼻腔滴注、霧化吸入給藥

右美托咪定經(jīng)鼻腔滴注或霧化給藥因其非侵入性的給藥特點(diǎn)，無需開放靜脈通道，患兒配合度高，越來越多地應(yīng)用于需要適度鎮(zhèn)靜的患兒。MILLER J W 等［3］通過液相色譜/質(zhì)譜法測定血漿中Dex 濃度，發(fā)現(xiàn)不同劑量的Dex 滴鼻達(dá)到有效血漿濃度所需時(shí)長有明顯差異。其通過對18 例年齡6月至4 歲的兒童分別給予1μg·kg-1、2μg·kg-1滴鼻，發(fā)現(xiàn)這兩種劑量的Dex 滴鼻后，均于47 min 內(nèi)達(dá)到其峰值濃度，而達(dá)到最低血藥濃度所需時(shí)間則與劑量呈負(fù)相關(guān)，劑量越大達(dá)到最低血藥濃度耗時(shí)越短。TERVONEN M 等［4］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，鼻內(nèi)滴注Dex可安全有效應(yīng)用于手術(shù)室外小兒手術(shù)鎮(zhèn)靜。Dex 的鎮(zhèn)靜成功率達(dá)83%，與鼻內(nèi)滴注水合氯醛相當(dāng)。但就并發(fā)癥而言，使用Dex 可顯著降低惡心、嘔吐的發(fā)生率。XIE Z B 等［5］發(fā)現(xiàn)鼻腔霧化裝置（MAD）較注射器經(jīng)鼻滴注Dex可產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)靜效果，其對106 例2～5 歲接受擇期眼科手術(shù)的患兒分別用注射器和MAD 給予2μg·kg-1Dex 發(fā)現(xiàn)，MAD組患兒的疼痛行為評估量表（FLACC）評分較注射器組顯著降低。產(chǎn)生這種差異性的原因可能是經(jīng)MAD 給藥，霧化后的藥劑顆?？膳c鼻腔黏膜有更大的接觸面積，藥劑可更快速地吸收轉(zhuǎn)化進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高生物利用度。給藥時(shí)哭鬧和抵抗的患兒鎮(zhèn)靜起效時(shí)間MAD 組較注射器組短。LI A 等［6］通過對比靜脈注射、霧化吸入及鼻腔滴注三種給藥途徑的研究發(fā)現(xiàn)，三種途徑都能取得滿意的鎮(zhèn)靜效果，霧化吸入與鼻腔滴注的生物利用度相似。LI S等［7］則通過對68例1～3歲需接受兒童肺功能測試的患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)滴注Dex 的95%有效劑量為2.64 μg·kg-1，其鎮(zhèn)靜起效時(shí)間為15 min，鎮(zhèn)靜持續(xù)時(shí)間為40 min，在接受檢查或術(shù)后隨訪過程中，未發(fā)現(xiàn)有低血壓、竇性心動(dòng)過緩、惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良事件發(fā)生。盡管有許多研究表明Dex經(jīng)鼻腔給藥是安全的，但仍需警惕其不良反應(yīng)的發(fā)生。BARENDS C R M 等［8］對48 例65 歲老年患者鼻腔內(nèi)滴注Dex，有15 例患者出現(xiàn)了低血壓，其中11 例患者低血壓持續(xù)時(shí)間大于5 min。目前鼻內(nèi)藥物是如何進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的確切機(jī)制尚未明確，這可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果［9］。Dex 鼻內(nèi)給藥是一種無創(chuàng)且便捷的方法，藥物可繞過血腦屏障，直接進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這一藥理特點(diǎn)使得Dex 可以較快的速度起效，同時(shí)避免了首關(guān)消除，提高了其生物利用度。

2 右美托咪定口服給藥在圍術(shù)期的使用

口服給藥相較靜脈輸注或滴鼻這兩種給藥方式更為簡便。據(jù)統(tǒng)計(jì)，患兒術(shù)前焦慮的發(fā)生率約為60%～70%［10］。術(shù)前焦慮會帶來許多負(fù)面影響，例如術(shù)前誘導(dǎo)困難，術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率增加等［11］。雖然鼻內(nèi)滴注Dex 可有效緩解患兒的術(shù)前焦慮，但無論是注射器滴注還是應(yīng)用MAD裝置給藥，鼻內(nèi)給予Dex 時(shí)仍面臨著患兒配合度不高、哭鬧抗拒等問題［5］，此時(shí)口服給藥有其獨(dú)特的優(yōu)勢。雖然有研究表明，口服Dex 的有效生物利用度僅為15.6%［2］，但與咪達(dá)唑侖苦澀的口味不同，Dex 無色無味。在一項(xiàng)包含有80 例1～6 歲有術(shù)前焦慮高風(fēng)險(xiǎn)需要程序性鎮(zhèn)靜的患兒研究中，口服Dex 組無患兒將藥物吐出，但其鎮(zhèn)靜開始起效時(shí)間顯著慢于口服咪達(dá)唑侖的患兒［12］，這可能與首關(guān)消除效應(yīng)有關(guān)。JANNU V等［13］的一項(xiàng)包含了60 例需接受全麻下小型腹部手術(shù)患兒的研究表明，通過術(shù)前口服咪達(dá)唑侖或Dex進(jìn)行術(shù)前程序性鎮(zhèn)靜，Dex 組的術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率較咪達(dá)唑侖組明顯降低。SHUBHAM C 等［14］通過觀察15例身體健康的志愿者口服Dex口服制劑后血流動(dòng)力學(xué)變化、血漿濃度以及腦電圖，發(fā)現(xiàn)僅有1例口服了500μg Dex 的志愿者出現(xiàn)了心率過緩，心率低于40次·min-1，這個(gè)過程持續(xù)了2.5 min，整個(gè)過程未給予任何干預(yù)，2.5 min后患者心率自行提升。通過對腦電圖及藥物血漿濃度的分析發(fā)現(xiàn)，該志愿者出現(xiàn)心率過緩可能是其正常的睡眠現(xiàn)象，且該研究未觀察到Dex 對平均動(dòng)脈壓的雙相作用。Dex 口服因其首關(guān)消除的存在導(dǎo)致生物利用度偏低，因此，Dex 通過口服途徑通常需要較大的劑量，可能會增加患者醫(yī)療支出及不良反應(yīng)發(fā)生率，但因其無色無味，給藥便捷，在嬰幼兒用藥方面有其優(yōu)勢。

3 右美托咪定作為局麻藥佐劑添加在周圍神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用

周圍神經(jīng)阻滯是通過將麻醉藥物注射到神經(jīng)周圍，通過阻斷神經(jīng)動(dòng)作電位的傳導(dǎo)達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用。近年來，隨著超聲技術(shù)的使用，超聲引導(dǎo)下的神經(jīng)阻滯更為安全有效，但受限于局麻藥物的作用時(shí)長，單純使用局麻藥物的鎮(zhèn)痛時(shí)間仍然是一個(gè)難以解決的問題，若通過置管連續(xù)給藥的方式，則面臨著感染或出血風(fēng)險(xiǎn)增加、導(dǎo)管斷裂或移位導(dǎo)致連續(xù)阻滯失敗。為取得更為持久的阻滯時(shí)間，有研究者將Dex 作為佐劑添加到局麻藥物中。ANDERSEN J H等［15］通過對22 例健康志愿者行超聲引導(dǎo)下的雙側(cè)尺神經(jīng)阻滯，發(fā)現(xiàn)在0.5%羅哌卡因中加入100 μg Dex 可顯著延長神經(jīng)阻滯時(shí)長，阻滯時(shí)長為未加入Dex 組的1倍，而復(fù)合靜脈輸注Dex 則相較單純使用羅哌卡因能延長30%的阻滯時(shí)長。體外試驗(yàn)時(shí)通過對腦室旁核神經(jīng)源的研究發(fā)現(xiàn)，Dex 是通過抑制神經(jīng)節(jié)細(xì)胞超極化激活陽離子通道（Ih）電流的產(chǎn)生而發(fā)揮作用。當(dāng)Dex作為神經(jīng)阻滯佐劑直接注射到神經(jīng)周圍時(shí)可能也是通過抑制Ih 電流，從而達(dá)到延長阻滯時(shí)長的效果，BRUMMETT C M 等［16］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一猜測。此外，單一的佐劑延長神經(jīng)阻滯時(shí)長效果是有限的，佐劑的復(fù)合使用可能具有協(xié)同效應(yīng)，可產(chǎn)生延長阻滯時(shí)長的效果。ZHANG P P等［17］通過復(fù)合佐劑的方法，將Dex 與地塞米松同時(shí)添加到羅哌卡因中，神經(jīng)阻滯時(shí)長幾乎增加了2倍。局麻藥物直接注射在神經(jīng)周圍有引起急性神經(jīng)周圍炎癥的可能性。LI J 等［18］選取需行全膝關(guān)節(jié)置換的患者作為研究對象，當(dāng)給患者行股神經(jīng)阻滯時(shí)，分別在羅哌卡因中添加1μg·kg-1Dex或等量生理鹽水作為佐劑，通過對患者術(shù)后膝關(guān)節(jié)液體中白介素6（IL-6）和前列腺素的濃度測定，證實(shí)Dex 可對神經(jīng)周圍局部的炎癥反應(yīng)起明顯的抑制效果。KIM B S等［19］則通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了Dex的神經(jīng)保護(hù)作用。其通過將添加有Dex的羅哌卡因直接注射入大鼠的坐骨神經(jīng)內(nèi)，通過對坐骨神經(jīng)的IL-6和IL-1β的mRNA 水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組IL-6 和IL-1β 的mRNA 水平顯著降低，且降低了神經(jīng)損傷程度。最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)又進(jìn)一步證明了Dex的加入可降低羅哌卡因的神經(jīng)毒性［20］。盡管有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證明，Dex 作為佐劑的加入有效改善了神經(jīng)周圍炎癥，但YU Z Y 等［21］發(fā)現(xiàn)0.5%羅哌卡因坐骨神經(jīng)周圍注射后可引起糖尿病大鼠產(chǎn)生嚴(yán)重的坐骨神經(jīng)損傷，Dex 作為佐劑添加可明顯增強(qiáng)這種損傷。同時(shí)，Dex 作為佐劑添加到局麻藥物當(dāng)中時(shí)應(yīng)注意其安全劑量。ABDULATIF M等［22］通過對比將不同劑量的Dex加入布比卡因中觀察股神經(jīng)阻滯的效果，其研究結(jié)果表明，50μg 組與75 μg 組皆能延長阻滯時(shí)間，且能減少術(shù)后嗎啡的使用量。但75 μg 組的患者更容易出現(xiàn)低血壓。Dex 作為佐劑添加到周圍神經(jīng)阻滯當(dāng)中，有效的延長了阻滯時(shí)長，在非糖尿病大鼠模型中也表現(xiàn)出了神經(jīng)保護(hù)作用，但鑒于在糖尿病大鼠模型中Dex 增強(qiáng)了神經(jīng)損傷，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以評估局麻藥聯(lián)合Dex是否適用于糖尿病患者的周圍神經(jīng)阻滯。Dex 作為佐劑可能出現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)也需警惕。Dex 作為佐劑被添加的安全劑量和最適劑量仍需大量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 右美托咪定在椎管內(nèi)麻醉中的輔助應(yīng)用

Dex 作為佐劑在椎管內(nèi)麻醉中的使用，其安全性已獲得大量研究支持。ZHANG H X 等［23］通過向小鼠的蛛網(wǎng)膜下腔注射Dex，證實(shí)了Dex 單獨(dú)注射也可達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，Dex 通過抑制脊髓p-ERK1/2 磷酸化以α2受體依賴的方式達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)觀察了處理過后小鼠的脊髓病理特征，與對照組相比未見明顯病理損傷，證明了Dex鞘內(nèi)注射的安全性。此外，鞘內(nèi)注射Dex 也表現(xiàn)出了對大鼠神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用。BI Y H 等［24］在進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同劑量的Dex 聯(lián)合羅哌卡因行剖宮產(chǎn)術(shù)，3μg 或5μg 的Dex 都較對照組延長了阻滯時(shí)間，同時(shí)減少了患者術(shù)后阿片類藥物的使用。3μg的Dex 延長了感覺阻滯時(shí)長，但未延長運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)長，這意味著患者可在獲得更長鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)能更快地下床活動(dòng)，同時(shí)降低了術(shù)后尿潴留等不良反應(yīng)的發(fā)生率。TANG Y W 等［25］發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用羅哌卡因行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉時(shí)，其半數(shù)有效劑量為11.4 mg。當(dāng)5μg Dex 作為佐劑加入到羅哌卡因中時(shí)，其半數(shù)有效劑量則降為9.1 mg。而LIU L 等［26］則研究了無痛分娩下不同濃度的Dex對羅哌卡因半數(shù)有效濃度的影響，其研究結(jié)果表明，當(dāng)Dex 濃度為0.4μg·kg-1時(shí)，羅哌卡因半數(shù)有效濃度為0.044%，可使用最小的有效濃度實(shí)現(xiàn)止痛效果與最小不良反應(yīng)的組合。此外，PARAMASIVAN A 等［27］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，Dex 作為佐劑添加到椎管內(nèi)麻醉中，降低了患者術(shù)后24 h 的疼痛強(qiáng)度，同時(shí)也降低了寒戰(zhàn)發(fā)抖的發(fā)生率，取得了諸多益處的同時(shí)，其不良反應(yīng)發(fā)生率并未隨著Dex 的加入而增加。SUN S J 等［28］進(jìn)行的一項(xiàng)639 例患者9 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與芬太尼相比，Dex 作為佐劑減少了瘙癢癥發(fā)生的同時(shí)未增加低血壓與竇性心動(dòng)過緩的發(fā)生率。Dex在椎管內(nèi)麻醉中也取得了較好的效果，但與在周圍神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用一樣，都面臨同一個(gè)問題，其各種手術(shù)的最佳添加劑量和安全劑量仍需大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 小 結(jié)

大量的動(dòng)物及臨床試驗(yàn)都證實(shí)了Dex非靜脈途徑給藥的安全性及有效性。非靜脈途徑給藥給臨床工作提供了更多行之有效的選擇。口服、滴鼻和霧化給藥可有效緩解患者的焦慮情緒，患者能更好地配合診療過程，改善了患者的就醫(yī)體驗(yàn)。而Dex作為佐劑使用時(shí)，對延長神經(jīng)阻滯時(shí)長、減少術(shù)后阿片類藥物的使用、降低術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率以及神經(jīng)保護(hù)等作用都可使患者受益。但需要注意的是，Dex 帶來種種益處的同時(shí)，不能忽視其使用期間可能出現(xiàn)的竇性心動(dòng)過緩、低血壓、潛在的神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)。此外，Dex 非靜脈途徑給藥的安全劑量范圍還需要更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。