過度興奮的覺醒回路導(dǎo)致衰老過程中的睡眠不穩(wěn)定

衰老和睡眠中斷

人類衰老過程中睡眠質(zhì)量的惡化是最普遍的抱怨之一。Li等人在一種動物模型中發(fā)現(xiàn)，衰老與睡眠期間促進(jìn)喚醒的大腦區(qū)域的自發(fā)活動增強(qiáng)相關(guān)（參見Jacobson 和Hoyer的觀點(diǎn)）。表達(dá)下丘腦分泌素的神經(jīng)元在睡眠期間更加活躍，增加了短暫覺醒的機(jī)會，從而導(dǎo)致睡眠更加碎片化。老年腦組織中下丘腦分泌素神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)，可能是因?yàn)殁浲ǖ纴喨旱谋磉_(dá)減少。因此，與衰老相關(guān)的睡眠碎片化可能是由于促進(jìn)覺醒的神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性改變所致。

介紹

睡眠不穩(wěn)定與衰老和認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。盡管睡眠碎片化是老年人群中最普遍的睡眠問題抱怨的核心，但睡眠不穩(wěn)定的機(jī)制基礎(chǔ)仍然難以捉摸。衰老過程中的碎片化睡眠已在不同物種中觀察到，這表明整個系統(tǒng)發(fā)育樹中存在保守的潛在機(jī)制。因此，了解為什么衰老的大腦無法鞏固睡眠，可能會為改善老年人睡眠質(zhì)量的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供啟示。

基本原理

假設(shè)睡眠質(zhì)量下降可能是由于與睡眠/覺醒控制相關(guān)的神經(jīng)回路出現(xiàn)了故障。已經(jīng)確定，下丘腦分泌素/食欲素（Hcrt/OX）神經(jīng)元活動與清醒密切相關(guān)，并啟動和維持清醒狀態(tài)。在這項(xiàng)研究中，研究人員研究了是否是Hcrt 神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性發(fā)生了改變，從而導(dǎo)致衰老過程中對睡眠/覺醒狀態(tài)的控制不穩(wěn)定。

結(jié)果

老年小鼠表現(xiàn)出睡眠碎片化和Hcrt 神經(jīng)元的顯著缺失。Hcrt 神經(jīng)元表現(xiàn)出更頻繁的放電模式，導(dǎo)致老年小鼠出現(xiàn)覺醒發(fā)作并擾亂睡眠連續(xù)性。老化的Hcrt 神經(jīng)元能夠在光遺傳刺激下引發(fā)更長時(shí)間的覺醒發(fā)作。這些結(jié)果表明，Hcrt 神經(jīng)元的過度興奮性隨著年齡的增長而出現(xiàn)。在基因鑒定的Hcrt神經(jīng)元中，膜片鉗記錄揭示了年輕組和老年組之間不同的內(nèi)在特性。衰老的Hcrt 神經(jīng)元過度興奮，具有去極化膜電位（RMP），RMP與放電閾值之間的差異更小。表達(dá)ChR2?eYFP 的衰老Hcrt神經(jīng)元對光遺傳刺激更敏感，在重復(fù)光脈沖刺激時(shí)衰減幅度更小。電流注入后，在衰老的Hcrt神經(jīng)元中產(chǎn)生了更多的小穗。從非Hcrt神經(jīng)元突觸后到Hcrt神經(jīng)元的記錄顯示，在老年組中，表達(dá)ChR2?eYFP 的Hcrt神經(jīng)元進(jìn)行光遺傳刺激后，更頻繁地引發(fā)了鎖時(shí)的突觸后電流（PSC）。

通過超微結(jié)構(gòu)分辨率的陣列斷層掃描顯示，衰老的Hcrt神經(jīng)元的特征為KCNQ2/3通道介導(dǎo)的復(fù)極M?電流功能受損，以及KCNQ2 的解剖缺失。單核RNA 測序（snRNA?seq）揭示了分子適應(yīng)性，包括在衰老Hcrt 神經(jīng)元中上調(diào)prepro?Hcrt mRNA的表達(dá)，減少cnq家族亞型Kcnq1/2/3/5的部分。CRISPR/SaCas9?介導(dǎo)的選擇性破壞Hcrt神經(jīng)元中的Kcnq2/3 基因足以重現(xiàn)年輕小鼠中與衰老相關(guān)的睡眠分裂特征。M?電流的藥理學(xué)增強(qiáng)使RMP 復(fù)極，抑制衰老的Hcrt 神經(jīng)元的自發(fā)放電活動，并鞏固老年小鼠的睡眠穩(wěn)定性。在幼年時(shí)Hcrt神經(jīng)元基因切除的發(fā)作性睡病小鼠模型中睡眠分裂顯示了一種機(jī)制，該機(jī)制不同于在健康老化期間驅(qū)動睡眠分裂的超興奮性促覺醒Hcrt神經(jīng)元。

結(jié)論

該研究的數(shù)據(jù)表明，促進(jìn)覺醒的Hcrt 神經(jīng)元出現(xiàn)的過度興奮與老年小鼠的碎片化睡眠密切相關(guān)，老年小鼠表現(xiàn)為Hcrt神經(jīng)元活動定義的較低的睡眠?覺醒轉(zhuǎn)換閾值。該研究已經(jīng)證明，KCNQ2/3通道的下調(diào)損害了復(fù)極，驅(qū)動Hcrt神經(jīng)元過度興奮，從而導(dǎo)致衰老過程中的睡眠不穩(wěn)定。通過靶向KCNQ2/3通道對老年小鼠的睡眠連續(xù)性進(jìn)行藥物治療，為改善老年個體的睡眠質(zhì)量提供了潛在的轉(zhuǎn)化治療策略。