Müller膠質(zhì)細(xì)胞在視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷中的作用研究進(jìn)展

劉 莎，蔣 沁

作者單位：(210029)中國江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院

0引言

視網(wǎng)膜是由放射狀Müller膠質(zhì)細(xì)胞(Müller glial cells，MGCs)支持的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成的神經(jīng)感覺器官。視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷是多種眼科疾病發(fā)展的終末階段，往往導(dǎo)致嚴(yán)重且不可逆的視力喪失。MGCs是視網(wǎng)膜中的主要膠質(zhì)細(xì)胞，雖然它們不直接傳遞視覺信息，但在維持視網(wǎng)膜組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和發(fā)育過程中起著重要作用。在視網(wǎng)膜受到損傷時(shí)，MGCs可作出一系列反應(yīng)來應(yīng)對損傷，如對視網(wǎng)膜神經(jīng)元發(fā)揮關(guān)鍵的代謝和支持功能，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和存活；向視網(wǎng)膜微環(huán)境釋放和循環(huán)神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性；通過重編程再生視網(wǎng)膜進(jìn)行內(nèi)源性修復(fù)等。但過度反應(yīng)不僅不能起到保護(hù)作用，反而加重了疾病進(jìn)展，因此正確理解MGCs對損傷的反應(yīng)十分重要。本文針對視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷后MGCs對損傷的影響進(jìn)行綜述。

1 MGCs的生理特性

MGCs是視網(wǎng)膜的特異性大膠質(zhì)細(xì)胞，通過多種細(xì)胞內(nèi)機(jī)制參與視網(wǎng)膜發(fā)育及動態(tài)平衡。由于在其他神經(jīng)組織中沒有同源細(xì)胞，因此視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的維持依賴于MGCs[1]。MGCs橫跨整個(gè)視網(wǎng)膜，介于血管和神經(jīng)元之間，負(fù)責(zé)周圍神經(jīng)元的功能和代謝支持。MGCs向上向內(nèi)界膜擴(kuò)展膠質(zhì)突起形成終足，包裹于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樹突及軸突周圍，向下擴(kuò)展至外界膜形成微絨毛，與感光細(xì)胞內(nèi)節(jié)直接接觸[2]。這種特殊的解剖結(jié)構(gòu)使MGCs在整個(gè)視網(wǎng)膜中執(zhí)行不同的功能—其中最主要的功能是MGCs與神經(jīng)元的代謝偶聯(lián)。此外，MGCs還具有釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和其他膠質(zhì)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞外空間，維持血液-視網(wǎng)膜內(nèi)部屏障，神經(jīng)遞質(zhì)循環(huán)，維持視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)完整性和引導(dǎo)光到感光器的重要作用[3]。MGCs對視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)的重要性，也反映了其損傷導(dǎo)致視網(wǎng)膜疾病的脆弱性。選擇性破壞MGCs內(nèi)的關(guān)鍵基因可導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)育不良、光感受器變性、視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)減弱[4]。

2 MGCs在視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷中的保護(hù)作用

膠質(zhì)增生是大膠質(zhì)細(xì)胞對病原性刺激的反應(yīng)，是多種視網(wǎng)膜疾病的特征。反應(yīng)性膠質(zhì)增生是指膠質(zhì)細(xì)胞在損傷區(qū)域經(jīng)歷的形態(tài)和生化變化，表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞肥大，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、巢蛋白(nestin)和中間絲波形蛋白(Vimentin)表達(dá)增強(qiáng)[1]。大量增殖的MGCs通過調(diào)控代謝、調(diào)節(jié)離子和水平衡、釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，增加抗氧化功能等來提供視網(wǎng)膜的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.1MGCs參與神經(jīng)遞質(zhì)循環(huán)MGCs在神經(jīng)膠質(zhì)-神經(jīng)元相互作用的神經(jīng)遞質(zhì)循環(huán)中起著重要作用。神經(jīng)遞質(zhì)是處理視覺信息、維持房水內(nèi)環(huán)境平衡和眼內(nèi)血流的關(guān)鍵介質(zhì)。L-谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)是視網(wǎng)膜中視覺信號突觸傳遞的主要興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[5]。L-谷氨酸參與了從光感受器到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的視覺信號傳遞過程。谷氨酸由光感受器的突觸末端合成并釋放，作用于水平細(xì)胞和雙極細(xì)胞上的突觸后受體。在這個(gè)過程中，MGCs吸收從突觸間隙擴(kuò)散的谷氨酸，以阻止遞質(zhì)的橫向擴(kuò)散，來確保視覺分辨率[6]。谷氨酰胺合成酶(GS)是谷氨酸循環(huán)過程中的關(guān)鍵代謝酶，并且MGCs是視網(wǎng)膜中唯一含有GS的細(xì)胞[7]。L-谷氨酸/L-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLAST)是參與谷氨酸攝取的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要定位于MGCs中[6]。在缺血缺氧、高眼壓、水腫、損傷等病理?xiàng)l件下，谷氨酸平衡被破壞，細(xì)胞外環(huán)境中谷氨酸蓄積增加，過量的谷氨酸產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮而變性死亡。MGCs反應(yīng)性增生，GLAST表達(dá)進(jìn)一步增加，將細(xì)胞外積聚的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至MGCs內(nèi)，維持了興奮性突觸的正常功能并防止了神經(jīng)毒性作用。此外MGCs表達(dá)的GS將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺[8]。合成的谷氨酰胺從MGCs內(nèi)釋放并作用于神經(jīng)元，作為神經(jīng)元代謝底物參與神經(jīng)元能量活動[2]。實(shí)驗(yàn)性青光眼導(dǎo)致GLAST失活，引起MGCs內(nèi)谷氨酸減少，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞顯著攝取谷氨酸產(chǎn)生視網(wǎng)膜的興奮性毒性[9]。由此可見，MGCs調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝，防止谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性，是一項(xiàng)重要的神經(jīng)保護(hù)功能。

除了興奮性調(diào)節(jié)，MGCs還可以維持視網(wǎng)膜細(xì)胞外γ-氨基丁酸(GABA)的水平。哺乳動物中，GABA主要由MGCs膜上的GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體(GATS)介導(dǎo)攝取。GAT亞型在MGCs中的表達(dá)與種屬相關(guān)，哺乳動物MGCs中主要表達(dá)GAT-1與GAT-3。生理?xiàng)l件下，GABA進(jìn)入MGCs內(nèi)后，由GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝為琥珀酸半醛。由于GABA轉(zhuǎn)氨酶的高反應(yīng)效率，MGCs內(nèi)GABA水平較低。在高糖、缺血等情況下，GABA轉(zhuǎn)氨酶活性抑制，GABA在MGCs中迅速累積，抑制神經(jīng)信號傳遞[6]。

2.2MGCs的能量代謝作用神經(jīng)視網(wǎng)膜是體內(nèi)代謝最活躍的組織之一，通過有氧糖酵解分解近80%的葡萄糖，產(chǎn)生感光細(xì)胞所需的能量[10]。視網(wǎng)膜中糖原和葡萄糖的吸收與代謝主要發(fā)生在MGCs內(nèi)。循環(huán)中的葡萄糖被輸送到MGCs后，一方面可以被糖原磷酸化酶降解，以糖原的形式儲存于細(xì)胞內(nèi)。另一方面，在代謝應(yīng)激期間，可被MGCs胞質(zhì)中的乳酸脫氫酶糖酵解轉(zhuǎn)化為乳酸[2]。乳酸可降低谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，乳酸還能夠作為葡萄糖的替代物來維持MGCs的存活及功能以提供神經(jīng)保護(hù)[11]。此外，細(xì)胞中的三磷酸腺苷(ATP)主要通過糖酵解途徑獲得，且在此過程中耗氧量極低。因此，MGCs較神經(jīng)元有更強(qiáng)的抵抗力，可以耐受持續(xù)的缺氧和低血糖，從而節(jié)省氧氣并為神經(jīng)元提供能量[2]。在膠質(zhì)增生過程中，MGCs還可以上調(diào)降解ATP的胞外酶，這些酶提高了神經(jīng)保護(hù)劑核苷腺苷的細(xì)胞外可利用性，減少了ATP的滲透釋放，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免受凋亡[12]。

2.3MGCs細(xì)胞參與離子平衡和水穩(wěn)態(tài)MGCs的質(zhì)膜上包含離子通道和跨膜水轉(zhuǎn)運(yùn)體，它們調(diào)節(jié)水、鉀和鈉的流入和流出，以維持細(xì)胞外空間的動態(tài)平衡。內(nèi)向整流鉀通道4.1(Kir4.1)是視網(wǎng)膜中主要分布于MGCs的離子通道，其選擇性的表達(dá)于MGCs的末端足部，介導(dǎo)K+的虹吸效應(yīng)來維持K+的穩(wěn)定[13]。水通道蛋白4(AQP4)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的質(zhì)膜水通道，高表達(dá)于光感受器和雙極細(xì)胞之間突觸周圍的MGCs[14]。生理狀態(tài)下，Kir4.1的極化分布使鉀離子從神經(jīng)視網(wǎng)膜外流，水與鉀在滲透壓的驅(qū)動下共同通過AQP4轉(zhuǎn)運(yùn)，保持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓平衡，防止神經(jīng)元腫脹[15]。Kir4.1的表達(dá)減少破壞了膠質(zhì)細(xì)胞的緩沖能力，導(dǎo)致離子穩(wěn)態(tài)失衡，參與了多種視網(wǎng)膜損傷的病理過程[16]。在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，促炎因子TNF-α的上調(diào)破壞了MGCs的肌動蛋白細(xì)胞骨架，Kir4.1表達(dá)顯著減少，MGCs腫脹[17]。Netti等[18]研究發(fā)現(xiàn)，AQP4抗體AQP4-IgG與AQP4結(jié)合后，誘導(dǎo)MGCs部分內(nèi)化，下調(diào)了MGCs質(zhì)膜上AQP4的表達(dá)，降低了MGCs的水通透性。此外，Kir4.1介導(dǎo)的靜息電位還能夠產(chǎn)生一種向內(nèi)的化學(xué)驅(qū)動力，促使GLAST將谷氨酸轉(zhuǎn)移至MGCs內(nèi)，防止神經(jīng)元興奮性毒性[16]。高糖、氧化應(yīng)激等損傷下調(diào)Kir4.1表達(dá)，削弱了谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的驅(qū)動力，抑制了GLAST介導(dǎo)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸積累[19-20]。綜上所述，MGCs內(nèi)Kir4.1與AQP4兩條通道是相互影響的，他們還能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，對視網(wǎng)膜損傷后的神經(jīng)保護(hù)至關(guān)重要。

2.4神經(jīng)保護(hù)因子的釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類神經(jīng)元特異性的蛋白質(zhì)家族，包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)和神經(jīng)營養(yǎng)因子-4(NT-4)，它們不僅促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育，在視網(wǎng)膜損傷后神經(jīng)元凋亡中也具有重要的調(diào)節(jié)作用[21]。神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺失是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)死亡的原因之一，通過上調(diào)其內(nèi)源性水平或外源性輸入，可以作為神經(jīng)保護(hù)的干預(yù)措施[22]。神經(jīng)營養(yǎng)活性作用的發(fā)揮是通過與酪氨酸激酶受體Trk家族(TrkA、TrkB、TrkC)的選擇性配體結(jié)合而介導(dǎo)的，TrK家族受體激活的下游靶點(diǎn)通過ERK/MAPK和PI3K途徑誘導(dǎo)促生存信號通路[23-24]。

由于神經(jīng)膠質(zhì)-神經(jīng)元的密切聯(lián)系，RGCs也可以通過膠質(zhì)活性物質(zhì)的釋放與MGCs相互作用。在病理性刺激下，RGCs還可通過自身分泌的介質(zhì)刺激MGCs分泌膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)，這些保護(hù)因子可直接作用于RGCs以促進(jìn)其活性，減少凋亡[25]。色素上皮衍生因子(PEDF)是膠質(zhì)細(xì)胞釋放的主要神經(jīng)保護(hù)劑之一，實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的缺氧模型中，RGCs活力喪失，在與MGCs共培養(yǎng)后，存活的RGCs數(shù)量顯著增加。從MGCs中去除PEDF后，RGC-Müller膠質(zhì)共培養(yǎng)中RGCs數(shù)量明顯降低[26]。Le等[27]發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病視網(wǎng)膜病變小鼠外源性注射重組VEGF可以刺激MGCs的活力并誘導(dǎo)BDNF的產(chǎn)生。此外，MGCs還可以通過激活內(nèi)源性Wnt/β-catenin信號，促進(jìn)白血病抑制因子(LIF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)等神經(jīng)保護(hù)因子表達(dá)，保護(hù)RGCs免受興奮性毒性損傷[28]。

2.5釋放抗氧化因子視網(wǎng)膜的高代謝功能是維持視覺傳遞過程所必需的，因此對視網(wǎng)膜的抗氧化保護(hù)是至關(guān)重要的。谷氨酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要原因，可導(dǎo)致多種視網(wǎng)膜退行性疾病，如青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)等[29]。在這些疾病發(fā)生過程中，MGCs可以通過其固有的代謝功能如參與調(diào)節(jié)谷氨酸循環(huán)在預(yù)防和中和氧化應(yīng)激方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)MGCs暴露于氧化應(yīng)激環(huán)境中時(shí)，谷氨酸被用于合成谷胱甘肽，與活性氧中和來防止神經(jīng)元損傷[30]。轉(zhuǎn)錄因子核因子紅系2相關(guān)因子(NRF2)是一種重要的抗氧化分子，也是谷胱甘肽釋放的有效誘導(dǎo)劑，能夠調(diào)節(jié)100多種抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄，MGCs已被證明能夠上調(diào)NRF2的mRNA的表達(dá)[31-32]。而在NRF2缺陷的糖尿病模型鼠中，其視網(wǎng)膜表現(xiàn)為血-視網(wǎng)膜屏障損傷，神經(jīng)元功能障礙，并伴有谷胱甘肽的減少和超氧化物水平的升高[33]。此外，近來對分離MGCs的蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MGCs可表達(dá)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Mu1和Mu5(GSTM1/GSTM5)，芳香酯酶2(PON2)，過氧化物氧化還原蛋白1、4和6(PRDX1、4、6),這些酶在氧化防御機(jī)制中表達(dá)，表明了MGCs的抗氧化功能[34]。MGCs在視網(wǎng)膜損傷時(shí)產(chǎn)生抗氧化物可以限制活性氧對視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷，在多種視網(wǎng)膜退行性疾病中發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.6MGCs重編程多種視網(wǎng)膜疾病最終導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞的死亡和視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)紊亂，膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的相互作用喪失。已有研究證明斑馬魚具有顯著的自愈能力來再生受損的視網(wǎng)膜，這主要依賴于MGCs的表觀遺傳可塑性。這種特性使MGCs能夠根據(jù)損傷進(jìn)行重新編程，作為多能視網(wǎng)膜干細(xì)胞發(fā)揮功能，并產(chǎn)生視網(wǎng)膜前體細(xì)胞(RPC)，隨后分化為各種類型的視網(wǎng)膜細(xì)胞，從而修復(fù)視網(wǎng)膜，恢復(fù)視力[35]。雖然有大量報(bào)道發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜的再生在脊椎動物中是常見的，但這種再生能力在哺乳動物中是有限的，因此人類視網(wǎng)膜疾病常常會導(dǎo)致永久性失明。Slembrouck-Brec等[36]研究發(fā)現(xiàn)人類視網(wǎng)膜MGCs能夠重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(IPSCs)，并獲得多能干細(xì)胞的特征。雖然這一研究結(jié)果表明了人類MGCs的再生潛力，但在疾病或損傷后能否再生以及實(shí)際上如何利用它仍不清楚。近年來有越來越多的研究者對魚類視網(wǎng)膜再生的機(jī)制進(jìn)行了深入研究，這為闡明哺乳動物MGCs的重編程和再生機(jī)制提供了一些線索。Del Debbio等[37]發(fā)現(xiàn)Notch和Wnt信號可以激活出生后大鼠及小鼠視網(wǎng)膜中的MGCs，并被誘導(dǎo)向視桿細(xì)胞譜分化。轉(zhuǎn)錄因子Brn-3b在RGCs的分化、存活和軸突生長中起關(guān)鍵作用，Wu等[38]證明了純化的MGCs能夠脫分化為神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞球，并表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞特異性標(biāo)志物Nestin與Ki67，且具有增殖能力。在轉(zhuǎn)錄因子Brn-3b的誘導(dǎo)下，定向分化為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。Singhal等[39]在體外培養(yǎng)從成人供體中分離的MGCs，加入FGF2和γ-分泌酶抑制劑后發(fā)現(xiàn)Müller膠質(zhì)細(xì)胞分化并表達(dá)RGCs前體標(biāo)志物，提示了成人MGCs具有神經(jīng)分化潛能。雖然沒有直接證據(jù)表明人類MGCs能在體內(nèi)再生視網(wǎng)膜，但現(xiàn)有研究表明MGCs在特殊條件下可以被激活誘導(dǎo)分化為神經(jīng)元，這為激活內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的視網(wǎng)膜治療開辟了新的途徑。

3 MGCs在視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷修復(fù)中的雙向作用

MGCs具有感知體內(nèi)平衡狀態(tài)波動的能力，且由于其活躍的新陳代謝能力，它們對外界傷害的抵抗能力較高，因此絕大多數(shù)的視網(wǎng)膜疾病都與MGCs反應(yīng)性膠質(zhì)增生有關(guān)。疾病進(jìn)展早期膠質(zhì)增生是一種保護(hù)性反應(yīng)，通過調(diào)控代謝、釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗氧化來防止視網(wǎng)膜神經(jīng)元受損。然而，當(dāng)損傷或刺激強(qiáng)烈時(shí)，即使在刺激消失后，MGCs仍可能保持激活狀態(tài)[1]。在OIR小鼠模型的疾病進(jìn)展過程中觀察到，缺氧損傷導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞中GFAP的增加以及GS的降低，TUNEL染色陽性細(xì)胞數(shù)量增加，提示了反應(yīng)性膠質(zhì)增生在神經(jīng)元退變中的作用[40]。持續(xù)性膠質(zhì)增生導(dǎo)致了細(xì)胞毒性因子和促炎細(xì)胞因子的釋放，引起各種神經(jīng)功能的失調(diào)，繼發(fā)視網(wǎng)膜代謝和內(nèi)穩(wěn)態(tài)的紊亂，加速神經(jīng)元退化進(jìn)程[41]。在DR發(fā)展的早期，視網(wǎng)膜在受到包括高血糖、糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和氧化應(yīng)激在內(nèi)的各種有害刺激后，增生的MGCs釋放VEGF防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，隨著疾病的發(fā)展，MGCs在糖尿病誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)上調(diào)中起致病作用，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧、氧化應(yīng)激，血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)破裂，視網(wǎng)膜神經(jīng)血管形成[27,42]。此外，過度增生的MGCs形成膠質(zhì)瘢痕，填充于死亡神經(jīng)元留下的間隙，形成纖維化層，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)無法再生[43]。由此我們可以看出，MGCs的反應(yīng)性增生對視網(wǎng)膜的作用存在正負(fù)兩個(gè)影響，但只要與膠質(zhì)細(xì)胞激活相關(guān)的機(jī)制在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)產(chǎn)生修復(fù)信號，MGCs的反應(yīng)性增生還是以神經(jīng)保護(hù)為主的。

4小結(jié)與展望

MGCs作為視網(wǎng)膜中主要的膠質(zhì)細(xì)胞，參與視網(wǎng)膜發(fā)育與內(nèi)穩(wěn)態(tài)，其特殊的解剖結(jié)構(gòu)決定了其功能的多樣性。雖然在多因素的病理刺激下，MGCs能夠啟動不同的調(diào)控途徑來應(yīng)答視網(wǎng)膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化。但不可否認(rèn)的是，在疾病的長期發(fā)展過程中，MGCs介導(dǎo)的持續(xù)性膠質(zhì)增生會逆轉(zhuǎn)其早期的保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)元進(jìn)一步損傷。因此，正確理解MGCs在視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷后的作用，對于開發(fā)有效的治療策略，防止視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷性疾病的進(jìn)展是至關(guān)重要的。