大劑量液體復(fù)蘇治療膿毒癥休克的潛在危害

張 豪，朱惠芳，羅開(kāi)源

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，江西 贛州 341000）

膿毒癥休克（septic shock）又稱感染性休克（infectious shock），是由嚴(yán)重的細(xì)菌感染引起的患者組織灌注不足。嚴(yán)重的細(xì)菌感染時(shí)，機(jī)體釋放大量細(xì)菌毒素（bacteriotoxin）引起機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)（immuno-inflammatory responses），導(dǎo)致有效循環(huán)血量（effective circulation of blood volume，ECBV）驟減，使機(jī)體血液灌注不足，最終引起多臟器功能衰竭（Multiple organ failure，MOF），甚至威脅生命。膿毒癥休克治療上主要是補(bǔ)液、抗感染及臟器功能支持，大量補(bǔ)液可以有效補(bǔ)充血容量（blood volume）［1］。但近些年，多項(xiàng)研究表明，大劑量液體復(fù)蘇（30 mL·kg-1的平衡晶體溶液）所導(dǎo)致的液體超載與膿毒癥休克患者的死亡有關(guān)［1-9］，或使心血管系統(tǒng)功能衰竭，加重休克的發(fā)生［2-4］。另外，因?yàn)槟摱景Y患者對(duì)液體復(fù)蘇的反應(yīng)較差，液體超載會(huì)造成膿毒癥患者多器官功能障礙以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生［5-9］，所以過(guò)于激進(jìn)的液體給藥可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。有研究表明，“非液體復(fù)蘇療法”與膿毒癥患者的死亡率降低有關(guān)［10］。本文結(jié)合近些年的研究，對(duì)大劑量液體復(fù)蘇造成的潛在危害進(jìn)行綜述，力求為膿毒癥患者找到最佳的治療方案。

1 大劑量液體復(fù)蘇的定義

早期有效的液體復(fù)蘇對(duì)于穩(wěn)定敗血癥引起的組織低灌注或低血容量性休克至關(guān)重要。鑒于早期補(bǔ)液的緊迫性，指南建議：初始液體復(fù)蘇應(yīng)在識(shí)別敗血癥和/或低血壓和乳酸升高患者后立即開(kāi)始，并在識(shí)別后3小時(shí)內(nèi)完成靜脈注射至少30 mL·kg-1平衡晶體溶液［1］。本文將靜脈注射≥30 mL·kg-1平衡晶體溶液定義為大劑量液體復(fù)蘇。

2 激進(jìn)的液體復(fù)蘇造成的器官損害

2.1 心血管功能障礙液體復(fù)蘇一直以來(lái)被認(rèn)為是治療膿毒癥休克的首選初始干預(yù)措施，其治療目標(biāo)包括中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）＞8 mmHg，平均動(dòng)脈壓＞65 mmHg，以及尿量的改善［11］，這些血流動(dòng)力學(xué)（hemodynamics）參數(shù)的改善被認(rèn)為是組織灌注的恢復(fù)。然而隨著液體灌注的增加，過(guò)量的液體復(fù)蘇損害了心血管的功能。FEAST試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)液治療組患者死亡率的上升與補(bǔ)液過(guò)多產(chǎn)生的并發(fā)癥無(wú)關(guān)，而是由于產(chǎn)生難治性休克的遲發(fā)性心血管衰竭所致［10-13］。贊比亞隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大劑量液體復(fù)蘇可能會(huì)對(duì)疾病的預(yù)后產(chǎn)生不良影響［14］。BYRNE L等［15］在綿羊?qū)嶒?yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，大劑量液體復(fù)蘇使綿羊的心肌收縮能力受損，為心肌損傷提供了證據(jù)。另一方面，液體復(fù)蘇會(huì)導(dǎo)致心肌間質(zhì)水腫、線粒體氧化應(yīng)激、微血管血栓和肌膜通透性增加，過(guò)量的液體復(fù)蘇會(huì)加重心血管系統(tǒng)（cardiovascular system）的容量負(fù)擔(dān)，對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用［3-4］。

2.2 腎損害膿毒癥休克患者易出現(xiàn)腎臟微血管功能障礙［16］，后者破壞了供氧量和需氧量之間的微妙平衡，加之機(jī)體低血容量狀態(tài)和心排血量的減少，可繼發(fā)腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）降低，進(jìn)而使機(jī)體出現(xiàn)少尿和血清肌酐升高的后果，此時(shí)液體給藥可能會(huì)導(dǎo)致組織水腫和貧血的產(chǎn)生。

急性腎損傷（Acute renal injury，AKI）最常見(jiàn)的兩大病因是膿毒癥與低血容量，在膿毒癥休克合并AKI患者中，大量補(bǔ)液極有可能超過(guò)患者腎臟的負(fù)荷，對(duì)腎臟造成有害的影響。對(duì)于AKI，液體復(fù)蘇只是一種預(yù)防措施，通過(guò)恢復(fù)循環(huán)容量改善腎灌注。近些年，PRANSKUNAS A等［17］研究了器官灌注受損的患者給藥前后舌下微循環(huán)的變化，研究發(fā)現(xiàn)，器官灌注受損的征象僅在基線時(shí)微循環(huán)功能障礙的患者中得到改善，而在灌注正常的患者中沒(méi)有改善。HARROIS A等［18］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)大血管參數(shù)的改善對(duì)膿毒性休克中皮質(zhì)腎灌注量的增多或減少無(wú)關(guān)。LEVY M M等［19］在“hour-3 bundle”方案中提到，對(duì)于低血壓或乳酸鹽≥4 mmol·L-1的膿毒癥患者，應(yīng)使用30 mL·kg-1晶體平衡溶液進(jìn)行液體復(fù)蘇，但該方法增加了AKI［20］的風(fēng)險(xiǎn)，不利于腎功能的恢復(fù)［21］。

膿毒癥患者缺氧時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和細(xì)胞因子HIF-1α，使患者腎臟局部的管狀細(xì)胞壞死［22］，此時(shí)大劑量的液體復(fù)蘇會(huì)導(dǎo)致腎皮質(zhì)內(nèi)微循環(huán)不均一，導(dǎo)致缺氧區(qū)緊鄰常氧區(qū)，缺氧導(dǎo)致腎臟攝取氧功能障礙，引起腎臟損傷［23］。另一方面，大劑量的液體復(fù)蘇雖糾正了腎臟的低灌注缺陷，但過(guò)量的液體稀釋了血液，血液的稀釋不僅降低了血液黏度，促使腎內(nèi)分流，也降低腎組織氧合，減少機(jī)體對(duì)氧的攝取，導(dǎo)致腎小管重吸收功能障礙（腎小管的極性丟失），引起水鈉潴留［23］。故在膿毒癥休克的治療中，大劑量液體復(fù)蘇加重了腎臟系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)及損害。

3 液體過(guò)載造成的多系統(tǒng)功能障礙

液體過(guò)載可對(duì)多個(gè)系統(tǒng)造成損傷。液體過(guò)載定義為液體積聚量為10%或更大［24］。液體過(guò)量聚積于組織間隙（≥10%）會(huì)引起間質(zhì)水腫和多器官功能障礙的惡性循環(huán)［24-29］。由于心室壓容積呈曲線關(guān)系，當(dāng)患者達(dá)到Frank-Starling曲線的平穩(wěn)期時(shí)，心房壓力將迅速增加。心房壓力的增加增加了肺和靜脈的靜水壓力，加之心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的釋放增加，促使液體轉(zhuǎn)移到組織間隙，引起肺和組織的水腫。組織水腫可扭曲組織結(jié)構(gòu)，阻礙毛細(xì)血管血流和淋巴管引流，擾亂細(xì)胞間的相互作用，阻礙氧氣和代謝物的擴(kuò)散［24-26］。此外，中心靜脈壓的升高對(duì)微循環(huán)血流量和器官功能也有著深刻影響［30-32］。

液體過(guò)載通過(guò)“液體蠕變”效應(yīng)使機(jī)體的鈉和氯化物超載［33］。同時(shí)，液體類型（低滲和等滲）可能也會(huì)影響水鈉潴留的產(chǎn)生［34］。大劑量的液體復(fù)蘇已經(jīng)被證實(shí)是繼發(fā)性腹內(nèi)高壓的主要危險(xiǎn)因素，而繼發(fā)性腹內(nèi)高壓與急性腎損傷、肝和呼吸功能障礙、多器官衰竭和死亡相關(guān)［6-9］。以下列出了液體過(guò)載對(duì)系統(tǒng)功能的有害影響：⑴中樞神經(jīng)系統(tǒng)：認(rèn)知障礙、譫妄，增加顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓力，腦水腫、顱內(nèi)高血壓和腦灌注壓下降。⑵呼吸系統(tǒng)：肺部水腫，胸腔積液，胸壁倒電容增加，缺氧，降低肺容積。⑶心血管系統(tǒng)：心肌水腫，射血分?jǐn)?shù)減少，心輸出量減少伴隨的舒張功能不全。⑷泌尿系統(tǒng)：腎靜脈和間質(zhì)壓力增加，腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎血管阻力增加，腎靜脈充血，尿毒癥，水鈉潴留，腎筋膜室綜合征。⑸消化系統(tǒng)：腸水腫，肝-內(nèi)臟灌注減少，腸動(dòng)力下降，腸梗阻和吸收不良，腸道通透性增加，細(xì)菌易位，腹水形成，腹內(nèi)壓升高，腹腔灌注壓降低，腹部高血壓和腹室綜合征，減少肝靜脈充血，減少肝臟合成功能，肝筋膜室綜合征。

4 液體過(guò)載導(dǎo)致的血管擴(kuò)張

研究表明［35-38］，大劑量液體復(fù)蘇會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張，大量液體的快速輸注可減輕低血容量反應(yīng)中壓力反射介導(dǎo)的血管收縮［36］，可以代償性關(guān)閉血管，從而減少動(dòng)脈阻力。快速輸液將增加血流速度和內(nèi)皮剪切應(yīng)力［35］，增加內(nèi)皮剪切應(yīng)力可使血流介導(dǎo)的血管舒張［37］，剪應(yīng)力導(dǎo)致整合素介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2）的釋放，在內(nèi)皮依賴性的血管張力控制中發(fā)揮作用［38］。快速給予大量液體可增加心臟充盈壓力和鈉尿肽的釋放，利鈉肽是強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，通過(guò)環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路發(fā)揮作用（如一氧化氮）。

另有研究探究了大劑量液體復(fù)蘇與心輸出量的關(guān)系。MONGE GARCíA M I等［36］通過(guò)研究81例膿毒血癥患者的動(dòng)脈負(fù)荷發(fā)現(xiàn)，液體復(fù)蘇可減少系統(tǒng)血管阻力、降低動(dòng)態(tài)動(dòng)脈彈性，使輸液產(chǎn)生的血管擴(kuò)張無(wú)法恢復(fù)正常，進(jìn)而使血管壁變薄弱，易發(fā)生破裂引起失血性休克，甚至死亡［39］。PIERRAKOS C等［40］研究動(dòng)脈血壓的變化與心臟指數(shù)（cardiac index，CI）的變化關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在前負(fù)荷反應(yīng)患者中，液體復(fù)蘇可顯著降低全身血管阻力，從而導(dǎo)致了心輸出量的顯著提升。

5 液體過(guò)載對(duì)內(nèi)皮糖萼的影響

最近發(fā)表在《外科研究雜志》上的一項(xiàng)研究［41］調(diào)查了膿毒癥患者血管糖萼惡化的情況，證實(shí)在嚴(yán)重膿毒癥的患者中，糖被標(biāo)記物硫酸肝素（Syndecan-1）在血漿中的濃度升高。這意味著在膿毒癥的情況下，糖被從內(nèi)皮細(xì)胞中脫落，即糖萼水平降低。在膿毒癥期間，血漿泄漏到組織間質(zhì)中，這會(huì)促進(jìn)水腫的發(fā)展并且會(huì)影響組織氧和營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)［41］。在這種情況下，大量輸液可能會(huì)增強(qiáng)對(duì)糖萼損害。另一方面大劑量液體復(fù)蘇可能會(huì)影響炎癥介質(zhì)的循環(huán)［5］，而炎癥介質(zhì)會(huì)引起內(nèi)皮屏障的損傷，腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、緩激肽（bradykinin）、凝血酶（thrombin）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和組胺［42-45］可直接損傷內(nèi)皮屏障，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性的增加，增加組織水腫的風(fēng)險(xiǎn)，不利于膿毒癥休克患者的預(yù)后。

大劑量液體復(fù)蘇可使透明質(zhì)酸（hyaluronic acid）水平升高，透明質(zhì)酸的循環(huán)水平經(jīng)常被用作糖萼屏障降解的標(biāo)志［46-49］，故液體過(guò)載對(duì)糖萼造成了損害［50］。另外，液體過(guò)載帶來(lái)的高血容量會(huì)負(fù)反饋促進(jìn)心房利鈉肽的釋放，其釋放可能介導(dǎo)糖萼的脫落［2，49-51］。近年來(lái)有研究表明，膿毒癥患者復(fù)蘇時(shí)的輸液量與糖萼降解程度獨(dú)立相關(guān)，糖萼的損傷程度與住院患者的死亡率相關(guān)［52］。故液體過(guò)載不利于膿毒癥休克的患者預(yù)后，通過(guò)影響炎癥介質(zhì)循環(huán)、透明質(zhì)酸水平、心房利鈉肽的釋放來(lái)破壞糖萼，降低內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的水平，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增大，引起水腫以及組織氧供的障礙，增加膿毒癥休克患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

6 總結(jié)與展望

在膿毒癥休克的患者中，大劑量液體復(fù)蘇通過(guò)減輕壓力反射介導(dǎo)、減少動(dòng)脈阻力、增加血流速度和內(nèi)皮剪切應(yīng)力、增加心輸出量等使血管擴(kuò)張，進(jìn)而使血管壁變薄弱甚至破裂，增加失血性休克的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)血流在擴(kuò)張?zhí)幮纬赏牧?，易凝固形成血栓，增加肺栓塞、急性下肢?dòng)脈栓塞、腸動(dòng)脈栓塞的可能。此外，由于心室順應(yīng)性的改變，大劑量的液體復(fù)蘇將導(dǎo)致充盈壓力大幅增加，使肺水腫（高左房壓）和肝腎靜脈壓力升高（高右房壓），進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙。因此，在膿毒癥休克患者的大劑量液體復(fù)蘇中，血流動(dòng)力學(xué)的受益極小，無(wú)法扭轉(zhuǎn)血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定。新的數(shù)據(jù)表明［53］，在膿毒癥患者中采用血流動(dòng)力學(xué)引導(dǎo)和保守的方法進(jìn)行液體治療將改善患者的預(yù)后，保守的液體策略可能會(huì)避免上述的并發(fā)癥［54］。但本文所描述的研究并未根據(jù)患者的體液反應(yīng)、左、右心室功能、血流動(dòng)力學(xué)紊亂程度或患者的共病來(lái)對(duì)患者進(jìn)行分層，而這些因素在危重患者的復(fù)蘇中是必須考慮的，考慮到液體的劑量-效果關(guān)系和不良反應(yīng)，液體治療應(yīng)與其他藥物治療一樣，具有特定的適應(yīng)證，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者獨(dú)特的血流動(dòng)力學(xué)和臨床特征進(jìn)行個(gè)體化的液體復(fù)蘇方案。