皂 苷 治 療 糖 尿 病 機(jī) 制 的 研 究 進(jìn) 展▲

羅 幸 鄧小敏 麥小麗 陳方飛

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南寧市 530012，電子郵箱：321808476@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南寧市 530023；3 廣西壯瑤藥技術(shù)研究中心，南寧市 530200)

【提要】 因現(xiàn)代社會(huì)飲食結(jié)構(gòu)及生活方式等方面的改變，導(dǎo)致糖尿病患病率逐年升高，嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量及生命健康。由于中藥在治療糖尿病方面具有多靶點(diǎn)、多途徑、毒副作用小的特點(diǎn)，從中藥中提取有效成分研發(fā)出有效的降糖藥物是目前研究的熱點(diǎn)。本文從皂苷促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶、調(diào)脂、調(diào)節(jié)腸道菌群、延緩糖尿病并發(fā)癥等方面對(duì)皂苷治療糖尿病的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為糖尿病的藥物防治及其研究提供新的理論依據(jù)。

2型糖尿病是由于胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的，是現(xiàn)代社會(huì)常見的一種慢性代謝性疾病，可引起各種嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。隨著現(xiàn)代社會(huì)人口老齡化加劇、飲食結(jié)構(gòu)及生活方式等多方面的改變，糖尿病患病率越來(lái)越高，并趨向于年輕化。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的最新數(shù)據(jù)顯示，2019年全球20～79歲成年人中，糖尿病患者約4.63億人，中國(guó)糖尿病患者為1.164億人，中國(guó)糖尿病患病率位列全球第一，預(yù)計(jì)到2045年，全球糖尿病患者將高達(dá)7.002億人[2]。目前臨床上所用的西藥降糖效果顯著，但血糖長(zhǎng)期控制效果較差，患者需要長(zhǎng)期服藥，且西藥的價(jià)格高昂，患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)重，易造成嚴(yán)重的健康問題及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尋找具有顯著降糖效果和副作用小的中藥活性成分已成為當(dāng)前糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[3]。皂苷是中藥中一類重要的活性成分，且來(lái)源廣、易獲取，其主要通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路效應(yīng)而綜合發(fā)揮改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂類代謝、抗氧化等作用[4]，這為其防治糖尿病的研究提供了科學(xué)依據(jù)。本文就皂苷治療糖尿病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 皂苷促進(jìn)胰島素分泌

胰島細(xì)胞數(shù)量的減少是引起胰島素分泌不足的主要原因[5]，而胰島細(xì)胞的過度凋亡則是導(dǎo)致胰島細(xì)胞數(shù)量減少的根源。因此，抑制胰島細(xì)胞凋亡能夠有效治療糖尿病。喻柯柯等[6]在研究羅漢果皂苷提取物對(duì)胰島B細(xì)胞糖脂毒性的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，羅漢果皂苷提取物(0.1～100 μg/mL)干預(yù)可使大鼠胰島素瘤細(xì)胞系INS-1胰島B細(xì)胞活力上升15.5%，起到抑制胰島B細(xì)胞凋亡并下調(diào)活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3水平的作用，提示羅漢果皂苷提取物可改善胰島B細(xì)胞的糖脂毒性，抑制其凋亡，其抗凋亡作用可能與羅漢果皂苷抑制天冬氨酸蛋白水解酶3的剪切活化有關(guān)。糖尿病的主要病因還包括胰島B細(xì)胞功能障礙以及胰島素作用異常等，因此，通過修復(fù)受損的胰島B細(xì)胞，可促進(jìn)胰島素的分泌，達(dá)到有效治療糖尿病的目的[7]。人參皂苷Rh2通過刺激末梢神經(jīng)增加乙酰膽堿釋放量，活化胰島細(xì)胞M受體，最終發(fā)揮其促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖水平的作用[8]。鄭威等[9]發(fā)現(xiàn)，知母鹽制后其多種皂苷能明顯降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白、瘦素和糖化白蛋白水平，明顯升高胰島敏感指數(shù)和胰高血糖素樣肽1水平，上調(diào)磷脂酰肌醇3-激酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1 mRNA的表達(dá)，提示知母皂苷能夠促進(jìn)2型糖尿病小鼠機(jī)體胰島素分泌，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，從而增強(qiáng)胰島素的降血糖作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病狀態(tài)下，細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)能誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞凋亡和功能障礙，且胰島素分泌減少也與胰腺的炎癥反應(yīng)及信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)[10-11]。付茜茹等[12]基于析因設(shè)計(jì)探討黃芪葛根有效組分配伍調(diào)節(jié)胰島素分泌的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷促胰島素分泌的作用與其降低胰腺白細(xì)胞介素12、腫瘤壞死因子α及p38絲裂原活化蛋白激酶mRNA表達(dá)、緩解胰腺炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2 皂苷改善胰島素抵抗

研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病發(fā)病的主要生理病理機(jī)制與胰島素抵抗有關(guān)[13]，所以有效改善胰島素抵抗是治療糖尿病的關(guān)鍵。馬春宇等[14]建立糖尿病大鼠模型，通過灌胃給予高、中、低劑量[100、200、400 mg/(kg·d)]苦瓜總皂苷，8周后發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3、c-Jun氨基末端激酶mRNA和蛋白表達(dá)量均降低，且降低程度與苦瓜總皂苷呈劑量依賴關(guān)系，提示苦瓜總皂苷可使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用增強(qiáng)，從而改善胰島素抵抗。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 mRNA在肥胖、糖耐量異常及2型糖尿病患者脂肪細(xì)胞中的含量明顯減少，提示葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4活性降低也參與了糖尿病的發(fā)病機(jī)理[15]。研究表明，人參皂苷Rb1通過激活胰島素信號(hào)通路，上調(diào)脂肪組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4的表達(dá)，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，降低血糖水平，改善胰島素抵抗[4]。秦靈靈等[16]研究發(fā)現(xiàn)，匙羹藤總皂苷通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ激活Cb1/原癌基因蛋白Cb1及其接蛋白信號(hào)通路、增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到降糖調(diào)脂、改善胰島素抵抗的作用。研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷通過提高骨骼肌細(xì)胞C2C12對(duì)葡萄糖的攝取率，增強(qiáng)胰島素受體底物1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 的mRNA表達(dá)，以及胰島素受體底物1、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4等蛋白的表達(dá)，表明三七皂苷通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4的表達(dá)和增強(qiáng)胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶信號(hào)通路的傳導(dǎo)來(lái)改善胰島素抵抗，從而達(dá)到降低血糖的目的[17]。

3 皂苷的抗氧化應(yīng)激效果

氧化應(yīng)激是指機(jī)體因氧化與抗氧化作用失衡，導(dǎo)致活性氧、活性氮等自由基大量蓄積的狀態(tài)，在該狀態(tài)下，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性降低，清除超氧離子、自由基的能力減弱。有研究表明，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致糖尿病及多種并發(fā)癥的重要機(jī)制之一[18]，因此抗氧化應(yīng)激狀態(tài)是中藥治療糖尿病的關(guān)鍵。

程靜等[19]發(fā)現(xiàn)，南苜?？傇碥漳芙档吞悄虿〈笫蟾闻K、骨骼肌組織中丙二醛、 白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α的含量，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的含量，表明南苜?？傇碥湛赏ㄟ^減輕高糖狀態(tài)下的氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)胰島素信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而降低血糖。研究表明，人參皂苷能夠通過提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、過氧化氫酶水平，降低丙二醛、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、干擾素γ、白細(xì)胞介素1β、髓樣分化因子、核因子κB抑制蛋白α的表達(dá)水平，從而降低2型糖尿病大鼠肝臟的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。遠(yuǎn)志皂苷通過調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶/糖原合成酶激酶3β/核因子E2相關(guān)因子2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少腦內(nèi)β樣淀粉樣蛋白的生成，從而減輕腦組織氧化應(yīng)激，改善線粒體功能，起到降糖益智的作用[21]。

4 皂苷抑制α-葡萄糖苷酶活性

α-葡萄糖苷酶能夠催化α-1，4-糖苷鍵的水解，抑制小腸上段α-葡萄糖苷酶的活性，從而減少腸道內(nèi)壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，該過程與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及機(jī)體糖代謝紊亂密切相關(guān)[22]。陸建美等[23]研究發(fā)現(xiàn)，滇黃精總皂苷通過抑制α-葡萄糖苷酶活性，發(fā)揮降低血糖的作用，且質(zhì)量濃度為4 mg/mL的滇黃精總皂苷對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制率為34.2%。畢云楓等[24]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re、Rg2對(duì)α-葡萄糖苷酶的活性有抑制作用，其抑制率分別為18.1%、13.4%。包瑞敏等[25]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)黃精總皂苷濃度為3.000 mg/mL時(shí)，其對(duì)α-葡萄糖苷酶最高抑制率可達(dá)74%，接近于阿卡波糖(0.5 mg/mL)的最高抑制率(82%)，說(shuō)明黃精總皂苷對(duì)α-葡萄糖苷酶有較明顯的抑制作用。

5 皂苷調(diào)節(jié)脂代謝

脂代謝異常是2型糖尿病的病理表現(xiàn)之一[26]，主要包括高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥兩個(gè)方面。血糖升高會(huì)造成游離脂肪酸流入肝臟增多，極低密度脂蛋白過度合成，最終導(dǎo)致高三酰甘油血癥的發(fā)生[27-28]。因此調(diào)節(jié)脂代謝有利于改善糖尿病的癥狀，延緩相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。余淵等[29]發(fā)現(xiàn)，玉米須總皂苷[4 mL/(kg·d)]可顯著降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠的丙二醛、三酰甘油、總膽固醇和血糖水平，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和胰島素水平,提示玉米須總皂苷具有調(diào)節(jié)脂代謝作用，這可能與其可降低血糖、提高抗氧化能力、抑制CYP2E1的表達(dá)有關(guān)。廖文云等[30]的研究表明，桔?？傇碥胀ㄟ^降低2型糖尿病大鼠肝臟固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c和乙酰輔酶羧化酶α的表達(dá)，來(lái)降低三酰甘油和游離脂肪酸水平。龐玉萍[31]的研究表明，高劑量(160 mg/kg)絞股藍(lán)總皂苷通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體a基因的表達(dá)水平，有效地降低2型糖尿病大鼠血糖、血脂及游離脂肪酸水平。體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)[32]，山茱萸總皂苷可以顯著降低空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平,提高胰島素敏感指數(shù)、胰島B細(xì)胞功能指數(shù)、HDL-C水平，明顯改善糖耐量及高血脂高血糖癥狀。曹萌[33]的研究表明，人參皂苷Rb1可通過抑制c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而改善糖尿病大鼠肝損傷及糖脂代謝異常。

6 皂苷調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群可將皂苷去糖基化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為具有較高的生物利用度和生物活性的物質(zhì)，去糖基化代謝產(chǎn)物的暴露水平增加與變形桿菌門和擬桿菌門的變化高度相關(guān)，變形桿菌可能通過調(diào)節(jié)糖苷酶的活性來(lái)影響皂苷的去糖基化代謝[34]。腸道菌群(如變形桿菌門和擬桿菌門)與皂苷存在雙向作用的關(guān)系[35]。Wei等[36]的研究表明，人參皂苷Rg5可通過逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)，增強(qiáng)腸道屏障修復(fù)功能，減輕內(nèi)毒素血癥相關(guān)炎癥反應(yīng)，從而改善糖尿病小鼠相關(guān)代謝紊亂。劉敏等[37]發(fā)現(xiàn)，藤三七皂苷通過降低腸道菌群中的嗜膽菌、葡萄球菌豐度，增加異桿菌、擬普雷沃菌豐度，從而改善腸道菌群，降低血糖血脂。Yan等[38]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)與正常大鼠有著很大的差異，而滇黃精總皂苷可調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠的腸道菌群和頻繁的短鏈脂肪酸交替，從而減輕2型糖尿病大鼠的高血糖狀態(tài)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，一定劑量的茶籽皂苷(50～150 mg/kg)具有正向調(diào)控菌群結(jié)構(gòu)的作用，其可通過提高腸道常駐優(yōu)勢(shì)菌群豐度，降低有害菌群豐度，從而改善2型糖尿病大鼠高血糖和血脂代謝紊亂的癥狀[39]。

7 皂苷對(duì)糖尿病并發(fā)癥的干預(yù)機(jī)制

7.1 皂苷延緩糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，已成為終末期腎臟病患者死亡的重要原因，其發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，而控制糖尿病能有效延緩DN的進(jìn)展[40]。郎志芳等[41]發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷能下調(diào)腎皮質(zhì)基因表達(dá)譜中與DN發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的幾種基因，具有明確的延緩DN病理進(jìn)程的功效。薛瑞等[42]使用三七皂苷Fc[5 mg/(kg·d)]灌胃2型糖尿病小鼠8周后，發(fā)現(xiàn)三七皂苷Fc可改善小鼠基底膜增厚及系膜增生，上調(diào)腎組織α-抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白表達(dá)水平，減少足細(xì)胞足突融合，從而降低尿蛋白水平，改善腎臟病理?yè)p傷，延緩DN進(jìn)展。有研究表明，柴胡皂苷A通過上調(diào)腎臟組織、腎小管上皮NRK-52E細(xì)胞中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性及異檸檬酸脫氫酶2、錳超氧化物歧化酶、去乙酰化酶3的mRNA和蛋白表達(dá)水平，降低丙二醛水平，從而減輕氧化應(yīng)激，最終達(dá)到改善糖尿病大鼠腎結(jié)構(gòu)和功能損傷的目的[43]。酸棗仁皂苷A通過下調(diào)腎組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 mRNA的表達(dá)，上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)，抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2的表達(dá)，從而抑制糖尿病大鼠腎小球細(xì)胞凋亡[44]。

7.2 皂苷改善糖尿病視網(wǎng)膜病變 視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥，糖尿病視網(wǎng)膜病變可能與腦缺血、腦皮質(zhì)萎縮和認(rèn)知功能下降有關(guān)[45]。趙艷霞等[46]發(fā)現(xiàn)，白蒺藜皂苷通過促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、磷酸化酪氨酸激酶受體B的mRNA和蛋白表達(dá)，激活酪氨酸激酶受體B信號(hào)通路，降低血糖水平，從而對(duì)2型糖尿病大鼠視網(wǎng)膜起保護(hù)作用。周赫等[47]的研究表明，三七總皂苷與黃連總生物堿聯(lián)用能明顯下調(diào)白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、膠質(zhì)原纖維酸性蛋白水平，改善糖脂代謝異常，從而減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)損傷。研究表明，人參皂苷Rg1能顯著降低糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜通透性、調(diào)節(jié)凋亡蛋白的表達(dá)水平，減少糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，改善糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期病理變化，有較強(qiáng)的視網(wǎng)膜保護(hù)作用[48]。

8 小 結(jié)

中醫(yī)藥治療糖尿病有幾千年的歷史，積累了豐富的理論及臨床經(jīng)驗(yàn)，具有西藥不可替代的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在探究中藥成分治療糖尿病的機(jī)制中也取得了較大進(jìn)展。皂苷作為一種天然化合物，廣泛存在于多種植物中，易獲取及有效性高等優(yōu)點(diǎn)使其在防治糖尿病的研究中具有廣闊前景。研究表明，皂苷具有降糖、抑制胰島B細(xì)胞凋亡、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、調(diào)脂、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用，可有效治療糖尿病，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。目前，皂苷治療糖尿病的研究大多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，此因臨床研究的不可控性所致，將來(lái)需要加強(qiáng)對(duì)其藥物效應(yīng)的分子靶點(diǎn)及后期臨床試驗(yàn)的深入研究，以期為皂苷在臨床上治療2型糖尿病的劑量和劑型提供科學(xué)依據(jù)。