抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

劉淑芬，王 輝

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，江西 贛州 341000）

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的分子。VEGF 家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PIGF），具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。其中VEGF-A 在正常眼的血管中表達(dá)最多。VEGF 的高表達(dá)與年齡相關(guān)性黃斑變性（age related macular degeneration，AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）等新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［1］。因此，抗VEGF 藥物應(yīng)運(yùn)而生，并因其可靠的療效及安全性，在血管增生型視網(wǎng)膜疾病的藥物治療中得到了全球范圍的認(rèn)可和使用。本文就抗VEGF 藥物在血管增生型視網(wǎng)膜疾病治療中的使用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗VEGF藥物類(lèi)型及其作用特點(diǎn)

目前抗VEGF 藥物類(lèi)型按分子類(lèi)型主要被劃分為兩類(lèi)：⑴重組人源化單克隆抗體，代表藥是貝伐單抗和雷珠單抗；⑵重組融合蛋白，以阿柏西普和康柏西普為代表。研究顯示，融合蛋白類(lèi)抗VEGF藥物的優(yōu)勢(shì)是其結(jié)合力顯著高于單克隆類(lèi)，因此，可被用于治療對(duì)單克隆類(lèi)抗VEGF 藥物應(yīng)答不佳的患者［2］。更有研究顯示，對(duì)于某種抗VEGF 藥物療效不佳甚至無(wú)效的患者，更換其他類(lèi)型的抗VEGF藥物治療有一定的改善患眼視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的可能性，盡管視力不一定有所提高，但不乏為臨床治療的另一種方案［3］。

雷珠單抗是在貝伐單抗的基礎(chǔ)上截取了Fab 片段，同時(shí)改動(dòng)了其中6 個(gè)氨基酸，使得其對(duì)VEGF 更有親和力［4］。理論上截取了Fab 片段后的雷珠單抗較貝伐單抗相對(duì)分子質(zhì)量小，更容易透過(guò)視網(wǎng)膜內(nèi)界膜，但目前尚無(wú)試驗(yàn)證實(shí)。此外，雷珠單抗從研發(fā)伊始就被定位為眼內(nèi)用藥，是第一個(gè)在中國(guó)上市的抗VEGF 藥物，而貝伐單抗自始至終都是作為一種外科用藥在眼內(nèi)超適應(yīng)證使用。目前在全球范圍內(nèi)取得適應(yīng)證最廣的抗VEGF 藥物是阿柏西普，包括AMD、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal veinocclusion，RVO）繼發(fā)黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫（diabetic macularedema，DME）、病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管（pathologic myopia choroidal neovascularization，PM-CNV）。不同于貝伐單抗與雷珠單抗的部分氨基酸組成和序列是鼠源性的，引發(fā)免疫反應(yīng)幾率大，阿柏西普是完全人源化的，且能結(jié)合VEGF-A 的所有異構(gòu)體、VEGF-B和PIGF，實(shí)現(xiàn)了多靶點(diǎn)抗血管生成，其親和力也是貝伐單抗和雷珠單抗的100倍［5］?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自己研制的新藥，結(jié)構(gòu)和阿柏西普相似，不同的是其VEGF 受體Ig 樣區(qū)域的存在，不僅提高了與VEGF 的結(jié)合速率，還增加了親和力，同時(shí)還延長(zhǎng)了其半衰期［6］。

2 抗VEGF 藥物在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

2.1 年齡相關(guān)性黃斑變性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是50 歲以上人群視力無(wú)法逆轉(zhuǎn)下降的主要原因之一，主要表現(xiàn)為視功能障礙和中心視力進(jìn)行性、不可逆性喪失。該病在臨床上有兩種表現(xiàn)類(lèi)型，分別為干性（萎縮型）和濕性（滲出型、新生血管型），其中新生血管型年齡相關(guān)性黃斑變性（neovascular age-related macular degeneration，nAMD）是最容易引起視力喪失的臨床類(lèi)型。目前對(duì)于nAMD 暫無(wú)特效治療方法，抗VEGF 藥物是目前為止nAMD的一線用藥。多項(xiàng)有關(guān)貝伐單抗和雷珠單抗治療nAMD 的療效和安全性的研究表明，兩種藥物在視力改善及視網(wǎng)膜解剖復(fù)位上效果相當(dāng)，在病死率以及動(dòng)脈血栓形成等事件中無(wú)顯著差異［7-8］。理論上因貝伐單抗在體內(nèi)的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，其導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加。所以，盡管它的臨床治療效果和雷珠單抗相似，價(jià)格是雷珠單抗的十分之一，且屬于超適應(yīng)證用藥，但臨床上使用該藥物治療時(shí)仍應(yīng)慎重。另一項(xiàng)引用了6 467 篇文獻(xiàn)，包含29 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共13 596 例患者的Meta 分析［9］對(duì)比了15 種抗VEGF 方案治療AMD 的有效性和安全性，包含哌加他尼、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普及布洛塞珠單抗6 種藥物及固定治療、按需治療（Pro re nata，PRN）、治療-延伸（Treat and extend，T＆E）3種治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗和阿柏西普的治療-延伸方案是治療nAMD最有效的方案。

2.2 糖尿病性黃斑水腫糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者眼部的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是引起中心視力下降的主要原因［10］。近年來(lái)糖尿病眼病患病率不斷攀升，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（The International Diabetes Federation，IDF）統(tǒng)計(jì)，2020 年臨床顯著的黃斑水腫（significant macular edema，CSME）患者人數(shù)為1 883 萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2045 年將增加到2 861 萬(wàn)人［11］。目前DME 的治療方案主要有激光光凝、玻璃體藥物注射（VEGF 抑制劑或皮質(zhì)類(lèi)固醇）和手術(shù)治療。盡管過(guò)去幾十年來(lái)激光一直是DME 治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)歐洲視網(wǎng)膜專(zhuān)家協(xié)會(huì)（EURETINA）的指導(dǎo)方針，激光現(xiàn)在主要用于非中心型DME［12］，抗VEGF 藥物已然躋身DME 治療的一線用藥。BOLT研究［13］及RISE、RIDE 研究［14］分別評(píng)估了貝伐單抗及雷珠單抗在DME患者中的有效性和安全性，肯定了抗VEGF 治療在改善最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）及視網(wǎng)膜中心厚度（centralretinalthickness，CRT）的 優(yōu) 勢(shì)。VIVID 和VISTA 是兩個(gè)設(shè)計(jì)相似的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了兩種劑量的阿柏西普與激光治療DME 的有效性和安全性［15-16］。該研究包括每4 周注射阿柏西普2 mg（IAI 2q4）、5 個(gè)月初始劑量后每8 周給藥1 次（IAI 2q8）和激光治療。從基線到第100 周，IAI 2q4、IAI 2q8 及激光治療在VISTA 組中最佳矯正視力分別增加11.5、11.1、0.9 個(gè)字母（P＜0.000 1）；在VIVID組中分別增加11.4、9.4 和0.7（P＜0.000 1）；至第100 周，VIVID 中與基線相比增加15 個(gè)字母以上比例分別為38.2%、31.1%和12.1%（P＜0.000 1），在VISTA 中 分 別 為38.3%、33.1% 和13.0%（P＜0.000 1）。兩項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)，阿柏西普在功能及解剖上優(yōu)于激光治療的優(yōu)勢(shì)持續(xù)到第100 周，且IAI 2q4 與IAI 2q8 的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)包括588例患者的Meta分析結(jié)果比較了康柏西普和雷珠單抗治療DME 的療效和安全性［17］，結(jié)果表明，康柏西普在降低CRT和改善BCVA方面均優(yōu)于雷珠單抗。在安全性方面，綜合結(jié)果顯示，兩組患者眼壓升高或結(jié)膜出血的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，康柏西普以及阿柏西普均能獨(dú)立于基線視力，顯著提高BCVA，對(duì)于基線視力較差（20/50 或更差）組，BCVA 改善比基線視力較好（20/30 至20/40）組更為顯著［18-19］，故對(duì)于基線視力更差的患者來(lái)說(shuō)，其可作為一線治療。

2.3 視網(wǎng)膜靜脈阻塞視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）按阻塞部分不同可分為半側(cè)分支靜脈阻塞（hemiretina vein occlusion，HRVO）、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），黃斑水腫是其重要的并發(fā)癥，也是引起中心視力下降最主要的原因。隨著抗VEGF藥物的出現(xiàn)，RVO 患者的預(yù)后有了顯著改善。幾項(xiàng)具有里程碑意義的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）［20-22］報(bào)道了RVO 繼發(fā)黃斑水腫患者玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普或雷珠單抗后長(zhǎng)達(dá)2～3 年的視力改善。雖然抗VEGF 治療短期和中期療效是毋庸置疑的，但關(guān)于長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)很少。一項(xiàng)回顧性研究表明，在常規(guī)臨床實(shí)踐中接受長(zhǎng)期抗VEGF 治療繼發(fā)RVO 的黃斑水腫患者在治療8 年后BCVA 較基線平均增加了14個(gè)字母，其中50%的眼BCVA增加了15個(gè)字母以上，這表明持續(xù)的長(zhǎng)期抗VEGF 治療有效地改善和維持了視覺(jué)和解剖效果［23］。這與nAMD 抗VEGF治療的長(zhǎng)期療效形成鮮明對(duì)比，nAMD開(kāi)始抗VEGF治療1～2年后的初始收益通常會(huì)掉回基線水平甚至在5～7 年后消失［24-26］。目前康柏西普的療效尚缺乏長(zhǎng)期、大樣本量的研究支持，但還有很多國(guó)內(nèi)的研究表明，與雷珠單抗相比，其在降低黃斑中心凹厚度和提高視力方面未表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)［27-28］。

2.4 息肉狀脈絡(luò)膜血管病變息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）是一種常見(jiàn)于亞洲人群的視網(wǎng)膜疾病，以脈絡(luò)膜異常分支血管網(wǎng)，伴末梢結(jié)節(jié)狀息肉樣血管擴(kuò)張為特點(diǎn)，屬于AMD 的一種亞型。PCV 最常見(jiàn)的治療方法是玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物和光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）。早期研究表明，抗VEGF 單一療法在BCVA 和解剖學(xué)結(jié)果方面是有益的［29-30］。YU K 等［31］報(bào)道了阿柏西普在對(duì)雷珠單抗耐藥的PCV 患者中的作用，結(jié)果表明，6 個(gè)月時(shí)BCVA 與基線時(shí)相比有顯著差異。另有幾項(xiàng)研究直接比較了阿柏西普和雷珠單抗的療效，結(jié)果表明，二者在視力改善方面無(wú)顯著差異，而阿柏西普在解剖學(xué)結(jié)果上要顯著優(yōu)于雷珠單抗［32-33］。HUANG Z等［34］對(duì)比了康柏西普和雷珠單抗治療PCV 的短期療效發(fā)現(xiàn)，二者在視力改善方面無(wú)顯著差異，而在息肉消退方面康柏西普優(yōu)于雷珠單抗。值得注意的是，抗VEGF 聯(lián)合PDT 治療也是一重要治療方案，一項(xiàng)包含11 項(xiàng)研究、涉及1 277 例患者的Meta分析［35］顯示，與PDT 組相比，抗VEGF 組、早期聯(lián)合組和晚期聯(lián)合組的BCVA 變化顯著。與PDT、抗VEGF 和晚期聯(lián)合治療相比，早期聯(lián)合組在降低CRT 上表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。此外，早期聯(lián)合組的息肉完全消退率明顯高于抗VEGF 組。所以，就解剖學(xué)結(jié)果而言，早期聯(lián)合治療可能是最佳治療方案，但在BCVA 變化方面，抗VEGF 單藥治療并不遜色于兩種聯(lián)合治療方案。

2.5 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是一種發(fā)生于早產(chǎn)兒及低體重兒的未成熟視網(wǎng)膜的血管性疾病，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒視力受損甚至失明。它主要通過(guò)冷凍或激光光凝來(lái)治療，雖然能顯著改善長(zhǎng)期療效，但同時(shí)也導(dǎo)致外周視野的永久性喪失。近年來(lái)，抗VEGF 藥物無(wú)論是作為單一療法還是與傳統(tǒng)激光療法聯(lián)合使用，受到越來(lái)越多的關(guān)注。RAINBOW 研究提示，玻璃體腔注射雷珠單抗可能優(yōu)于激光療法，其不良眼部結(jié)果更少，且24 周的安全性在可接受范圍［36］。RAINBOW 的擴(kuò)展研究［37］對(duì)比了雷珠單抗與激光治療極低出生體重兒早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的2年療效，結(jié)果表明，雷珠單抗0.2 mg組的綜合視覺(jué)相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分（平均84 分）明顯高于激光治療組（77 分，P=0.063），證實(shí)了最初RAINBOW 研究的結(jié)果。與雷珠單抗0.1 mg 組及激光組相比，雷珠單抗0.2 mg 組導(dǎo)致的高度近視發(fā)生率最低。在安全性方面，三個(gè)治療組在這兩年間的不良事件在每組中分布均勻，這肯定了玻璃體腔注射0.2 mg 雷珠單抗治療2歲以下ROP患者的有效性和安全性。

2.6 病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管病理性近視（Pathologic myopia，PM）與眼球過(guò)度延長(zhǎng)有關(guān)，眼球過(guò)度伸長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜色素上皮層的機(jī)械拉伸和變薄，導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)生各種退行性變化，包括Bruch 膜的機(jī)械破裂和脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的形成［38］。據(jù)報(bào)道，約5%～10% 的PM 患者會(huì)發(fā)展成近視性CNV［39］。一項(xiàng)針對(duì)PM-CNV 患者的抗VEGF 治療的Meta 分析得出結(jié)論，抗VEGF 治療應(yīng)被視為該疾病的一線治療［40］，目前被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)證的抗VEGF 藥物有雷珠單抗和阿柏西普。CORAZZA P等［41］對(duì)比了雷珠單抗、阿柏西普及貝伐單抗治療PM-CNV 的療效。結(jié)果顯示，3 種抗VEGF 藥物治療1 年后視力均有明顯改善，3 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，都未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外一項(xiàng)評(píng)估康柏西普治療PM-CNV療效的研究表明，玻璃體腔注射0.5 mg康柏西普1年后視力明顯改善［42］。RUIZ-MORENO J M等［43］對(duì)玻璃體腔注射雷珠單抗和貝伐單抗的患者進(jìn)行了為期6年的隨訪，結(jié)果顯示，二者療效無(wú)顯著差異，視力增長(zhǎng)維持在前3 年的隨訪期，后續(xù)3 年的視力改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而阿柏西普和康柏西普治療PM-CNV的長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

自2006 年雷珠單抗經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市以來(lái)，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在眼科血管增生性疾病中的應(yīng)用得到了極大的推廣，并成為一線治療選擇。至今我國(guó)抗VEGF 藥物在眼科的應(yīng)用已有十余年的經(jīng)驗(yàn)，目前被我們國(guó)家批準(zhǔn)用于眼科的抗VEGF 藥物有雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普，其中康柏西普為我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。雖然貝伐單抗在眼科疾病中的應(yīng)用屬于超適應(yīng)證使用，但由于其價(jià)格低廉，使得它成為使用最廣泛的VEGF 抑制劑之一。我國(guó)眾多抗VEGF 藥物中具有RVO 適應(yīng)證的只有雷珠單抗，而目前眼科適應(yīng)證最全的抗VEGF 藥物是阿柏西普。抗VEGF 藥物按需治療方案及治療-延伸方案的開(kāi)展降低了患者的治療負(fù)擔(dān)以及潛在的與治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率。盡管如此，一些患者仍需頻繁注射以控制病情。在這些情況下，長(zhǎng)效制劑或緩釋藥物的研發(fā)就顯得尤為重要，只有研發(fā)新的藥物劑型，尋找新的作用靶點(diǎn)，才能為視網(wǎng)膜疾病的藥物治療開(kāi)啟新的時(shí)代。