淺析牙科種植體（系統(tǒng)）類產品臨床評價關注點

【作 者】田佳鑫，程瑋璐，張慶，張譯丹，郭佳瑩，劉英慧

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

近年來，牙科種植體（系統(tǒng)）的申報數量日益增多，如何選擇合適的產品開展同品種比對，并撰寫《通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行的分析評估報告》，成為難點。下面從技術評價角度，結合近年來牙科種植體（系統(tǒng)）產品的臨床評價審評情況，介紹進行牙科種植體（系統(tǒng)）同品種比對臨床評價的主要關注點，探討該類產品的臨床評價審評的思路，以期對該類產品的申報注冊的臨床評價資料準備提供參考。

1 牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床評價基本要求

根據《醫(yī)療器械分類目錄》，牙科種植體（系統(tǒng)）中所包含的各組件，分別屬于17-08-01牙種植體、17-08-02基臺及附件等，按三類醫(yī)療器械管理。除《免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄》中的直形基臺、愈合基臺及附件可免于進行臨床試驗，其他產品一般通過同品種比對臨床評價途徑或臨床試驗途徑提交臨床評價資料。

本研究中涉及的產品不包括不適用于刃狀穿骨種植體系統(tǒng)、定制式種植體系統(tǒng)；所用材料為符合外科植入物用鈦及鈦合金，不包括其他金屬材質、陶瓷材質及其他材料產品。下面所指的臨床評價方式是在《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》[1]（以下簡稱“通則”）第六章“通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價要求”的框架和基礎上，針對牙科種植體（系統(tǒng)）同品種比對的具體要求進行分析。

2 牙科種植體（系統(tǒng)）的臨床評價關注點

2.1 同品種產品的選擇

建議按照通則中“同品種醫(yī)療器械”的定義和判定，選擇一種或多種對比產品，并根據產品的設計特征選擇合適的對比項目，并基于詳實的研究過程和具體數據分析擬申報產品和同品種產品是否存在差異。牙科種植體（系統(tǒng)）的同品種對比需要綜合性評價，與同品種產品進行對比時建議考慮對比全部項目。

2.1.1 同品種產品的選擇原則

對于種植體的臨床評價，建議優(yōu)先選擇與申報產品特性（如技術特征、適用范圍等）更為相似的產品作為同品種產品，必要時可選用多個同品種產品進行比對。申報產品與已上市產品相比，若產品的材質、結構設計、表面改性、臨床應用方式等存在重大差異，不建議作為同品種產品進行對比（包括但不限于）：

（1）不同材質的產品，如鈦及鈦合金產品與其他材質產品等。

（2）結構設計差異較大的產品，如骨水平種植體和軟組織水平種植體；長度小于7 mm和（或）直徑小于3.25 mm的種植體和常規(guī)種植體等。

（3）不同表面改性的產品，如陽極氧化產品與羥基磷灰石涂層產品；噴涂涂層的產品和沉積涂層的產品等。

（4）不同臨床應用方式的產品，如穿顴穿翼種植體和常規(guī)種植體等。

2.1.2 種植體（系統(tǒng)）同品種產品的選擇

對于基臺的臨床評價，若存在以下重大差異，不建議作為同品種產品進行對比（包括但不限于）：

（1）不同材質的產品，如鈦及鈦合金基臺與陶瓷材質基臺等。

（2）不同結構設計的產品，如外形、尺寸、種植體-基臺連接和兼容性等結構設計存在較大差異的產品，如復合基臺與研磨基臺；固位方式設計不同的產品，如螺絲固位基臺和粘接固位基臺等；角度小于30°與大于30°的基臺等。

（3）不同表面改性的產品，如陽極氧化產品與氮化鈦涂層產品等。

（4）不同臨床應用方式的產品，如實心基臺、美學基臺、復合基臺、研磨基臺、按扣基臺等；不同使用功能的產品，如單牙基臺、橋基臺等。

若同品種產品與申報產品差異較大，需詳述同品種產品的選擇依據和合理性，并在論證差異性對申報產品的安全有效性是否產生不利影響時，需提供更充分的證據。

2.2 同品種比對主要關注項目

牙科種植體（系統(tǒng)）產品臨床評價的深度和廣度、需要的數據類型和數據量應與申報產品的設計特征、關鍵技術、適用范圍和風險程度相適應，也應與非臨床研究的水平和程度相適應。與同品種產品具體對比項目，建議按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中的要求（對不適用項目應詳細闡述其不適用的理由），并關注細分項目中的以下內容：

2.2.1 產品的結構組成

建議申報資料中針對種植體每個型號的結構組成、功能、產品特征等方面進行描述，分別對產品的形狀（包括外形、頸部、根端等）、幾何尺寸及公差、種植體軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉溝槽）、種植體-基臺連接及抗旋轉設計（如種植體外部/內部六角特性、錐度等）、是否穿齦及穿齦高度、平臺轉移等關鍵元素進行比對。

對于基臺的不同型號，分別對產品的結構設計、幾何尺寸及公差、固位方式、臨床應用方式、使用功能等關鍵元素進行比對。如基臺中包含符合《免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄》描述的直形基臺、愈合基臺及附件，建議說明。

2.2.2 制造材料、生產工藝

種植體（系統(tǒng)）產品的原材料以及切削、表面處理、清洗等工藝會對產品性能產生影響，對于采用常規(guī)加工工藝的鈦及鈦合金種植體（系統(tǒng)）產品，在對比申報產品和同品種產品的性能差異時，可通過評價終產品性能是否達到要求來判定。采用符合GB 13810、ISO 5832-2、ISO 5832-3、ISO 5832-11或ASTM F67-00、ASTM F136-12a、ASTM F1295、ASTM F1472等相關標準的外科植入物用鈦及鈦合金材料制成的產品，不一定必須原材料牌號與同品種產品一致，采用常規(guī)加工工藝（如切削工藝）的產品不一定必須進行生產工藝的對比，但若產品采用增材制造等新型工藝進行加工，需關注原材料、工藝等對成品性能的影響。

2.2.3 性能要求

多數情況下，對于表面采用噴砂、酸蝕、經典陽極氧化等加工而成的鈦及鈦合金常規(guī)種植體（系統(tǒng)），鑒于YY 0315《鈦及鈦合金牙種植體》、YY/T 0520《鈦及鈦合金材質牙種植體附件》等相關標準中有明確接受閾值的性能要求，可不進行對比，申報產品的實測值符合相關標準要求即可，如外觀、表面缺陷、粗糙度、清潔、尺寸公差、錐度偏差、種植體和基臺的配合間隙、螺紋偏差、抗扭性能、無菌、細菌內毒素等項目；對于尚無接受閾值的性能要求，如緊固扭矩、疲勞極限、力學性能、種植體與基臺的兼容性等，建議進行對比研究。

2.2.4 表面改性

若申報產品與申請人自身境內已上市的種植體（系統(tǒng)）產品相比，產品的原材料及表面改性的工藝和質控要求均未發(fā)生改變，可以進行說明后，不再與同品種產品進行對比。

若不屬于上述情況，建議明確申報產品和同品種產品的表面改性方法工藝技術，并對其表面特征進行表征，包括噴砂、酸蝕、陽極氧化、表面涂層及其他表面處理。采用常規(guī)表面改性工藝（如噴砂、酸蝕、經典陽極氧化）的產品不一定必須進行表面改性生產工藝的對比，而通過終產品的表面形態(tài)特征進行比對研究，常見的比對項目包括表面形貌（表面顯微照片）、表面化學組成分析等。

對于陶瓷涂層、金屬涂層或其他新型表面改性工藝的產品需明確表面制備工藝、后處理工藝及其特點，并對表面形態(tài)特征、厚度、粘結強度、化學分析、磨損、剝脫和溶解特征等相關參數進行比對，必要時建議通過動物試驗觀察表面改性對產品植入后穩(wěn)定性的影響。

2.2.5 初期穩(wěn)定性評估

若分析認為實驗室研究無法證明差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，差異部分可能影響產品的初期穩(wěn)定性水平，建議開展動物實驗研究，觀察申報產品的種植體穩(wěn)定系數（ISQ值）、連接界面微生物封閉性能、骨吸收水平等，評估種植體初期穩(wěn)定性水平。

建議根據產品預期用途，在適合的動物模型中進行產品的性能評價，最大限度地模擬人體環(huán)境的臨床條件，可參考YY/T 0522《牙科學 牙種植體系統(tǒng)臨床前評價 動物試驗方法》或其他適合的動物試驗方法。

2.3 同品種比對的結果分析

申請人可通過申報產品與同品種產品在基本原理、結構組成、制造材料、生產工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標準、預期用途等方面進行比對，針對差異性，提交差異不對申報產品的安全有效性產生不利影響的支持資料，從而論證申報產品的安全有效性。

可將申報產品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進行對比，證明二者之間基本等同，同時描述二者的相同性和差異性。對相同性，可通過同品種產品的臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗數據進行分析評價，用于支持申報產品的安全性、有效性。對差異性，是否對產品的安全有效性產生不利影響，可通過申報產品與同品種產品的實測數據比對、動物實驗等方式提交研究資料。

申報產品與同品種產品進行比對時，需關注所選的最差情況是否可覆蓋全部申報產品，所選的同品種產品相應測試規(guī)格是否具有可比性，如在疲勞極限比對選擇最差情況時建議考慮不同種植體的受力情況。

當申報產品與同品種產品的表面改性存在較大差異時，可通過動物試驗等評估種植體穩(wěn)定系數（ISQ值）、骨吸收水平等觀察產品的表面改性是否對種植體的骨整合及初期穩(wěn)定性水平產生不利影響；若申報產品有自身臨床數據，可按“六、同品種產品和申報產品的臨床數據”進行列表分析。

若申報產品的測試或研究結果差于同品種產品，需結合已上市同類產品的水平、申報產品的擬使用的臨床情況（如在特殊牙位使用等）、申報產品的臨床數據、臨床診療要求等資料，綜合分析對申報產品的臨床可接受性。

3 同品種產品和申報產品的臨床數據分析

建議參考《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求，提交同品種產品和申報產品的臨床數據，申請人可依據產品的具體情形選擇合適的數據來源和收集方法。

臨床數據中如有種植體（系統(tǒng)）規(guī)格型號、種植類型（即刻種植、延遲種植）、修復類型（單冠/非單冠種植修復、上部修復類型）、隨訪觀察時間、種植成功評價標準和種植成功率、不良事件及并發(fā)癥等相關內容，建議列表分析。

種植體（系統(tǒng)）常見相關不良事件及并發(fā)癥包括（但不限于）：感染、穿孔（竇道、牙槽板）、種植體修復前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復后脫落、基臺螺絲松動或折斷、基臺功能不全（基臺與種植體不兼容）、疼痛、感覺異常、損傷其他牙齒等[2]。

4 結語

《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）》明確了該類產品進行臨床試驗的要求，尚無關于該類產品的同品種比對臨床評價的具體要求，我們結合該類產品的臨床評價情況，闡述該類產品進行同品種比對臨床評價的主要關注點。

針對擬申報產品和同品種產品之間的差異，可通過申報產品自身的數據進行驗證和/或確認，如申報產品的非臨床研究數據（臺架實驗、動物實驗等）、臨床文獻數據、臨床經驗數據等作為支持性資料評價，論證差異性對申報產品的安全有效性是否產生不利影響。

建議根據申報產品實際情況，確定臨床評價的方式和方法，提供相應的臨床評價資料。擬申報產品若具有全新的技術特性（如采用了全新的工作原理、技術、材質、結構設計、表面改性、手術方式等），或擬申報產品具有全新的臨床適用范圍，已有數據無法證明擬申報產品安全有效的，可參考《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）》[3]的臨床試驗要求和本指導原則同品種臨床評價思路制定適用的臨床評價方案。