甲狀腺相關(guān)眼病的放射治療研究進(jìn)展

唐小姝，李慧麗，劉仁躍

0 引言

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一種器官特異性的自身免疫性疾病，占成年人眼眶疾病的首位[1]，患病率約為90～300/10萬[2]，男女患病比例為1∶(6～7)，好發(fā)于40～60歲[3]。TAO發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為與環(huán)境、免疫、遺傳等多種因素的綜合作用有關(guān)[4]。臨床上，TAO可引起眼球突出、眼瞼退縮、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視，甚者損害容貌及威脅視力[5]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量以及身心健康。TAO的治療原則為抑制眼眶炎癥，減少眼外肌、眼眶脂肪和其他眼周軟組織中的組織重塑，以保護(hù)和恢復(fù)視功能為目標(biāo)[6]，臨床上根據(jù)疾病的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度采取不同的治療方案。糖皮質(zhì)激素是治療中重度活動(dòng)性TAO的首選方法，但可誘發(fā)急性肝損傷、感染、心腦血管血栓形成等嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]，部分患者對此有較大的顧慮。眼眶減壓術(shù)通過去除部分骨壁或眶脂肪以擴(kuò)大眶腔容積，緩解眶高壓，改善患者眼部癥狀及突眼外觀，挽救視功能，但有可能出現(xiàn)術(shù)后復(fù)視加重、眶下神經(jīng)麻痹、鼻出血、腦脊液漏、視力受損等并發(fā)癥[8]，臨床使用有局限性。針對糖皮質(zhì)激素效果差或者有禁忌證者，以及病情進(jìn)展至壓迫性神經(jīng)病變而不能行眼眶減壓術(shù)的活動(dòng)期TAO患者，放射治療是一種可行的治療方法[9]。近年來，許多學(xué)者在放射治療TAO方面做了大量研究，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，本文就TAO放射治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 放射治療的概述

1.1射線射線廣泛存在于自然界，難以用肉眼察覺，人們對射線發(fā)現(xiàn)和研究始于19世紀(jì)末。射線是由各種放射性核素或粒子在能量交換過程中發(fā)射出的、具有特定能量的粒子或光子束流。放射治療中常用的射線主要可以分為三類：由放射性同位素發(fā)出的α、β、γ線；由X線治療機(jī)和各類加速器產(chǎn)生的不同的X線；由各類加速器產(chǎn)生的電子束、質(zhì)子束、中子束等[10]。

1.2放射治療放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，至今已有100多年的歷史。根據(jù)放射源不同，分為體內(nèi)放射治療和體外放射治療。體內(nèi)放射治療，又稱近距離放射治療，是把密封的放射源置于需要治療的組織內(nèi)(組織間照射)或人體天然腔內(nèi)(腔內(nèi)照射)，使用高劑量輻射對局部病灶進(jìn)行治療[11]。通常適用于體積較小的腫瘤。體外放射治療，又稱遠(yuǎn)距離放射治療，指放射源或各種加速器發(fā)出的射線由體外作用于人體，射線劑量分布比較均勻，適合大范圍的靶區(qū)治療[12]。常用射線包括光子、電子和質(zhì)子[13]。目前臨床上采用的體外放射技術(shù)包括傳統(tǒng)放療技術(shù)(2D)、適形放療技術(shù)(3DCRT)、調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(IMRT)、立體定向放射治療和圖像引導(dǎo)的放療技術(shù)(IGRT)。

1.3放射治療在眼部的應(yīng)用1903年，Hilgartner首次用X射線治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，開啟了放射治療在眼科的應(yīng)用。放射治療以其侵入性小及局部照射的優(yōu)勢，在眼部的適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。目前臨床用于眼部腫瘤及炎性反應(yīng)疾病的治療，包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、淚腺癌、眼眶腫瘤、炎性假瘤、甲狀腺相關(guān)眼病等[14-15]。由于眼和眼眶解剖的特殊性，眼部放射治療在滿足局部病灶最大放射劑量的同時(shí)，力求減少對鄰近正常組織的損害，臨床根據(jù)病灶所處位置的不同選擇不同的放療方案，盡可能提高放射治療的精準(zhǔn)性。

2 放射治療在TAO的應(yīng)用

放射治療TAO的歷史可追溯至1936年。大量文獻(xiàn)報(bào)道，放射治療是TAO的重要治療方法，其有效率可達(dá)60%[16]。

2.1放射治療TAO的作用機(jī)制TAO發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的浸潤和眼眶成纖維細(xì)胞的合成，使糖胺聚糖(GAG)積聚于球后組織，從而引起眶周組織水腫、眼球突出和眼外肌腫脹[17]。TAO放射治療的作用機(jī)制主要是通過放療的非特異性抗炎作用，抑制對放射線敏感的T細(xì)胞活化、抑制成纖維細(xì)胞增殖和黏多糖分泌[18]，從而減輕眶壓和局部水腫，改善眼部癥狀。T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)生在疾病早期(活動(dòng)期)，所以放射治療主要對TAO的活動(dòng)期有效[19]。

2.2放射治療TAO的技術(shù)特點(diǎn)臨床上TAO的放射治療主要采用體外放射治療。放射線選用直線加速器發(fā)射的光子束[20]。照射范圍主要為眼眶周圍浸潤區(qū)，包括眼外肌及球后脂肪。傳統(tǒng)的放射治療技術(shù)利用X線模擬機(jī)定位照射區(qū)域，通過鈷-60治療機(jī)在二維水平實(shí)施照射，治療方法簡單可行，早期被廣泛應(yīng)用于TAO的眶后放射治療。操作中為了保護(hù)晶狀體和垂體，將照射光束向后傾斜5°，使得靶區(qū)內(nèi)的放射線劑量分布不均勻[17]，治療效果欠佳。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，三維適形放射治療(3DCRT)逐漸取代二維放射治療，3DCRT借助CT數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)定位技術(shù)實(shí)現(xiàn)了放射線在照射方向與靶區(qū)的形狀保持一致[14]。因此，3DCRT可以更好地將放射劑量集中覆蓋在靶區(qū)、提高靶區(qū)的治療劑量，更好地保護(hù)正常組織。

調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)在3DCRT的基礎(chǔ)上增加了驗(yàn)證和審核的逆向過程，使三維適形放射治療的強(qiáng)度和精度更高[21]。與3DCRT相比，IMRT有靶區(qū)內(nèi)劑量分布更均勻及靶區(qū)外劑量梯度變化更大的優(yōu)勢，能進(jìn)一步提高治療有效率以及減少對周圍正常組織的照射[22]。Li等[23]研究對比了3種照射技術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)放療和3DCRT相比，IMRT具有更好的靶區(qū)覆蓋能力，對改善眼球突出和視力下降效果更顯著，放療后不良反應(yīng)相對更輕。因?yàn)檠酆蠖渭翱魞?nèi)段結(jié)構(gòu)的靶區(qū)非常復(fù)雜，理論上IMRT比3DCRT更適用于治療TAO。

2.3放射治療TAO的臨床方案歐洲Graves眼病專家組(EUGOGO)提出，放射治療適用于中重度活動(dòng)期伴有眼球運(yùn)動(dòng)障礙或復(fù)視的TAO[24]。臨床的治療方案可分為單純放射治療和聯(lián)合放射治療。

2.3.1單純放射治療對于糖皮質(zhì)激素治療不敏感或手術(shù)治療有顧忌的患者，采用放射治療可以有效減輕局部組織炎癥，緩解眼部癥狀。Mourits等[16]采用隨機(jī)對照方法將59例中重度TAO患者分為兩組，30例患者接受放射治療(總劑量20Gy/10次/2周，2Gy/次)，29例患者接受假放射治療。觀察隨訪6mo，放療組中60%患者復(fù)視和眼球運(yùn)動(dòng)受限的癥狀得到改善，而假放療組中僅31%患者癥狀改善。Prummel等[25]對88例輕度TAO患者進(jìn)行臨床觀察，44例患者接受放射治療，44例患者接受假放射治療。隨訪觀察12mo，放療組中52%患者眼球運(yùn)動(dòng)及復(fù)視癥狀得到改善，而假放療組中僅27%患者癥狀有改善。在此基礎(chǔ)上，Grassi等[26]采用前瞻性研究評估放射治療TAO的有效性，35例有糖皮質(zhì)激素禁忌證的活動(dòng)性TAO患者接受1個(gè)療程的放射治療(總劑量20Gy/10次/2周，2Gy/次)，觀察12mo，放射治療在降低臨床活動(dòng)評分(CAS)和改善眼球運(yùn)動(dòng)障礙方面療效明顯(均P<0.05)，療效與糖皮質(zhì)激素相似且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示放射治療可能是不耐受糖皮質(zhì)激素的TAO患者的有效替代治療。此外，也有回顧性研究[27]報(bào)告，放射治療可逐漸減少壓迫性視神經(jīng)病變(compressive optic neuropathy，CON)對糖皮質(zhì)激素的需求，有效預(yù)防停用激素后復(fù)發(fā)導(dǎo)致的CON，減少手術(shù)減壓的需求，進(jìn)而有效縮短活動(dòng)性TAO的病程。總之，放射治療是針對中重度活動(dòng)期TAO患者的有效治療方式。

2.3.2聯(lián)合放射治療放射治療聯(lián)合其他治療措施能更好地發(fā)揮協(xié)同作用。放射治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以減輕放療引起的局部組織水腫，維持更長的療效以及降低激素減量后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。大量臨床觀察總結(jié)[30-32]，放射治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素比單純放射治療療效更顯著，其中放療聯(lián)合靜脈注射激素比放療聯(lián)合口服激素效果更佳。Kim等[33]對127例活動(dòng)期TAO患者進(jìn)行臨床觀察，評估放射治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療和單純用糖皮質(zhì)激素治療的療效和安全性，隨訪觀察1a，兩種治療方式的抗炎效果相似，但聯(lián)合治療組可以更好地減少眼外肌體積、改善眼球運(yùn)動(dòng)度，對降低炎癥復(fù)發(fā)率更有優(yōu)勢。在此基礎(chǔ)上，有學(xué)者進(jìn)一步探討聯(lián)合免疫抑制和放療治療中重度TAO的臨床效果，免疫組給予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊療法，聯(lián)合放射治療組在免疫組的基礎(chǔ)上給予放射治療，結(jié)果顯示，免疫組和聯(lián)合放射治療組的臨床有效率分別80.85%、95.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且免疫組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值明顯低于自身治療前及聯(lián)合組治療后[6]。提示放射治療聯(lián)合免疫能抑制顯著提高TAO的臨床療效，維持患者免疫功能，臨床尚需進(jìn)一步研究論證。

2.4放射治療TAO的劑量選擇國際推薦TAO放射治療的常規(guī)方案為總劑量20Gy，共10次，療程2wk，單次劑量2Gy[34]。放射線劑量過高，臨床療效無明顯優(yōu)勢且會(huì)增加對周圍正常組織的損害；劑量過低，臨床難以取得滿意的治療效果?？偡派鋭┝亢蛦未畏派鋭┝繀?shù)的選擇有個(gè)體化差異，與患者年齡、基礎(chǔ)病史、疾病嚴(yán)重程度等因素有關(guān)。目前關(guān)于放射治療的最佳單次劑量和分割方式仍在進(jìn)一步的探索中。

2.4.1低劑量放射治療良性病變遵循最低有效劑量的原則[35]，大量研究發(fā)現(xiàn)采用延長分割的低劑量放療方案(單次放射劑量<2Gy)，可以取得良好的療效以及減少晚期并發(fā)癥的發(fā)生。Kahaly等[36]比較了長療程低劑量放療方案和常規(guī)療程標(biāo)準(zhǔn)劑量放療方案在中重度TAO患者中的療效和安全性，其中長療程低劑量放療A組(總劑量20Gy/20次/20周，1Gy/次)，常規(guī)療程低劑量放療B組(總劑量10Gy/10次/2周，1Gy/次)，常規(guī)療程標(biāo)準(zhǔn)劑量放療C組(總劑量20Gy/10次/2周，2Gy/次)。觀察24wk后，結(jié)果顯示3組方案均有效，但長療程低劑量放療A組的軟組織腫脹和眼球活動(dòng)度改善最明顯，并未出現(xiàn)不良反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，有研究進(jìn)一步探索了縮短治療療程的低劑量放療方案。Cardoso等[37]對18例TAO患者進(jìn)行放射治療(總劑量10Gy/10次/10周，1Gy/次)。觀察隨訪6mo，結(jié)果證實(shí)總劑量為10Gy的低劑量放療方案同樣有效，治療耐受性良好且未觀察到治療并發(fā)癥。

2.4.2高劑量放射治療也有研究者認(rèn)為療程過長可能會(huì)降低患者的依從性，放射治療難以取得滿意的療效。有學(xué)者采用低分割放射治療，縮短放射治療療程，提高單次放射劑量，研究探索高劑量(分割劑量>2Gy)放療方案的有效性。Lee等[38]將28例TAO患者平均分為常規(guī)劑量放射治療組(總劑量20Gy/10次/2周，2Gy/次)和高劑量放射治療組(總劑量20Gy/5次/1周，4Gy/次)，觀察研究1mo，結(jié)果顯示兩組患者在療效以及并發(fā)癥方面沒有顯著差異。因觀察時(shí)間較短，臨床需要長期隨訪來進(jìn)一步明確高劑量低分割放射治療的臨床有效性以及晚期并發(fā)癥。

2.5放射治療TAO的并發(fā)癥放射治療眼病的同時(shí)，也可能會(huì)對周圍正常組織產(chǎn)生不同程度的損害。并發(fā)癥的發(fā)生與靶器官的易感性、照射的總劑量和單次劑量有關(guān)[14]。眼部組織中，視網(wǎng)膜、晶狀體和淚腺更容易受到放療副作用影響[39]。常見的并發(fā)癥包括放射性眼表損傷、放射性白內(nèi)障、放射性視網(wǎng)膜病變及放射性視神經(jīng)病變等。

2.5.1放射性眼表損傷放射性眼表損傷常累及結(jié)膜、角膜、淚腺、眼瞼等眼表組織。放療后常見的急性反應(yīng)包括眶周水腫、結(jié)膜充血、視物模糊等。5%～15%患者出現(xiàn)照射區(qū)域皮膚刺激或脫發(fā)[40]。Sobel等[41]報(bào)道，7%～25%患者出現(xiàn)干眼。這些輕微的副作用通常在放射結(jié)束后自行緩解[42]。Kahaly等[36]報(bào)道，常規(guī)劑量放療組(總劑量20Gy/10次/2周，2Gy/次)36%患者發(fā)生放射性結(jié)膜炎，低劑量放療組(總劑量20Gy/20次/20周，1Gy/次)未見放射性結(jié)膜炎的發(fā)生，低劑量放療方案更安全。

2.5.2放射性白內(nèi)障人類晶狀體對放射線高度敏感，放射性白內(nèi)障是常見的放射治療并發(fā)癥之一。放射性白內(nèi)障的發(fā)生與總放射劑量、單次放射劑量、患者年齡、糖尿病病史、是否合并糖皮質(zhì)激素治療等影響因素有關(guān)。放射性白內(nèi)障常發(fā)生在放療后6mo到幾年不等，平均為2a。

文獻(xiàn)報(bào)道，晶狀體的最小單次照射耐受劑量約為0.5Gy[43]。臨床采用常規(guī)的放療方案(總劑量20Gy，單次劑量2Gy)，據(jù)計(jì)算得出，晶狀體單次受照射劑量理論值低于0.3Gy，故放射性白內(nèi)障的發(fā)生率低[44]。Petersen等[45]研究觀察，156例患者接受常規(guī)放射治療，隨訪34mo，沒有觀察到繼發(fā)性放射性白內(nèi)障發(fā)生。Marquez等[46]回顧分析184例接受放射治療的患者，隨訪11a，22例(12%)患者發(fā)展為白內(nèi)障。受患者年齡、是否合并糖皮質(zhì)激素治療、吸煙等干擾因素影響，放射性白內(nèi)障的發(fā)病率尚不能真實(shí)評估。

2.5.3放射性視網(wǎng)膜病變放射性視網(wǎng)膜病變(radiation retinopathy，RR)是以血管阻塞為特征的一種慢性遲發(fā)性進(jìn)展性的視網(wǎng)膜血管病變，是放療后視力受損的原因之一[47]。RR的發(fā)生與放射劑量、分割方式、防護(hù)措施與個(gè)體差異有關(guān)[48]，其中患有糖尿病、高血壓或接受過化療的患者更容易誘發(fā)RR[49]。研究發(fā)現(xiàn)，RR常發(fā)生在放療結(jié)束后6mo～3a[50]?？偡派鋭┝康陀?0Gy時(shí)不易發(fā)生RR[51]。目前常規(guī)使用的放療總劑量為20Gy，相對視網(wǎng)膜血管是安全的。Polak等[52]研究觀察，在常規(guī)劑量(總劑量20Gy/10次/2周，2Gy/次)放射治療后，3例TAO合并糖尿病的患者在放療結(jié)束后2～3a發(fā)展為RR。Marcocci等[53]報(bào)道2例(1%)患者在放射治療后發(fā)生RR，其中2例患者均患有高血壓病，1例患者合并糖尿病。也有個(gè)體報(bào)道，1例患者接受常規(guī)劑量放射治療后15a發(fā)生RR[54]。RR的發(fā)病率可能會(huì)隨著放射治療的廣泛應(yīng)用而增加。因此臨床需要評估患者的全身基礎(chǔ)疾病情況，選擇個(gè)性化的放療方案，操作中嚴(yán)格把握放射劑量，治療后對患者長期隨訪監(jiān)測。

2.5.4放射性視神經(jīng)病變放射性視神經(jīng)病變(radiation induced optic neuropathy，RION)是放射損害導(dǎo)致的遲發(fā)性、慢性進(jìn)行性視神經(jīng)病變，以突發(fā)性無痛性視力喪失為主要表現(xiàn)，是一種罕見的放療后并發(fā)癥[55]。RION的發(fā)生率可能與高齡、合并化療、糖尿病和已存在的視神經(jīng)病變等因素有關(guān)[56]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，RION多發(fā)生在放射治療后10～20(平均18)mo[57]。放射總劑量超過50Gy或單次劑量大于2Gy時(shí)，容易誘導(dǎo)放射性視神經(jīng)病變的發(fā)生[58]。Sánchez-Orgaz等[59]報(bào)道1例TAO合并糖尿病的年輕患者接受放射治療(總劑量20Gy/10次/2周，2Gy/次)，3mo后發(fā)生RION。EUGOGO指出，嚴(yán)重高血壓病或糖尿病視網(wǎng)膜病變是眼眶放射治療的絕對禁忌證，而沒有視網(wǎng)膜病變的糖尿病應(yīng)被視為相對禁忌證[60]?？紤]到放射治療后有繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)該盡量避免對35歲以下的患者采用放射治療。盡管存在一定的不良反應(yīng)，但放射治療總體上有較好的安全性和耐受性。

3 結(jié)語與展望

放射治療是中重度活動(dòng)期TAO患者的有效治療方式，能明確抑制炎癥、減輕眼眶軟組織腫脹、緩解眼球突出癥狀，從而有效地提高患者的生活質(zhì)量。大量臨床研究表明，放射治療能延緩疾病進(jìn)展減少手術(shù)介入，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，可作為不耐受糖皮質(zhì)激素或有激素禁忌證患者的替代療法。

放射治療有并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但只要遵循嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)以及規(guī)范的操作方案，放射治療仍是安全的治療方式。隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)步，放療的精準(zhǔn)性和安全性不斷提高，極大地改善了患者的生活質(zhì)量。放射治療的臨床方案、治療劑量選擇和分割方式尚沒有最佳標(biāo)準(zhǔn)，臨床需要與患者的個(gè)人體質(zhì)、生活習(xí)慣、全身基礎(chǔ)疾病以及用藥情況等相結(jié)合，靈活選擇個(gè)性化的放射治療方案，并進(jìn)行長期隨訪觀察，警惕晚期并發(fā)癥的發(fā)生。