影響視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞預(yù)后的相關(guān)因素研究現(xiàn)狀

彭金英，趙桂玲

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二常見的視網(wǎng)膜血管疾病，包括視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)。據(jù)報道，全球RVO患病人數(shù)超過1600萬，其中CRVO患者約250萬[1]。CRVO的治療主要包括曲安奈德[2]、地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑[3]、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物[4]、視網(wǎng)膜激光光凝治療[5]等。研究顯示[6]，在RVO患者進行雷珠單抗治療中，12mo時視力提升≤6個字母的約占30.2%，視網(wǎng)膜中央厚度降低≤30%的約占27.9%，表明仍有1/3的患者對抗VEGF治療應(yīng)答不佳，治療后最佳矯正視力(BCVA)無明顯改善。此外，有數(shù)據(jù)顯示[7]，CRVO相關(guān)黃斑水腫(macular edema, ME)患者在抗VEGF治療隨訪2a的過程中，41.2%患者實現(xiàn)了ME消退，且未觀察到復(fù)發(fā)，30.7%患者ME消退但易復(fù)發(fā)，28.1%患者始終表現(xiàn)出ME。Busch等[8]同樣發(fā)現(xiàn)，在接受地塞米松植入劑治療的CRVO患者，67.7%的患者在24mo后視力增加<10個字母，甚至36.9%的患者丟失≥5個字母。盡管關(guān)于CRVO的研究總體結(jié)果良好，但是仍有部分CRVO患者治療反應(yīng)差甚至無應(yīng)答，而頻繁的玻璃體腔注藥對患者和社會而言都是沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，早期識別影響CRVO解剖及視功能預(yù)后的相關(guān)因素，對患者進行個體化治療至關(guān)重要。

1 與預(yù)后相關(guān)的全身因素

CRVO的病因較為復(fù)雜，常與高血壓、糖尿病、動脈硬化、高血脂等有密切關(guān)系[9-11]。Pacella等[12]發(fā)現(xiàn)高血壓不僅與CRVO的發(fā)生有關(guān)，而且與CRVO病情嚴(yán)重程度有關(guān)，伴有高血壓的CRVO患者ME程度明顯更嚴(yán)重。對此，有研究者認為，改善全身性的高血壓可降低視網(wǎng)膜靜脈壓,對改善CRVO患者的ME具有重要意義[13]。但也有學(xué)者持不同意見，認為高血壓與CRVO患者的視力預(yù)后無關(guān)[14]，甚至有學(xué)者認為高收縮壓對改善CRVO抗VEGF治療預(yù)后更有益[15]。因為高收縮壓可以增加視網(wǎng)膜血流灌注，使原來增加的視網(wǎng)膜血管阻力降低、并且提高血流速度，從而改善視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)。

CRVO是視網(wǎng)膜靜脈主干發(fā)生循環(huán)障礙，與全身及眼部血管情況密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，合并頸內(nèi)動脈疾病和糖尿病視網(wǎng)膜病是影響CRVO患者預(yù)后重要的危險因素，在接受抗VEGF治療的CRVO患者中，最終BCVA<20/200與合并頸內(nèi)動脈疾病和合并糖尿病視網(wǎng)膜病變顯著相關(guān)[16]?？赡苁且驗榕c動脈硬化相關(guān)的頸內(nèi)動脈疾病和糖尿病微血管病加速了視網(wǎng)膜微循環(huán)的惡化。

不同年齡的CRVO患者發(fā)病原因可能存在差異，年輕患者多考慮與炎癥因素相關(guān)，老年患者大多是血管血流異常，二者預(yù)后可能存在差異。因此有學(xué)者關(guān)注了年齡與CRVO預(yù)后的關(guān)系。Rothman等[17]發(fā)現(xiàn)年輕CRVO患者的視力好于老年患者，黃斑囊樣水腫發(fā)生率較低，在最終隨訪時，與老年患者相比，年輕患者接受的總玻璃體內(nèi)注射次數(shù)較少，并且具有更好的終末視力。這與另一項回顧性隊列研究結(jié)果相似[18]。大多數(shù)學(xué)者都認為低齡是CRVO患者預(yù)后較好的預(yù)測因素[16,19-20]。

CRVO是一種與全身情況密切相關(guān)的疾病，全身治療主要針對高血壓、糖尿病和其他潛在的危險因素，控制和管理全身情況對視力預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。

2 與預(yù)后相關(guān)的傳統(tǒng)評估指標(biāo)

近數(shù)十年的研究一直致力于識別可預(yù)測CRVO視力結(jié)局和繼發(fā)性并發(fā)癥的因素?；€視力、視野、相對傳入瞳孔缺陷、視網(wǎng)膜電圖這四項功能測試已經(jīng)用作評估CRVO患者缺血狀態(tài)的臨床測試[21]。而與非缺血性CRVO相比，缺血性CRVO與更差的視力結(jié)果有關(guān)[22]。

CRVO的視網(wǎng)膜病變范圍、程度均比BRVO更嚴(yán)重，因此基線視力多顯著下降，研究表明，基線視力可預(yù)測CRVO患者的視力預(yù)后。Yiu等[23]發(fā)現(xiàn)基線BCVA較差的CRVO患者在治療后有更大的視力提高。這與SCORE2研究報告的結(jié)果相似[20]。他們認為這很可能是由于天花板效應(yīng)，即從較高的基線視力開始治療對視力改善的空間更小。因此對于基線視力差的患者，應(yīng)該及時治療，不應(yīng)延誤。相反地，Nagasato等[16]則認為基線視力差的CRVO患者，盡管進行抗VEGF治療，但視覺效果可能仍然極差。基線視力差的CRVO患者往往提示視網(wǎng)膜缺血嚴(yán)重，這種情況下治療效果多數(shù)不理想。

電生理是一種客觀的功能測試，對于區(qū)分缺血性和非缺血性CRVO有很大意義。Severns等[24]發(fā)現(xiàn)，在CRVO患者中30Hz閃爍ERG的隱含時間的延長與視網(wǎng)膜缺血的程度相關(guān)，這種延長對于預(yù)測虹膜和房角新血管形成的發(fā)展具有有用的價值。此外，Nishimura等[25]發(fā)現(xiàn)fmERG的a波和b波的幅度以及∑OPs與CRVO患者接受阿柏西普治療第12mo的BCVA顯著相關(guān)，表明fmERGs可以預(yù)測CRVO抗VEGF治療的視力預(yù)后。

近年來，評估CRVO視力預(yù)后的研究大多數(shù)集中在光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)及光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)上。

3 OCT

OCT是CRVO常用的檢查方法，能以無創(chuàng)、重復(fù)的方式清晰地顯示視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的各個層次，可用于CRVO患者的診斷和隨訪。既往研究顯示，基線中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness, CRT)是預(yù)測視力增益的一個重要因素，較高的基線CRT與視力的更好改善有關(guān)[26]。臨床上常用CRT作為判斷療效的主要指標(biāo)，近年來，越來越多的研究集中于OCT的形態(tài)學(xué)參數(shù)，以提供定性特征來預(yù)測CRVO患者的預(yù)后。

3.1視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂(disorganization of retinal inner layers, DRIL)定義為神經(jīng)節(jié)細胞層-內(nèi)叢狀層(ganglion cell layer-inner plexiform layer, GCL-IPL)復(fù)合物、內(nèi)核層、外叢狀層(outer plexiform layer, OPL)的內(nèi)層視網(wǎng)膜層次結(jié)構(gòu)紊亂。近年來DRIL作為評估CRVO預(yù)后的OCT參數(shù)變得流行。一項回顧性隊列研究表明[27]，基線時更大的DRIL范圍與較差的基線BCVA相關(guān)，在隨訪的每個時間點進行的多變量分析中，DRIL是唯一與BCVA顯著相關(guān)的參數(shù)，基線DRIL與基線BCVA以及治療后8mo的BCVA相關(guān)。另外，Wang等[28]證明了DRIL的存在與CRVO相關(guān)ME患者的對比敏感度減少顯著相關(guān)。多數(shù)學(xué)者認為，DRIL的存在與較差的視力顯著相關(guān)[29-31]。DRIL代表視網(wǎng)膜內(nèi)層細胞的紊亂或破壞，包括雙極細胞、無長突細胞或水平細胞，當(dāng)存在DRIL時，說明視覺信息從光感受器傳輸?shù)缴窠?jīng)節(jié)細胞的通路被破壞[32]。相反地，Segal等[33]研究發(fā)現(xiàn)，DRIL和最終視力之間的沒有顯著相關(guān)性。關(guān)于DRIL在CRVO中的病理機制需在未來的研究中進一步闡明。

3.2視網(wǎng)膜高反射灶視網(wǎng)膜高反射灶(hyperreflective foci, HF)被定義為視網(wǎng)膜上存在小的離散的、界限清楚的點狀病變，其反射率等于或大于OCT上的視網(wǎng)膜色素上皮帶。HF主要存在于視網(wǎng)膜外層和RPE附近，但也散布到所有視網(wǎng)膜層。早前的研究就指出了基線OCT視網(wǎng)膜下HF的數(shù)量可能預(yù)測年齡相關(guān)性黃斑變性和息肉狀脈絡(luò)膜血管病治療后的最終視力[34]。Chatziralli等[35]也指出，HF與糖尿病視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜靜脈阻塞等引起的ME患者較差的視力結(jié)局相關(guān)，并且地塞米松玻璃體植入劑和抗VEGF藥物的治療可以使HF消退。近年來，Mo等[36]研究也發(fā)現(xiàn)，在CRVO相關(guān)ME患者中，視網(wǎng)膜外層中HF的基線數(shù)量與抗VEGF治療后最終BCVA相關(guān)，HF是最終視力結(jié)果不佳的相關(guān)因素。與外界膜發(fā)生破裂的CRVO患者對比，存在完整外界膜的視網(wǎng)膜中HF數(shù)量遠少于前者，這說明HF與光感受器的破壞可能有關(guān)。也有學(xué)者認為在CRVO中，HF反映了由于血-視網(wǎng)膜屏障破壞而引起的液體外滲，最終導(dǎo)致硬性滲出和ME，可以反映疾病的活動程度[37]。而Framme等[38]則認為HF可能是白細胞或RPE細胞，提示炎癥活動。盡管關(guān)于HF潛在的機制尚不明確，但是對HF開展的相關(guān)臨床研究為預(yù)測CRVO預(yù)后提供了新的研究方向。而對于存在HF的CRVO患者來說，地塞米松植入劑等激素治療或許是一種更有效的治療方案。

3.3視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)紊亂視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)包括外界膜(external limiting membrane, ELM)和橢圓體帶(ellipsoid zone, EZ)，是感光細胞層的高反射帶，被證明是視覺效果的最佳預(yù)測指標(biāo)。而視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)紊亂表現(xiàn)為ELM和EZ的連續(xù)性中斷。LEAVO研究表明[19]，基線處完整的EZ是良好最終視覺結(jié)果的預(yù)測指標(biāo)，基線EZ完整性的喪失是一個較差的預(yù)后指標(biāo)，絕對完整的中央凹下EZ是100周時BCVA評分>70個字母的預(yù)測因素。另一項回顧性研究同樣表明，ELM和EZ完整性的破壞是CRVO患者接受雷珠單抗治療后最終視覺結(jié)果的負面預(yù)測因素[39]。此外，Ozer等[40]發(fā)現(xiàn)如果中心凹下1mm2區(qū)域EZ的破裂長度超過500μm，將導(dǎo)致最終隨訪時視覺效果不佳。同時他們發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下液與EZ和ELM的破壞密切相關(guān)，表明視網(wǎng)膜下液的發(fā)生機制可能同時造成視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的破壞，視網(wǎng)膜外屏障的破壞導(dǎo)致光感受器功能障礙。Segal等[33]則確定了基線EZ中斷與貝伐單抗治療后隨訪1a時的BCVA的惡化相關(guān)，作為預(yù)測CRVO治療反應(yīng)的重要標(biāo)志。EZ和ELM層結(jié)構(gòu)紊亂考慮與光感受器細胞、長時間ME和黃斑缺血相關(guān)，結(jié)合OCTA進一步了解ME、黃斑毛細血管無灌注與光感受器丟失之間的病理生理相互作用至關(guān)重要。

3.4視網(wǎng)膜下液視網(wǎng)膜下液(subretinal fluid, SRF)又稱為漿液性黃斑脫離，為視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮外側(cè)和RPE間滲出液的積存?？赡苁怯捎谘?視網(wǎng)膜屏障破壞引起，RPE細胞緊密連接的損傷或RPE泵受損而導(dǎo)致液體積存?；€SRF對預(yù)測CRVO視力結(jié)局有著不同的說法。SHORE 4期研究對CRVO患者基線特征進行事后分析，發(fā)現(xiàn)基線SRF的存在與雷珠單抗治療后早期視力改善至20/40或更好的視力相關(guān)[41]。而Segal等[33]則表明基線SRF和最終視力之間的沒有顯著相關(guān)性。同樣，Ozer等[40]也指出基線SRF無法預(yù)測最終視力結(jié)果，但他們發(fā)現(xiàn)，初次就診時SRF的存在強烈預(yù)測了最終隨訪時EZ和ELM的破壞長度，從而間接導(dǎo)致了不良的視力結(jié)果。這種結(jié)果可能是視網(wǎng)膜色素上皮細胞分離從而發(fā)生的光感受器變性造成的。研究表明，伴有SRF的糖尿病ME患者對地塞米松植入劑的反應(yīng)更好[42]。但尚未有研究發(fā)現(xiàn)在伴有SRF的CRVO患者中,抗VEGF藥物治療反應(yīng)與地塞米松植入劑治療反應(yīng)存在差異。

3.5脈絡(luò)膜厚度脈絡(luò)膜參與維持視網(wǎng)膜外層的灌注，并且是黃斑中央凹代謝交換的來源。Tsuiki等[43]證明，與正常眼對比，CRVO患眼的脈絡(luò)膜厚度明顯更厚，他們認為這與VEGF引起的血管擴張和血管通透性的增加有關(guān)?；€脈絡(luò)膜厚度已被證實可作為糖尿病ME及滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性抗VEGF治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)[44-45]。目前評估脈絡(luò)膜厚度作為CRVO患者抗VEGF治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)的研究很少。Rayess等[46]研究指出，更高的基線脈絡(luò)膜厚度是CRVO患者抗VEGF治療短期視力改善的正面預(yù)測因素，并發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療后脈絡(luò)膜厚度的變化幅度與視覺和解剖結(jié)果相關(guān)，表明該參數(shù)可作為CRVO抗VEGF治療的預(yù)測因素。當(dāng)CRVO發(fā)生時，這些患者的脈絡(luò)膜流量增加和脈絡(luò)膜擴張更顯著，從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度增加更顯著，靜水壓升高，導(dǎo)致漿液性視網(wǎng)膜脫離，同時漿液性視網(wǎng)膜脫離也是CRVO患者接受抗VEGF治療后視網(wǎng)膜解剖恢復(fù)更好的相關(guān)因素[47]。目前脈絡(luò)膜厚度與CRVO的關(guān)系仍存在爭議，需多中心大樣本的隨訪觀察進行研究。

4 FFA

傳統(tǒng)FFA能觀察到30°或50°視網(wǎng)膜范圍，根據(jù)7個標(biāo)準(zhǔn)視野的分類來顯示一些視網(wǎng)膜疾病的嚴(yán)重程度。早在1996年，Glacet-Bernard等[48]就發(fā)現(xiàn)CRVO患者初次就診時視網(wǎng)膜循環(huán)時間雖未發(fā)現(xiàn)具有預(yù)后價值，但隨訪結(jié)束時的視網(wǎng)膜循環(huán)時間與視網(wǎng)膜缺血的發(fā)展、視力預(yù)后不良或持續(xù)性ME的風(fēng)險相關(guān)。根據(jù)FFA中的無灌注區(qū)域大小，可將CRVO分為缺血性和非缺血性CRVO，研究表明，與非缺血性CRVO相比，缺血性CRVO與視力預(yù)后不良有關(guān)，并且發(fā)生新生血管性青光眼等繼發(fā)性并發(fā)癥的風(fēng)險更高[49]。數(shù)十年來，F(xiàn)FA一直是診斷CRVO的金標(biāo)準(zhǔn)，并在治療和隨訪過程中起到了不可或缺的作用。

如今，隨著超廣角熒光素血管造影(ultra-widefield fluorescence angiography, UWFFA)技術(shù)的進步，可以將視網(wǎng)膜周邊成像到鋸齒緣，單張圖像最多可捕獲200°或82%的視網(wǎng)膜，被廣泛應(yīng)用于全視網(wǎng)膜或周邊視網(wǎng)膜疾病[50]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)雷珠單抗注射的總數(shù)與周邊視網(wǎng)膜無灌注區(qū)域的大小之間存在顯著相關(guān)性，具有周邊視網(wǎng)膜無灌注的CRVO患者比沒有周邊視網(wǎng)膜無灌注的患者接受了更多的玻璃體內(nèi)注射次數(shù)來治療ME[51]。此外，UWFFA還出現(xiàn)了一些新的評價指標(biāo)，如缺血指數(shù)(ischemic index, ISI)、滲漏指數(shù)(leakage index)等[52-53]。ISI是指無灌注區(qū)面積與有灌注區(qū)視網(wǎng)膜面積的比值，滲漏指數(shù)是指滲漏面積與各區(qū)域視網(wǎng)膜面積的比值。研究發(fā)現(xiàn)，CRVO患者中UWFFA的滲漏指數(shù)與CRT顯著相關(guān),并且越靠近黃斑中心，滲漏指數(shù)與CRT的相關(guān)性越強[54]。與視網(wǎng)膜缺血相比，滲漏指數(shù)可以更準(zhǔn)確地反映炎癥和VEGF的水平，可能是評估疾病活動性和治療反應(yīng)的優(yōu)選指標(biāo)。Akshay等[55]則指出，ISI≥35%組的基線和最終視力明顯更差。并且在隨訪的第一年期間發(fā)生缺血型CRVO的可能性明顯高于ISI≤35%組，兩組在隨訪的第1a期間注射了類似數(shù)量的抗VEGF藥物。同樣地，Berry等[31]發(fā)現(xiàn)基線時較大的ISI與基線視力和隨訪12mo時的視力較差相關(guān)，并且基線時ISI值可預(yù)測最終隨訪時DRIL發(fā)展的程度，這說明DRIL的病理機制可能與視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)相關(guān)。這些評價指標(biāo)雖然在CRVO發(fā)病機制中的作用需要進一步完善，但其在臨床診療過程尤其是預(yù)后監(jiān)測中具有重要意義。盡管FFA長期以來被認為是評估視網(wǎng)膜血管細節(jié)的最佳方法，但是它是一種侵入性檢查，而且不能區(qū)分淺表和深層的視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)。

5 OCTA

OCTA是一種無需造影劑注射的情況下對視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的所有層次進行成像的技術(shù)。OCTA除了能對視網(wǎng)膜淺層和深層毛細血管、外層視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細血管進行分層外，還可以對視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)的定量研究。研究表明CRVO患眼的淺層和深層黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone, FAZ)面積大于正常眼，淺層和深層旁中心凹血管密度(vascular density, VD)低于正常眼，并且淺層FAZ面積與BCVA呈負相關(guān)，淺層和深層旁中心凹VD與BCVA呈正相關(guān)[56]。然而我國一項研究發(fā)現(xiàn)CRVO治療前后的BCVA與任何OCTA參數(shù)之間都沒有相關(guān)性[57]?？紤]到CRVOME的屏蔽效應(yīng)，限制了OCTA圖像的采集，因此也有學(xué)者比較ME消退后的OCTA參數(shù)與CRVO預(yù)后之間的關(guān)系。Winegarner等[58]發(fā)現(xiàn)在玻璃體內(nèi)注射阿柏西普后，視網(wǎng)膜淺層毛細血管叢(superficial capillary plexus, SCP)和視網(wǎng)膜深層毛細血管叢(deep capillary plexus, DCP)灌注更好、缺血更少的CRVO患者具有更好的視力。此外，SCP和DCP的灌注與治療前FFA測量的ME和黃斑缺血呈負相關(guān)，與光感受器完整性呈正相關(guān)。SCP和DCP影響視力機制可能與以下相關(guān)，雙極細胞、無長突細胞和神經(jīng)節(jié)細胞在SCP深處形成突觸，感光軸突末端在DCP深處與雙極細胞和水平細胞形成帶狀突觸，支持負責(zé)從光感受器到神經(jīng)節(jié)細胞的視覺信息傳輸?shù)耐挥|連接[59]。當(dāng)發(fā)生SCP或DCP灌注不足時，可能發(fā)生突觸連接處的營養(yǎng)缺乏并導(dǎo)致視力下降。同樣，在接受阿柏西普治療的CRVO患者中，表層和深層黃斑無灌注區(qū)域(nonperfusion area, NPA)的擴大與視力受損和黃斑敏感性降低顯著相關(guān)[60]。此外，研究顯示經(jīng)過抗VEGF治療后CRVO患者的視乳頭區(qū)VD、DCP和SCP的灌注區(qū)域有所改善[61]。盡管OCTA仍然存在一些局限性，但它能詳細地評估中心凹旁的微血管結(jié)構(gòu)，并提供視覺預(yù)后信息。

6 生物標(biāo)志物

關(guān)于CRVO生物標(biāo)志物主要為存在于房水、玻璃體的眼內(nèi)標(biāo)志物。目前多數(shù)研究集中于房水生長因子和炎癥因子[62]，包括VEGF、白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-12、房水內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、脂質(zhì)運載蛋白-2(LCN-2)、抵抗素等。

6.1VEGF VEGF被認為是CRVO相關(guān)ME發(fā)病機制的關(guān)鍵參與者。不同患者的VEGF水平差異很大，缺血性CRVO患者的眼內(nèi)VEGF濃度明顯高于非缺血性CRVO患者，ME的嚴(yán)重程度也與VEGF的水平相關(guān)，房水中VEGF水平較高，提示ME更嚴(yán)重[63]。研究發(fā)現(xiàn)[64]，CRVO相關(guān)ME患者在抗VEGF治療后VEGF降低，并且經(jīng)過抗VEGF治療后房水中VEGF水平的變化與ME的降低水平及BCVA的改善呈顯著負相關(guān)[65]。Yong等[66]首次確定了較高的VEGF水平是雷珠單抗治療后CRT恢復(fù)較快的指標(biāo)。房水中VEGF水平可能是評估CRVO治療反應(yīng)的有用標(biāo)志物。

6.2炎癥因子CRVO相關(guān)ME患者眼內(nèi)多種炎性細胞因子水平升高，并且已證明它們與視網(wǎng)膜厚度相關(guān)[67]。部分CRVO患者在抗VEGF治療后視力沒有改善，原因可能是ME由炎癥因子而不是VEGF引起的。IL-6是RVO-ME中一個重要的炎癥因素，它可以通過上調(diào)VEGF間接增加CRVO患者的血管通透性，從而引起ME[65]。另外，血管內(nèi)皮細胞暴露于缺氧和氧化應(yīng)激狀態(tài)可誘導(dǎo)IL-8的產(chǎn)生，作為一種炎性細胞因子，IL-8能激活中性粒細胞和T細胞。有研究顯示[66]，RVO相關(guān)ME患者治療前CRT與房水VEGF、IL-8和IL-6水平呈正相關(guān)，提示血管生成因子和促炎因子的相互作用誘導(dǎo)RVO相關(guān)ME，并與其嚴(yán)重程度相關(guān)，房水中IL-8、IL-6水平較高，提示ME更嚴(yán)重。并且較高水平的房水IL-6、IL-8是抗VEGF治療后ME反彈和復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)[62]?？筕EGF治療后血管生成和炎性細胞因子之間的平衡被破壞，以及伴隨著一些患者炎性細胞因子水平的過量，可能導(dǎo)致ME反彈，在反彈性ME期間，從抗VEGF藥物轉(zhuǎn)向地塞米松植入劑治療可能更有效。

此外，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在CRVO中，較高的房水抵抗素和LCN-2水平與抗VEGF治療后的視力改善不佳相關(guān)[68]。抵抗素和LCN-2參與機體內(nèi)多種炎癥過程，當(dāng)房水內(nèi)抵抗素和LCN-2水平升高時，可能導(dǎo)致CRVO患者的血管和神經(jīng)元損傷。因此，對于初始患者進行VEGF、炎癥因子等細胞因子的房水檢測，有利于判斷CRVO的病因是由炎癥因素引起或其他生長因子引起的，不僅有助于臨床醫(yī)生為患者選擇一種更針對性，更有效的治療方案，還能為CRVO的治療帶來新的方向。

7 小結(jié)

目前，CRVO的治療取得重要進步，很多患者獲得了良好的視力，致盲比例大幅下降。但部分患者視力預(yù)后差，反復(fù)發(fā)作，ME持續(xù)存在，預(yù)測未來BCVA的影像標(biāo)志物及生物標(biāo)志物可能會顯著改善風(fēng)險評估和管理決策。臨床工作中根據(jù)患者不同的臨床特征選擇不同的藥物和手段進行個體化治療，能夠更加有效地治療和管理CRVO患者。未來的研究除了進一步識別影響視功能預(yù)后的基線標(biāo)志物外，還應(yīng)進一步探討不同臨床特征的CRVO患者的最佳治療策略。