黑色素瘤缺乏因子2在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

張秀芳，朱華彬，周育巧，鐘南英，郭 蒸

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；3. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是世界上常見的惡性腫瘤之一，據(jù)2018 年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率均位于前3 位［1］。在中國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率也在逐年上升［2-3］。目前化療聯(lián)合靶向治療顯著改善了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后，但由于結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞群在遺傳、表觀遺傳和表型上具有明顯的異質(zhì)性［4］，僅部分患者可以從該治療中獲益。進(jìn)一步探索結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)分子機(jī)制，尋找新的治療靶點對提高結(jié)直腸癌患者的生存率具有重要意義。最新研究［5］表明黑色素瘤缺乏因子2（Absent in melanoma2，AIM2）與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就AIM2在結(jié)直腸癌中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AIM2生物學(xué)功能概述

AIM2最初在人黑色素瘤細(xì)胞株中被發(fā)現(xiàn)，由于它在黑色素瘤細(xì)胞株中表達(dá)缺失且能逆轉(zhuǎn)黑色素瘤腫瘤表型，故被命名為黑色素瘤缺乏因子［6］。AIM2是一種能夠識別來源于病毒、細(xì)菌或宿主本身雙鏈DNA 的細(xì)胞質(zhì)傳感器，屬于免疫相關(guān)的干擾素誘導(dǎo)P200 蛋白家族（The interferon inducible p200-protein，IFI-P200）一員。AIM2 定位于人類染色體1q22，RNA 全長1 485 bp，編碼344 個氨基酸，由熱蛋白結(jié)構(gòu)域（Pyrin domain，PYD）和IFI-P200 結(jié)構(gòu)域組成。AIM2 被胞漿雙鏈DNA 激活后，組裝成為炎性小體多蛋白復(fù)合物，從而激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1），并釋放細(xì)胞因子IL-1b 和IL-18，或誘導(dǎo)一種稱為細(xì)胞焦亡的程序性細(xì)胞死亡，參與宿主對細(xì)菌和病毒病原體的防御，故其在固有免疫反應(yīng)中扮演著重要的角色［7-8］。AIM2 作為IFI-P200 蛋白家族中的一員不僅參與固有免疫應(yīng)答，也與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［9］。由于AIM2過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)黑色素瘤的腫瘤表型，延遲小鼠纖維原細(xì)胞的增殖，所以早期它被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子［6］?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)AIM2 對腫瘤的發(fā)生有促進(jìn)和抑制雙重作用，如在肝癌［10］、前列腺癌［11］、鼻咽癌［12］、結(jié)腸癌［13］等惡性腫瘤中，AIM2 的表達(dá)存在不同程度的降低或缺失，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，影響患者預(yù)后；在肺腺癌［14］、口腔鱗狀細(xì)胞癌［15］等惡性腫瘤中，AIM2卻呈現(xiàn)過表達(dá)，表現(xiàn)其致癌作用。

2 AIM2在結(jié)直腸癌中的表達(dá)

在結(jié)直腸癌患者中，編碼AIM2 的基因超過50%存在移碼突變，導(dǎo)致AIM2 在結(jié)直腸癌組織中異常表達(dá)［16］，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展、增殖分化、凋亡等密切相關(guān)［17］。DIHLMANN S 等［18］于2014 年首次通過363例結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織及正常組織的配對分析發(fā)現(xiàn)，AIM2在腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯低于鄰近的正常組織。LIU R 等［19］進(jìn)一步分析了AIM2在結(jié)直腸癌不同進(jìn)展階段的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIM2 在Ⅳ期結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)明顯低于其他結(jié)直腸癌分期。ZHANG Z 等［20］觀察了AIM2 在結(jié)直腸癌細(xì)胞株及結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIM2在大部分結(jié)直腸癌細(xì)胞株和組織中表達(dá)降低。HE L M 等［21］為了進(jìn)一步研究AIM2在結(jié)直腸癌中的表達(dá)變化是否普遍存在，利用Oncomine 平臺進(jìn)行大樣本數(shù)據(jù)分析，結(jié)果同樣表明結(jié)直腸癌中AIM2 的表達(dá)顯著降低。綜上所述，AIM2在結(jié)直腸癌中的表達(dá)明顯降低，且與腫瘤的分期呈負(fù)相關(guān)，提示AIM2可能成為癌癥進(jìn)展的生物標(biāo)志物。

3 AIM2在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)制

3.1 AIM2 與Akt 信號通路 磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）通路在人類結(jié)直腸癌中經(jīng)常發(fā)生突變，活化的Akt通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞凋亡和侵襲轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展［5］。已有研究證實AIM2 調(diào)控Akt 磷酸化，從而參與調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號通路，抑制AIM2-/-小鼠中Akt 激活降低小鼠體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，顯著減少AIM2-/-小鼠結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生［22］。在人結(jié)直腸癌細(xì)胞株HCT116 中過表達(dá)AIM2 可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但激活A(yù)kt 后可抵消其誘導(dǎo)的凋亡，說明AIM2 通過抑制PI3K/Akt 途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡［22］。結(jié)直腸癌惡性轉(zhuǎn)移與上皮細(xì)胞間質(zhì)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）密切相關(guān)，上皮樣蛋白E-cadherin 的減少、間充質(zhì)樣蛋白Vimentin 和Snail 的增加被認(rèn)為是EMT 的標(biāo)志［23-24］。YANG Y J 等［13］研究發(fā)現(xiàn)AIM2 表達(dá)上調(diào)使得結(jié)直腸癌細(xì)胞上皮樣標(biāo)志物增加及間質(zhì)樣標(biāo)志物減少從而降低細(xì)胞遷移和侵襲，而使用Akt 抑制劑MK2206 處理細(xì)胞后，上述作用則被抵消，表明AIM2通過Akt通路調(diào)控EMT 過程和細(xì)胞侵襲，從而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

3.2 AIM2 與腸道菌群 腸道菌群的組成調(diào)控著腸道細(xì)胞的增殖和結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展。有研究表明AIM2 炎性小體對維持腸道穩(wěn)態(tài)提供了一個關(guān)鍵的保護(hù)機(jī)制，介導(dǎo)這種保護(hù)作用的關(guān)鍵因子是炎性細(xì)胞因子IL-18，而IL-18 的產(chǎn)生依賴AIM2 炎性小體形成［25-26］。結(jié)腸癌可由長時間的炎癥性腸?。↖nflammation bowel disease，IBD）發(fā)展而來，IBD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但有研究表明主要與免疫細(xì)胞慢性浸潤、炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 家族激活有關(guān)［27］。目前對于AIM2 炎性小體與炎癥性腸病及結(jié)直腸癌的相關(guān)性仍存在一定的爭論。一方面，腸道菌群平衡有利于防止結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，將健康供體的腸道菌群移植到慢性腸道炎癥患者體內(nèi)可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險［5］。對比野生型小鼠，AIM2-/-小鼠中腸道菌群發(fā)生改變，腸道炎癥增加，導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)重，反復(fù)的結(jié)直腸炎與結(jié)直腸癌密切相關(guān)［26］。然而將野生型小鼠、AIM2-/-小鼠共籠飼養(yǎng)則可平衡兩者腸道菌群的豐度，使得共籠飼養(yǎng)的AIM2-/-小鼠的腫瘤發(fā)生率降低［28］。另一方面，有研究證實AIM2 抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制獨立于AIM2 炎性小體，在野生型和AIM2-/-小鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)注射氧化偶氮甲烷（AOM）及右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠模型中，AIM2-/-小鼠和野生型小鼠的免疫細(xì)胞數(shù)量和淋巴器官大小、炎癥浸潤情況及細(xì)胞因子IL-18、IL-1β產(chǎn)生均相似［29］。

3.3 AIM2 與腸道干細(xì)胞 有研究表明腸道干細(xì)胞是腸道腫瘤的“細(xì)胞來源”［30］。MAN S M 等［5］發(fā)現(xiàn)在經(jīng)AOM 處理14 d 后，AIM2-/-小鼠較野生型小鼠結(jié)腸上皮5-溴脫氧尿嘧啶核苷（BrdU）（+）、Ki-67（+）細(xì)胞數(shù)量顯著增加，并且鑒定出AIM2-/-小鼠較野生型小鼠涉及細(xì)胞增殖的基因（S100A9 和BIRC5）表達(dá)增加。而上述基因已經(jīng)被證實與人類大腸癌相關(guān)［31］。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)AIM2-/-小鼠中提取的結(jié)腸上皮干細(xì)胞與從野生型小鼠中提取的相比，其形成的器官類細(xì)胞數(shù)量更多、類器官體積更大，具有更強(qiáng)的增殖能力［5］。說明AIM2 表達(dá)可以抑制腸道干細(xì)胞增殖，從而抑制結(jié)直腸的發(fā)生發(fā)展。

4 AIM2在結(jié)直腸癌中的臨床意義

AIM2 在不同類型的腫瘤中具有其獨特作用。AIM2 可以降低結(jié)直腸癌細(xì)胞的生存能力以及提高結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡率，從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展［22］。（1）AIM2 表達(dá)與結(jié)直腸癌的TNM 分期、侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及癌胚抗原（CEA）呈顯著負(fù)相關(guān)：CEA 是目前最廣泛被接受的結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物，與AIM2（+）/CEA（-）腫瘤相比，AIM2（-）/CEA（+）腫瘤的結(jié)直腸癌患者生存時間明顯縮短［20］，結(jié)合AIM2 與CEA 的表達(dá)情況對預(yù)測結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展及患者生存預(yù)后有著重要意義。另外，AIM2與腫瘤分級及微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)也有一定的相關(guān)性，AIM2在高分化腫瘤及微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤中表達(dá)顯著降低［18］。（2）AIM2 可預(yù)測結(jié)直腸癌患者的預(yù)后：AIM2表達(dá)是結(jié)直腸癌進(jìn)展的獨立預(yù)后因素，結(jié)直腸癌患者AIM2 表達(dá)缺失的死亡風(fēng)險是AIM2 表達(dá)的2.4倍，AIM2表達(dá)可以延長結(jié)直腸癌患者無復(fù)發(fā)生存時間、無轉(zhuǎn)移生存時間和總體生存時間［18］。（3）AIM2指導(dǎo)結(jié)直腸癌的臨床治療：AIM2表達(dá)水平可以作為局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療耐受的預(yù)測指標(biāo)，AIM2 過表達(dá)直腸癌對新輔助放化療耐受，AIM2 正常表達(dá)或低表達(dá)直腸癌對新輔助放化療敏感，AIM2信號通路拮抗劑具有成為直腸癌放化療增敏藥物的潛力［32］。

AIM2 在腫瘤免疫治療中的作用目前還不十分清楚。一方面，有研究發(fā)現(xiàn)AIM2 可通過Caspase-1/IL-1β 途徑上調(diào)細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）表達(dá)，從而導(dǎo)致免疫抑制［33］。AIM2炎性小體的激活可減弱李斯特氏菌觸發(fā)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，抑制李斯特氏菌在癌癥免疫治療中發(fā)揮作用［34］。另一方面，也有研究表明AIM2 激活在病毒治療法誘導(dǎo)的腫瘤生長抑制中發(fā)揮重要作用，AIM2可通過分泌炎性細(xì)胞因子吸引并激活免疫細(xì)胞從而對抗腫瘤生長［35］。AIM2 在腫瘤免疫治療中的作用是否存在不同階段發(fā)揮作用的不同，則需要更多深入的研究。

5 小結(jié)與展望

近年來研究表明AIM2 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，且AIM2 在不同類型腫瘤中的表達(dá)及其作用不盡相同?，F(xiàn)有研究提示AIM2 對于結(jié)直腸癌來說是一個潛在的腫瘤抑制因子，AIM2在結(jié)直腸癌中表達(dá)下調(diào)，并參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。AIM2 主要通過抑制Akt 的激活、調(diào)節(jié)腸道菌群及抑制腸干細(xì)胞增殖3 條途徑干預(yù)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展。并且，AIM2表達(dá)水平是結(jié)直腸癌患者生存的獨立預(yù)后因素，AIM2 過表達(dá)患者總體生存時間更長。因此，AIM2可作為一種新型的生物標(biāo)志物應(yīng)用于結(jié)直腸癌的早期診斷及預(yù)后評估，并且對AIM2 在結(jié)腸癌細(xì)胞中調(diào)控機(jī)制、信號通路的闡明，可能為結(jié)直腸癌的分子靶向治療提供一個新的突破口。另外，AIM2作為免疫反應(yīng)相關(guān)的IFI-P200蛋白家族一員，與腫瘤免疫治療相關(guān)，但由于目前的研究有限，AIM2與腫瘤免疫治療的關(guān)系并不十分清楚，需要有更多的研究來闡明AIM2 與腫瘤免疫治療的相關(guān)性及其作用機(jī)制。