乳腺癌新輔助化療及預(yù)后的相關(guān)研究

林志琴，曾 澄，馮遠(yuǎn)平，彭 濤，賴閨娥，劉鳳恩

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血管乳腺外科，江西 贛州 341000）

當(dāng)今乳腺癌已成為全世界女性惡性腫瘤發(fā)病率最高的疾?。?-2］，也是導(dǎo)致女性死亡的重要病因［3］。根據(jù)乳腺癌的發(fā)病趨勢，估計到2030年，全球乳腺癌的發(fā)病人數(shù)將達到264 萬，死亡人數(shù)將達到170萬［4］。近十年我國乳腺癌發(fā)病率增加了30.00%以上，且城市發(fā)病人數(shù)高于農(nóng)村發(fā)病人數(shù)［5］。乳腺癌的發(fā)病機制目前尚不明確，可能和自身內(nèi)分泌紊亂有關(guān)［6］，不能依靠單純的手術(shù)切除，還需根據(jù)患者全身情況及乳腺癌的病理分子分型來制定相關(guān)治療方案。如Her-2 陽性的患者需靶向治療［7］，雌、孕激素受體陽性患者需內(nèi)分泌治療［8］，腋窩淋巴結(jié)陽性患者需放療［9］等，化療作為乳腺癌控制全身病變最重要的措施之一，可在術(shù)前給予或術(shù)后給予［10］。術(shù)前化療又稱新輔助化療、初始化療等。新輔助化療已被用作局部晚期乳腺癌的首要治療方法，能使乳腺腫瘤和腋窩淋巴結(jié)降期，改善預(yù)后，提高保乳手術(shù)成功率［11］。國家外科輔助乳腺和腸計劃中的B-18 研究［12］和B-27 研究［13］都發(fā)現(xiàn)在新輔助化療中獲得病理完全緩解（Pathological complete remission，pCR）者預(yù)后明顯優(yōu)于非pCR 者。CORTAZAR P等［14］研究表明，乳房病灶和腋窩陽性淋巴結(jié)都達到pCR 的患者無進展生存期（Progression free survival，PFS）和總生存期（Overall survival，OS）比乳房病灶達到pCR 而腋窩陽性淋巴結(jié)非pCR 的患者有顯著改善，以前認(rèn)為新輔助化療后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比乳房病灶更易達pCR。然而臨床上確實部分患者新輔助化療后乳房病灶pCR，但腋窩病灶非pCR即ypT0/isypN1-3 患者，此類患者的預(yù)后與乳房病灶和腋窩陽性淋巴結(jié)都達到pCR 的患者及乳房病灶非pCR而腋窩陽性淋巴結(jié)pCR的患者預(yù)后不一樣。

1 乳腺癌新輔助化療的起源

大部分的乳腺癌單靠手術(shù)切除容易復(fù)發(fā)，達不到根治的效果。關(guān)于新輔助化療的研究很多，最早是由BONADONNA G 等［15］在161例可手術(shù)乳腺癌患者中給予術(shù)前化療（CMF、FAC 4 個周期或FEC 3 個周期方案新輔助化療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后總有效率為77%，臨床完全緩解率也達到17%，由此可得出新輔助化療可降低臨床分期的結(jié)論。GUNDUZ N等［16］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)直接切除乳腺原發(fā)腫瘤后，會增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤的惡性程度。FISHER B等［17］也表明，在原發(fā)腫瘤切除后，會在某種機制中影響生長因子，從而改變預(yù)后，進一步說明切除原發(fā)性腫瘤不僅是一種局部治療，也有其他生物學(xué)后果。FISHER B等［18］的動物研究也認(rèn)為，化療最好在切除腫瘤之前應(yīng)用。新輔助化療因乳腺病灶還留在患者身上，可通過查體或影像檢查判定個體對化療藥物的敏感性，從而可及時調(diào)整用藥。而且隨著人們對保留乳房要求的提高，新輔助化療可以讓部分局部晚期不可保乳患者變成可保乳患者。MASUDA N 等［19］與VON MINCKWITZ G 等［20］也都表明，新輔助化療不僅可讓不可手術(shù)成為可手術(shù)、不可保乳成為可保乳，且還能更加準(zhǔn)確評估患者預(yù)后，對于非pCR 的患者可加強輔助治療，改善生存質(zhì)量。

2 乳腺癌新輔助化療的適應(yīng)癥

不是所有的乳腺癌患者都需要新輔助化療，對于哪些患者需要新輔助化療，國內(nèi)外都進行過相關(guān)研究，也有相應(yīng)的指南。米蘭癌癥研究所的隨機試驗［21］認(rèn)為，對于患有大腫瘤（＞5.0 cm）的女性，可安全地進行術(shù)前化療，且可在大部分患者（62%）中進行保留乳房手術(shù)。美國的NSABP 隨機試驗［22］中，局部晚期乳腺癌（ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC 期）、炎性乳腺癌及可手術(shù)乳腺癌，患者有保乳意愿但不適合保乳者都可給予新輔助化療。2018-2020 版CSCO 指南也指出，對于腫瘤＞5 cm、腋窩淋巴結(jié)陽性、Her-2 陽性、三陰性乳腺癌或有保乳要求，但腫瘤大小與乳房體積不成比例難以保乳者都可考慮新輔助化療。由此可知，國內(nèi)外對于新輔助化療的適應(yīng)證或多或少都有差別。也有人提出，需要進行輔助化療的乳腺癌都可先給予新輔助化療。大部分三陰性乳腺癌患者新輔助化療結(jié)束后尤其是當(dāng)達到pCR 時預(yù)后會更好［23］。SHAO Z M 等［24］也表明，Her-2 陽性乳腺癌患者接受新輔助化療及靶向治療也能獲得更好的預(yù)后。

3 乳腺癌新輔助化療的療效評估及相關(guān)影響因素

乳腺癌新輔助化療的療效評價，可分為臨床評估和病理評估，其中臨床評估是定期通過體檢、乳腺彩超、乳腺鉬靶或乳腺MRI 來評估化療效果，了解腫瘤對化療的敏感程度；病理評估是手術(shù)后通過病理了解腫瘤大小。乳腺癌手術(shù)是由乳房和腋窩淋巴結(jié)兩部分手術(shù)組成，乳房手術(shù)可簡單概括為3種：保乳、全切、重建。腋窩淋巴結(jié)手術(shù)也由以前的全部清掃發(fā)展為大部分可先行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)［25］。目前對于新輔助化療后達到pCR 的定義主要有3種：⑴ypT0ypN0，乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞［26］；⑵ypT0/isypN0，乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺浸潤性癌細(xì)胞成分，但在乳腺上允許導(dǎo)管內(nèi)癌成分存在［27］；⑶ypT0/is，僅乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌細(xì)胞成分［28］。其實pCR 真正意義是指ypT0ypN0，但這在臨床工作中較難做到，因此在臨床工作中，我們更多得是運用ypT0ypN0 或ypT0/isypN0。當(dāng)然，乳腺癌分子分型對化療的敏感程度也有影響。美國癌癥聯(lián)合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)免疫組化中對患者的孕激素受體（Progesterone receptor，PR）、雌激素受（Estrogen receptor，ER）、人表皮生長因子受體-2（Human epidermal growthfactor receptor 2，Her-2）和Ki-67 的表達情況來分出4 個分子亞型：Luminal A 型［ER（+）和/或PR（+）、Her-2（-）］、Luminal B 型［ER（+）和/或PR（+）、Her-2（+）］、Her-2 擴增型［ER（-）/PR（-）/Her-2（+）］和三陰性型［ER（-）/PR（-）/Her-2（-）］［29］。2021年的St.Gallen 共識也進一步說明了免疫組化分子分型對患者治療的重要性［30］。新輔助化療后達到pCR 者三陰性型最高，其次是HER-2 陽性型［31］。LI X B 等［32］分析了2012年至2014年間接受新輔助化療的237 例乳腺癌患者的臨床資料，在237 例病例中，有104 例（43.9%）達到pCR，與Luminal型相比，Her-2陽性和三陰性乳腺癌達到pCR 率更高。ZHENG N 等［23］和COLLEONI M 等［33］也通過試驗證明了乳腺癌的分子分型對新輔助化療的影響，三陰性乳腺癌、Her-2 陽性乳腺癌更敏感，更易達到pCR。

4 乳腺癌新輔助化療pCR與預(yù)后

由前文可知，新輔助化療的pCR 率根據(jù)免疫組化分子分型的不同而有所差異，我們需根據(jù)不同的分子分型來制定相關(guān)的化療方案，以提高乳腺癌新輔助化療的pCR 比率。特別是對于分期較晚，或是要求保乳但腫物較大的患者，新輔助化療可作為手術(shù)切除之前的首選［34］。JACKISCH C 等［35］開展一項Ⅲ期開放隨機的臨床試驗，將符合條件的患者接受4 個周期的多西他賽+4 個周期的氟尿嘧啶/表柔比星/環(huán)磷酰胺治療，同時3 周皮下注射（600 mg）或靜脈注射曲妥珠單抗（首劑：體重×8 mg·kg-1，之后：體重×6 mg·kg-1維持劑量），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于Her-2 陽性的乳腺癌患者，新輔助化療后獲得pCR 可顯著改善患者的PFS 和OS。也有研究表明［36］，Her-2 陽性乳腺癌患者在接受新輔助化療（化療藥物聯(lián)合靶向藥物曲妥珠單抗）后獲得pCR 與預(yù)后有著很大關(guān)系，進行為期4年隨訪得出獲得pCR 患者4年DFS 達到92.9%，而未獲得pCR 的患者其4年DFS 只有72.4%，表明新輔助化療后獲得pCR 與無病生存期獲益有顯著的相關(guān)性。PALMIERI C 等［37］使用2007年至2010年在7 家歐洲機構(gòu)接受治療的Her-2 陽性乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，調(diào)查了Her-2 陽性早期乳腺癌先行新輔助化療聯(lián)合靶向藥物曲妥珠單抗治療，手術(shù)后繼續(xù)輔助曲妥珠單抗治療對乳腺癌預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合靶向藥物曲妥珠單抗治療將提高獲得pCR 的比率，且相對于只在術(shù)后輔助治療階段加入曲妥珠單抗的患者，在新輔助治療階段和術(shù)后輔助治療階段均加入曲妥珠單抗將獲得更大的生存獲益。

根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤TNM 分期法對乳腺癌可進行病理分期（pTNM），在臨床工作中根據(jù)病理分期予以相應(yīng)的輔助治療［38］。T代表腫瘤的大小，N代表陽性淋巴結(jié)的情況，M 代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。由前文可知，乳腺癌要達到pCR 大多數(shù)都是定義為乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞或者乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺浸潤性癌細(xì)胞成分，但在乳腺上允許導(dǎo)管內(nèi)癌的成分存在。在臨床工作中，一部分乳腺癌患者乳腺或腋窩淋巴結(jié)都不能達到pCR，這對患者的生存預(yù)后存在很大影響。有研究表明，局部晚期乳腺癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)達到pCR 的患者總生存時間和無病生存時間均明顯優(yōu)于術(shù)后腋窩淋巴結(jié)有癌殘留者［39］。也有研究表明［40］，新輔助化療結(jié)束后，乳腺原發(fā)腫瘤無論是否有癌殘留或者無論是否達到病理完全緩解，只要腋窩淋巴結(jié)達到病理完全緩解的患者都會有一個更好的預(yù)后。王文彥等［41］回顧性分析653例新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)達到病理完全緩解242 例（37.1%），病理部分緩解411 例（62.9%），ypN0 期、ypN1 期、ypN2 期和ypN3 期患者的五年生存率分別為93.4%、93.4%、87.4%和83.0%。表明新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)分期與乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）有關(guān)，腋窩淋巴結(jié)病理緩解狀態(tài)是預(yù)測乳腺癌患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）情況的有效指標(biāo)。

總之，新輔助化療對于乳腺癌患者特別是局部晚期乳腺癌患者是一項重要的初始治療手段，新輔助化療結(jié)束后是否達到pCR 對預(yù)后有著重要的影響。對于一些未達到pCR 的患者，可適當(dāng)加強輔助治療來改善預(yù)后。