阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與眼表疾病的研究進(jìn)展

呂超然，李雁杰，曹榮霞，楊柳森，李 鮮，張轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)

作者單位：(030001)中國(guó)山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院眼科

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸紊亂疾病，其特征是在睡眠過(guò)程中，反復(fù)出現(xiàn)短暫的、低通氣(呼吸氣流減少)甚至呼吸暫停(呼吸中斷)的癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球30～69歲人群中約9.36億人患有OSAHS[1]。而我國(guó)成年人OSAHS的發(fā)病率約為3.62%～ 4.81%，且男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性[2]。

眼是人體視覺(jué)器官，其重要性不言而喻。眼表對(duì)眼的屈光、防御等方面有重要作用，其解剖結(jié)構(gòu)包括角膜上皮、結(jié)膜及與穩(wěn)定淚膜相關(guān)的附屬器。OSAHS與身體多個(gè)系統(tǒng)的損害緊密相關(guān)，除心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等以外，也會(huì)對(duì)眼表造成一定影響，如眼瞼松弛綜合征、圓錐角膜、干眼、瞼板腺功能障礙等。眼表疾病(ocular surface disease，OSD)是指損傷眼表結(jié)構(gòu)及功能的疾病，可直接影響患者的視覺(jué)功能，甚至進(jìn)一步影響患者心理健康和生存質(zhì)量[3-4]。本文通過(guò)對(duì)與OSAHS相關(guān)的眼表疾病從臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、相互關(guān)系等進(jìn)行論述，以期對(duì)OSAHS相關(guān)眼表疾病提供較為全面的認(rèn)識(shí)。

1 OSAHS相關(guān)的眼表疾病

1.1OSAHS與眼瞼松弛綜合征

1.1.1臨床癥狀與眼部表現(xiàn)眼瞼松弛綜合征(floppy eyelid syndrome，F(xiàn)ES)是一種較為常見(jiàn)的眼表疾病，主要表現(xiàn)為眼瞼過(guò)度松弛并伴有反應(yīng)性結(jié)膜炎，特征為上眼瞼極易翻轉(zhuǎn)牽拉或熟睡時(shí)自動(dòng)翻轉(zhuǎn)[5-6]。FES還會(huì)導(dǎo)致某些角膜疾病，如圓錐角膜、細(xì)菌性角膜炎、絲狀角膜炎、新生血管甚至角膜穿孔等，多與上眼瞼松弛導(dǎo)致眼瞼與角膜接觸不良有關(guān)[7]。

1.1.2OSAHS與FES的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，與OSAHS相關(guān)的眼表疾病中，F(xiàn)ES的相關(guān)性最大。FES患者中OSAHS患病率高達(dá)96%，而OSAHS患者的FES患病率僅為2.3%～50%[8-9]。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因尚不明確，可能是由于不同臨床研究對(duì)于FES的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，或是由于抽樣誤差導(dǎo)致，但臨床醫(yī)生仍應(yīng)重視二者之間的聯(lián)系。OSAHS與FES之間的聯(lián)系最早由Gonnering和Sonneland提出，后由Woog進(jìn)行闡述，并推測(cè)其可能是由于面部結(jié)締組織異常導(dǎo)致[10]。薈萃分析表明，OSAHS患者患FES的風(fēng)險(xiǎn)是非OSAHS患者的4.12倍[11]。McNab[12]報(bào)道了1例32歲OSAHS合并左眼FES的男性患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)4a睡眠時(shí)面罩持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，該患者的FES癥狀與體征均消失。這也進(jìn)一步證明了二者之間的相關(guān)性。McNab[13]又在合并OSAHS的FES患者中發(fā)現(xiàn)了類似情況，當(dāng)合并OSAHS的FES患者在僅進(jìn)行手術(shù)治療FES而并未治療OSAHS的情況下，術(shù)后一段時(shí)間其眼部體征及癥狀又會(huì)復(fù)發(fā)。因此得出結(jié)論，合并OSAHS的FES患者應(yīng)先治療OSAHS。Huon等[14]認(rèn)為，OSAHS患者中FES的患病率較非OSAHS患者高，且與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)。然而Pedrotti等[9]研究并未發(fā)現(xiàn)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypoventilation index，AHI)與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)，可能是因?yàn)榧韧P(guān)于OSAHS及FES的診斷、分級(jí)尚不明確，以至于存在過(guò)度診斷的情況。

1.1.3病因及發(fā)病機(jī)制目前對(duì)于OSAHS患者FES的病因尚不明確，可能與睡眠姿勢(shì)、組織炎癥、機(jī)械壓迫等有關(guān)。FES的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為與間歇性缺氧導(dǎo)致的彈性溶解酶增加有關(guān)，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)-7和MMP-9。由于反復(fù)的機(jī)械摩擦，導(dǎo)致彈性溶解酶增加，使瞼板腺中的彈性纖維降解，導(dǎo)致眼瞼松弛與結(jié)膜下垂。也可能與OSAHS導(dǎo)致的缺血再灌注機(jī)制有關(guān)。此外，肥胖也可能是影響FES與OSAHS的混雜因素[15]。

1.2OSAHS與干眼

1.2.1臨床癥狀與眼部表現(xiàn)干眼(dry eye，DE)是由多因素引起的慢性眼表疾病，一般是由于淚液的質(zhì)、量及動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)異常，造成眼部多種不適癥狀和(或)視功能障礙[16]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為除上述主觀癥狀之一外，中國(guó)干眼問(wèn)卷量表評(píng)分≥7分或眼表疾病指數(shù)≥13分；淚膜破裂時(shí)間(BUT)或淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer試驗(yàn))結(jié)果異常；熒光素鈉染色可見(jiàn)角膜染色點(diǎn)≥5個(gè)[17-18]。

1.2.2OSAHS與干眼的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，許多OSAHS患者具有干眼癥狀。OSAHS、FES會(huì)造成不同程度的干眼。Karaca等[19]發(fā)現(xiàn)，排除FES的情況下，OSAHS人群與非OSAHS人群的干眼評(píng)分、Schirmer試驗(yàn)、BUT均有明顯差異，且AHI、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、平均氧飽和度、最低氧飽和度與干眼評(píng)分、Schirmer試驗(yàn)、BUT也具有顯著相關(guān)性。隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加，Schirmer試驗(yàn)、BUT值顯著降低，而角膜染色和眼表疾病指數(shù)則顯著增高[20]。故推測(cè)OSAHS也可能導(dǎo)致干眼，且干眼的嚴(yán)重程度可能與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)。

1.2.3病因及發(fā)病機(jī)制干眼的核心發(fā)病機(jī)制為蒸發(fā)而導(dǎo)致的淚液高滲，并通過(guò)直接損傷或促進(jìn)炎癥兩條途徑損傷眼表。高滲性炎癥環(huán)境有利于角結(jié)膜上皮細(xì)胞及杯狀細(xì)胞凋亡，從而加劇淚膜的不穩(wěn)定；淚膜不穩(wěn)定和高滲引起的炎癥也可導(dǎo)致神經(jīng)源性慢性炎癥，并使疾病嚴(yán)重程度增加，這就是“干眼的惡性循環(huán)”[21]。許多全身性疾病都可能導(dǎo)致干眼，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[22]。干眼患者淚液成分的變化使眼表產(chǎn)生更多的炎癥因子，反之導(dǎo)致淚液細(xì)胞分泌減少[23]。此外，外界環(huán)境對(duì)缺乏保護(hù)及潤(rùn)滑不良的眼表也會(huì)造成損傷，如因FES患者可能出現(xiàn)眼部不適，多是由于眼瞼與眼球解剖位置異常導(dǎo)致。OSAHS發(fā)病過(guò)程由于慢性間歇性缺氧造成腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等促炎細(xì)胞因子水平升高，擴(kuò)張的結(jié)膜血管和受損的上皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子造成持續(xù)的炎癥狀態(tài)。而隨著OSAHS患者AHI的增加，機(jī)械性組織應(yīng)激、缺氧水平和眼表炎癥也隨之增加，對(duì)淚腺刺激加重，導(dǎo)致角膜敏感性降低和淚液生成減少；而瞼板腺和杯狀細(xì)胞功能喪失，使得淚膜質(zhì)量惡化，促使干眼進(jìn)一步加重[24-25]。

1.3OSAHS與圓錐角膜

1.3.1臨床癥狀與眼部表現(xiàn)圓錐角膜(keratoconus，KC)是以角膜中央或旁中央擴(kuò)張變薄并向前呈錐形突出為特征的一種眼病，常表現(xiàn)為角膜擴(kuò)張、視力下降、角膜不規(guī)則散光、進(jìn)行性近視等。如不及時(shí)治療，可能導(dǎo)致高度不規(guī)則散光，晚期視力下降明顯，甚至致盲[26-27]。圓錐角膜早期臨床體征不明顯，完成期往往具有典型的臨床體征，如Fleischer環(huán)、Vogt線、Munson征、角膜中央或偏顳下部呈明顯錐狀前突、角膜中央明顯變薄等。根據(jù)我國(guó)圓錐角膜的發(fā)病特點(diǎn)其可分為潛伏期、初發(fā)期、完成期、瘢痕期[28]。

1.3.2OSAHS與圓錐角膜的關(guān)系1999年，Mojon等首先報(bào)道了在44例OSAHS患者中發(fā)現(xiàn)1例雙側(cè)圓錐角膜的病例，并對(duì)二者之間的關(guān)系進(jìn)行了猜想，認(rèn)為OSAHS是圓錐角膜的危險(xiǎn)因素[29]。薈萃分析顯示，圓錐角膜患者患有OSAHS的概率約為對(duì)照組(未患有圓錐角膜的OSAHS患者)的1.8倍[30]。Pedrotti等[31]研究發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜患者OSAHS的患病率是普通人群的10～20倍。Naderan等[29]發(fā)現(xiàn)，圓錐角膜患者患有OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)更高，且圓錐角膜嚴(yán)重程度與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)。Koseoglu等[32]研究表明，OSAHS患者的中央角膜厚度(CCT)顯著降低，且CCT隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加而降低。Bojarun等[33]也得出了類似的結(jié)論，且該研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS導(dǎo)致的缺氧與內(nèi)皮細(xì)胞密度(ECD)和CCT也顯著相關(guān)，隨著AHI值和低氧血癥嚴(yán)重程度的增加，ECD和CCT降低。因此，臨床診療過(guò)程中應(yīng)重視圓錐角膜與OSAHS之間的聯(lián)系，以便更好地診治。

1.3.3病因及發(fā)病機(jī)制由于圓錐角膜患者一般不會(huì)有眼紅、角膜水腫等炎癥表現(xiàn)，因此以往認(rèn)為圓錐角膜與炎癥無(wú)關(guān)。但最新研究顯示，由于眼睛摩擦、隱形眼鏡磨損、紫外線照射等外界因素均可以使炎癥因子引起角膜微環(huán)境免疫性變化，進(jìn)而間接引起圓錐角膜。此外，圓錐角膜還與患者淚液中促炎因子過(guò)度表達(dá)有關(guān)，并且增加了遺傳和環(huán)境因素風(fēng)險(xiǎn)[34]。目前關(guān)于OSAHS患者圓錐角膜的可能致病機(jī)制有以下幾種：(1)物理學(xué)原因：已有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與睡眠的偏側(cè)性與圓錐角膜的關(guān)系十分密切，因此，醫(yī)生應(yīng)重視患者的BMI及睡眠習(xí)慣[35]，另有一些機(jī)械性因素，如睡覺(jué)時(shí)頻繁揉眼、FES導(dǎo)致角膜損傷等，都可能導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生[8，36]；(2)氧化應(yīng)激：通過(guò)對(duì)圓錐角膜患者的血清進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)氧化狀態(tài)及氧化損傷指數(shù)增加，而OSAHS患者在慢性缺血后再灌注和間歇性全身缺氧的過(guò)程中，角膜發(fā)生退行性改變，再加上全身缺氧會(huì)增加MMP-9和瘦素水平，瘦素水平升高會(huì)上調(diào)角膜中MMP-9的表達(dá)和酶活性，因此加速了機(jī)體的氧化應(yīng)激，從而加重圓錐角膜的程度[37-38]；(3)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠期間快速動(dòng)眼睡眠(REM)可以輔助角膜氧合[39]，而OSAHS患者的REM密度降低，可能導(dǎo)致角膜氧合功能降低，從而造成角膜缺氧、增厚。

2治療

2.1持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣療法持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣療法(continuous positive airway pressure，CPAP)是一種非侵入性的治療方法，通過(guò)將持續(xù)的正壓氣流送入氣道使氣道充分開(kāi)放，可以改善睡眠時(shí)的氧合，是中重度OSAHS的一線治療方法[40-41]。研究證明，CPAP可明顯改善中重度OSAHS患者生活質(zhì)量[42]。McNab[12]對(duì)1例OSAHS合并FES患者行CPAP治療后，OSAHS癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且眼部不適癥狀也大為緩解。Vieira等[43]也得出了類似的結(jié)論。然而，Behbehani等[44]研究發(fā)現(xiàn)，CPAP并未延緩OSAHS患者非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的進(jìn)展，且多項(xiàng)研究表明，CPAP治療還可能導(dǎo)致眼部一些并發(fā)癥，如干眼、眼壓升高、細(xì)菌性結(jié)膜炎等[45-46]。因此，在進(jìn)行CPAP治療之前，應(yīng)充分告知患者可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)于角膜損傷的高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)謹(jǐn)慎采用CPAP治療。

2.2眼部疾病治療

2.2.1FES的治療一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)ES的治療方法有以下幾種：(1)積極治療原發(fā)病，對(duì)于OSAHS合并FES的患者應(yīng)以治療OSAHS為主，如進(jìn)行CPAP治療；(2)采取保護(hù)性治療，如通過(guò)戴眼罩、涂眼膏、人工淚液點(diǎn)眼等手段，減少角膜暴露及進(jìn)一步受損，且患者還應(yīng)注意睡眠姿勢(shì)、控制自身體質(zhì)量等[47]；(3)如上述治療方法均無(wú)效則采取手術(shù)治療，基本的手術(shù)方式為將外側(cè)眼瞼進(jìn)行楔形切除，術(shù)后癥狀即可明顯改善[48]。

2.2.2干眼的治療干眼的治療目標(biāo)是緩解癥狀，保護(hù)視功能及盡可能祛除病因[49]。其治療通常分為以下幾種：(1)藥物治療，目的是潤(rùn)滑眼表、促進(jìn)修復(fù)、抗炎等，常用的藥物有人工淚液、表皮生長(zhǎng)因子、眼用血清制劑、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等；(2)非藥物治療，如瞼緣清潔、熱敷熏蒸、淚道栓塞或淚點(diǎn)封閉、強(qiáng)脈沖光治療等；(3)病因治療，如對(duì)于OSAHS合并干眼的患者，在進(jìn)行CPAP治療的過(guò)程中應(yīng)避免加重干眼[50-52]。

2.2.3圓錐角膜的治療圓錐角膜早期一般通過(guò)配戴框架眼鏡或角膜接觸鏡進(jìn)行矯正，晚期只能通過(guò)手術(shù)才能恢復(fù)視力，必要時(shí)行角膜移植術(shù)改善視力。角膜膠原交聯(lián)術(shù)為目前唯一可以有效阻止圓錐角膜進(jìn)展的方法[53-54]。

3總結(jié)與展望

綜上所述，OSAHS對(duì)眼表的影響是多方面的，且隨著OSAHS嚴(yán)重程度的加重，眼表疾病往往也隨之加重，最終出現(xiàn)不可逆的視力下降甚至失明。盡管可以通過(guò)對(duì)癥治療、藥物治療以及手術(shù)治療等方式緩解眼表不適，但由于個(gè)體差異以及所患眼表疾病的不同，眼表癥狀改善的程度也不同。因此，在臨床診療過(guò)程中，內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)與眼科醫(yī)生的溝通與合作，在治療OSAHS的同時(shí)關(guān)注眼健康，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，減少OSAHS帶來(lái)的并發(fā)癥，提高患者的生命質(zhì)量。