基于超聲的影像組學(xué)在常見(jiàn)腫瘤應(yīng)用中的研究進(jìn)展

朱煒宇，張青陵，張緒霞，朱向明

1. 皖南醫(yī)學(xué)院 研究生院，安徽 蕪湖 241000；2. 皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 超聲科，安徽 蕪湖 241000

引言

超聲檢查是一種費(fèi)用低廉、無(wú)電離輻射的重要檢查和診斷方式，在很多疾病的早期篩查中有著舉足輕重的地位。但由于它依賴于檢查者經(jīng)驗(yàn)且具有較強(qiáng)的主觀性，因此臨床上仍需要進(jìn)一步通過(guò)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed Tomography，CT）或磁共振成像技術(shù)（Magnetic Resonance Imaging，MRI）提高疾病診斷的準(zhǔn)確性與特異性。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，影像組學(xué)在疾病的早期診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)等諸多方面有了廣泛的應(yīng)用。基于超聲的影像組學(xué)是一種新興的超聲圖像研究方式，能全面評(píng)估腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性等生理情況，取得臨床及傳統(tǒng)超聲無(wú)法得到的信息[1]，本文就基于超聲的影像組學(xué)在人體常見(jiàn)器官腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲影像組學(xué)概述

影像組學(xué)的概念最早在2012年由荷蘭學(xué)者Lambin等[2]正式提出。它是指從CT、MRI以及超聲等影像圖像中高通量的篩選和提取對(duì)于臨床價(jià)值較高的數(shù)字化定量影像特征，結(jié)合計(jì)算機(jī)自動(dòng)化算法將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為特征空間數(shù)據(jù)，應(yīng)用這些數(shù)據(jù)對(duì)病灶感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI）進(jìn)行分割、分析、建模，從而應(yīng)用于疾病的診斷、各種臨床決策、預(yù)后預(yù)測(cè)以及腫瘤的基因。

研究顯示，超聲影像組學(xué)是影像組學(xué)的一個(gè)重要分支，與傳統(tǒng)超聲檢查相比，超聲影像組學(xué)能得到更全面的信息，有著客觀性強(qiáng)、可重復(fù)性好等諸多優(yōu)勢(shì)[3]，目前基于超聲的影像組學(xué)在臨床上還屬于初步應(yīng)用階段。

2 研究方法及流程

2.1 圖像的獲取

超聲圖像要選取最清晰且探頭能夠容納整個(gè)ROI的圖像。對(duì)于圖像的特征選取來(lái)說(shuō)，不同的機(jī)器獲得的圖像會(huì)有因?yàn)榉悄[瘤生物學(xué)效應(yīng)所引起的差異，所以選取質(zhì)量最高的影像圖像是研究的首要條件[4-5]。

2.2 ROI圖像識(shí)別與圖像分割

這一過(guò)程是超聲影像組學(xué)研究中十分重要的一個(gè)步驟，勾畫分割獲取的圖像可利用手動(dòng)、半自動(dòng)或自動(dòng)方法，手動(dòng)勾畫雖精準(zhǔn)但重復(fù)性不高，用時(shí)較長(zhǎng)，不適用于一些大數(shù)據(jù)庫(kù)的分析。自動(dòng)及半自動(dòng)方法雖然速度快，但精度上稍有欠缺。隨著現(xiàn)階段應(yīng)用半自動(dòng)及自動(dòng)化分割方式的改進(jìn)和完善，其將成為以后研究的主要方式[6-8]。

2.3 特征提取與篩選

ROI分割完成后，接下來(lái)是特征的提取與篩選，這些影像組學(xué)特征一般分為語(yǔ)義特征及不可知特征，語(yǔ)義特征即為形狀、邊緣、尺寸等一些影像描述中常用的術(shù)語(yǔ)，不可知特征是指從圖像中提取的灰度特征，如灰度共現(xiàn)矩陣（Gray Level Cooccurence Matrix，GLCM）、灰度長(zhǎng)度矩陣和灰度大小區(qū)域矩陣等[9-11]。

2.4 分析數(shù)據(jù)和建模

使用統(tǒng)計(jì)軟件留取有效性權(quán)重較大的影像組學(xué)特征，并利用這些特征進(jìn)行建模、訓(xùn)練及驗(yàn)證通過(guò)影像圖像得到的數(shù)據(jù)，獲取結(jié)果并應(yīng)用于臨床診斷與決策。

3 超聲影像組學(xué)在常見(jiàn)腫瘤中的應(yīng)用

3.1 甲狀腺癌

頸部超聲是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要檢查，特別是對(duì)于觸診難以發(fā)現(xiàn)的較小腫塊。鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面，Zhou等[12]回顧性分析了1750例甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲圖像。該實(shí)驗(yàn)中用了三種模型，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、遷移學(xué)習(xí)模型和深度學(xué)習(xí)甲狀腺影像組學(xué)（Deep Learning Radiomics of Thyroid，DLRT），他們用這三種模型與高級(jí)和初級(jí)兩名超聲醫(yī)師檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行比較，并研究了DLRT在不同儀器上的魯棒性。最終得出DLRT的AUC約為0.96的結(jié)果，并明顯優(yōu)于其他學(xué)習(xí)模型及超聲醫(yī)師的檢查效能，不同儀器應(yīng)用DLRT時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯差異。DLRT這一模型在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的性能，在未來(lái)甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別中也有著十分廣闊的前景。

在預(yù)測(cè)甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，Zhou等[13]的研究對(duì)609例甲狀腺乳頭狀癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）患者的超聲圖像進(jìn)行回顧性分析，提取了23個(gè)影像組學(xué)特征，并結(jié)合超聲檢查報(bào)告中的淋巴結(jié)（Lymph Node，LN）狀態(tài)和獨(dú)立的臨床病理危險(xiǎn)因素進(jìn)行建模。驗(yàn)證隊(duì)列中該模型受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic curve，ROC）下面積（Area under curve，AUC）為0.858，準(zhǔn)確性、敏感性、特異性分別為0.812、0.816、0.810。這表明超聲影像組學(xué)對(duì)PTC患者的中央?yún)^(qū)LN轉(zhuǎn)移能夠進(jìn)行一定的個(gè)體化預(yù)測(cè)。Kwon等[14]分析了35個(gè)已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的濾泡性甲狀腺癌（Follicular Thyroid Cancer，F(xiàn)TC）患者和134個(gè)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的FTC患者的超聲圖像，并提取了60個(gè)影像組學(xué)特征，利用LASSO回歸算法生成放射學(xué)簽名，用于訓(xùn)練支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）分類器的交叉驗(yàn)證。在多變量分析中，SVM分類器顯示AUC為0.93，這表明甲狀腺超聲的影像組學(xué)特征和廣泛浸潤(rùn)的組織學(xué)是FTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其另一項(xiàng)研究[15]又分析了超聲影像組學(xué)是否可以預(yù)測(cè)PTC中原癌基因——絲氨酸/蘇氨酸激酶（B-Raf proto oncogene serine / threonine protein kinase，BRAF）的突變，該實(shí)驗(yàn)收集了96例PTC的超聲圖像，BRAF陰性和陽(yáng)性各為48例。從這96例病灶中提取了86種影像組學(xué)特征，構(gòu)建了三種模型（logistic回歸、SVM和隨機(jī)森林），這三個(gè)模型的平均準(zhǔn)確性為0.64，特異性為0.62，敏感性為0.67，AUC為0.65。根據(jù)這個(gè)相對(duì)較低的AUC可得出利用超聲影像組學(xué)在預(yù)測(cè)PTC中的BRAF突變狀態(tài)方面是有限的。

3.2 乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的癌癥，也是女性死于癌癥的第二大常見(jiàn)原因[16]。而超聲對(duì)乳腺癌的臨床診斷有著重要的價(jià)值。近些年已有學(xué)者對(duì)乳腺癌術(shù)前診斷腋窩淋巴結(jié)（Axillary Lymph Node，ALN）和預(yù)測(cè)AIN轉(zhuǎn)移進(jìn)行了研究。Yu等[17]對(duì)226例已進(jìn)行術(shù)前診斷ALN狀態(tài)的早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者的超聲圖像進(jìn)行了手動(dòng)勾畫及分割。之后得到14個(gè)放射學(xué)簽名并建立模型，使用這些簽名結(jié)合相關(guān)的臨床信息建立第二個(gè)模型。最終根據(jù)放射學(xué)簽名模型得出訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.78和0.71，而結(jié)合臨床信息的模型得到的訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.84和0.81。這證明結(jié)合有關(guān)臨床信息和影像組學(xué)特征的模型相對(duì)有著更好的臨床實(shí)用性。Qiu等[18]從196例乳腺癌患者的術(shù)前超聲圖像中得到843個(gè)特征。對(duì)訓(xùn)練隊(duì)列的圖像使用彈性網(wǎng)回歸技術(shù)選出了21個(gè)放射學(xué)簽名，用于預(yù)測(cè)ALN轉(zhuǎn)移。最終得到訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.778和0.725，這表明這種方法有中等的預(yù)測(cè)能力。他們也建立了包括放射學(xué)簽名和術(shù)前ALN狀態(tài)在內(nèi)的模型，得到的訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.816和0.759，這個(gè)模型在訓(xùn)練隊(duì)列中表現(xiàn)出了較好的臨床效能。這證明超聲影像組學(xué)也是無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)BC術(shù)前ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的一種方法。

新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）是乳腺癌的一種常用治療方法，目前已廣泛應(yīng)用于局部晚期乳腺癌（Locally Advanced Breast Cancer，LABC）患者的治療[19]。目前使用定量超聲（Quantitative Ultrasound，QUS）預(yù)測(cè)NAC的治療效能成為研究熱點(diǎn)。Quiaoit等[20]的研究納入了59例LABC患者，該研究主要分析了LABC在NAC第一周和第四周的QUS數(shù)據(jù)，結(jié)合得到的腫瘤頻譜參數(shù)圖和超聲影像組學(xué)特征，并利用費(fèi)雪線性判別（Fisher’s Linear Discriminant，F(xiàn)LD）、K 近鄰（K-Nearest Neighbour，KNN）和SVM的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)生成模型。在所有模型中，SVM在第1周和第4周的最高準(zhǔn)確度均為81%，AUC值均為0.87，而基線特征的準(zhǔn)確性和AUC分別僅為76%和0.68。該研究證明在隨著NAC治療QUS數(shù)據(jù)有著持續(xù)的變化，與基線特征相比，在預(yù)測(cè)NAC治療的臨床反應(yīng)方面有更好的分類器性能。Dasgupta等[21]在研究開(kāi)始前對(duì)100例未進(jìn)行NAC的LABC患者進(jìn)行了超聲掃描，并根據(jù)對(duì)NAC的是否反應(yīng)分為反應(yīng)組和非反應(yīng)組，生成了5種QUS參數(shù)圖像類型和4個(gè)基于GLCM的紋理圖像（20 QUSTex1），繼而構(gòu)建紋理派生圖像（80 QUS-Tex1-Tex2），并利用FLD，KNN和SVM三種算法對(duì)派生圖像建模。最終KNN模型得出了相對(duì)較好的結(jié)果，特異性、靈敏度、準(zhǔn)確性和AUC分別為0.81、0.87、0.82和0.86。KNN模型預(yù)測(cè)進(jìn)行NAC的患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存期（Recurrence-Free Survival，RFS）與實(shí)際無(wú)復(fù)發(fā)患者的RFS相當(dāng)。該研究證明了QUS紋理衍生這種方法可預(yù)測(cè)LABC患者對(duì)NAC的反應(yīng)，與僅使用紋理特征相比，可獲得更好的結(jié)果。

3.3 肝癌

肝癌在我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤中發(fā)病率排第四位，病死率排第二位[22]。結(jié)合病理學(xué)和組織學(xué)，有關(guān)肝癌的超聲影像組學(xué)研究也有了新的進(jìn)展。Peng等[23]的研究納入了128位膽管細(xì)胞型肝癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）患者的超聲檢查圖像，主要用來(lái)評(píng)估以下六個(gè)病理學(xué)特征：微血管侵襲特亞組通過(guò)假設(shè)檢驗(yàn)+SVM；神經(jīng)周圍浸潤(rùn)亞組為L(zhǎng)ASSO回歸算法+主成分分析+SVM；分化亞組為假設(shè)檢驗(yàn)+決策樹(shù)；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子亞組為假設(shè)檢驗(yàn)+梯度增強(qiáng)決策樹(shù)；細(xì)胞角蛋白7亞組為假設(shè)檢驗(yàn)+套袋算法。最終結(jié)果顯示這些放射學(xué)簽名在預(yù)測(cè)ICC生物學(xué)行為方面具有中等效應(yīng)。Peng等[24]分析了668例原發(fā)性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）患者、531例肝細(xì)胞型肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）患者、48例cHCC-ICC患者和89例ICC患者的超聲圖像。模型HCC-vs-非-HCC（由16個(gè)特征組成）的AUC分別為0.854（訓(xùn)練隊(duì)列）和0.775（驗(yàn)證隊(duì)列），模型ICC-vs-cHCC-ICC（由19個(gè)特征組成）的AUC分別為0.920（訓(xùn)練隊(duì)列）和0.728（驗(yàn)證隊(duì)列），最終得出超聲影像組學(xué)模型可以幫助術(shù)前預(yù)測(cè)PLC的組織學(xué)亞型，并為診斷及治療PLC提供有效的臨床決策。

是否存在微血管浸潤(rùn)（Microvascular Invasion，MVI）被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)以及評(píng)估預(yù)后情況的主要因素之一[25]。Dong等[26]的研究納入了42例HCC患者（包括21例MVI病變的患者）病灶的術(shù)前超聲原始射頻（Original Radio Frequency，ORF）數(shù)據(jù)和超聲圖像。在特征提取時(shí)使用信號(hào)分析和處理（Signal Analysis and Processing，SAP）技術(shù)，并分別建立了基于ORF的MVI預(yù)測(cè)模型和基于灰度超聲圖像的MVI預(yù)測(cè)模型，結(jié)果前者性能優(yōu)于后者，AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度和超聲放射學(xué)特異性分別為0.95、0.92、0.86和100%。最終得出基于超聲ORF數(shù)據(jù)及SAP技術(shù)的超聲影像組學(xué)模型對(duì)于肝癌患者術(shù)前無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)MVI具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。Hu等[27]的研究納入了接受超聲造影檢查的482例HCC患者，從患者的超聲圖像中選擇了6個(gè)特征，并從訓(xùn)練組得出了放射學(xué)分?jǐn)?shù)。結(jié)果表明影像組學(xué)評(píng)分、甲胎蛋白和腫瘤大小是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，基于這三個(gè)因素，放射學(xué)列線圖AUC 為0.731，而基于AFP和腫瘤大小這兩個(gè)臨床因素的臨床列線圖AUC為0.634。研究表明超聲影像組學(xué)評(píng)分是肝癌MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且就臨床實(shí)用性而言，放射學(xué)列線圖優(yōu)于臨床列線圖。

3.4 其他常見(jiàn)腫瘤

超聲影像組學(xué)除了在上述這些依賴于超聲檢查發(fā)現(xiàn)和診斷的腫瘤中被廣泛應(yīng)用，在其他常見(jiàn)腫瘤的研究亦逐步開(kāi)展。

Chen等[28]的研究納入了127例直腸癌患者，并對(duì)患者們進(jìn)行了直腸內(nèi)超聲和剪切波彈性成像（Shear Wave Elastrography，SWE）檢查。他們開(kāi)發(fā)了兩種模型來(lái)預(yù)測(cè)直腸癌患者是否有癌結(jié)節(jié)（Tumour Deposits，TD) ，其中一種基于MRI，另一種包含臨床信息。基于MRI的模型的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和AUC分別為72.7%、75.9%、75.0%、53.3%、88.0%和0.743，包含臨床信息的模型AUC為0.795。由此得出結(jié)論，超聲影像組學(xué)模型具有一定的預(yù)測(cè)直腸癌患者治療前TD的潛在臨床價(jià)值。

Wildeboer等[29]的研究納入了50名前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）患者，患者們進(jìn)行了術(shù)前經(jīng)直腸超聲，SWE和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)超聲。對(duì)于PCa和Gleason評(píng)分> 3 + 4的PCa，多參數(shù)分類器AUC分別為0.75和0.90，相比于單參數(shù)模型有著更好的表現(xiàn)。用于該實(shí)驗(yàn)中訓(xùn)練和驗(yàn)證的擴(kuò)展數(shù)據(jù)集可以建立早期診斷PCa的多參數(shù)超聲影像組學(xué)模型，而且該模型有著較好的臨床價(jià)值。

Jiang等[30]分析了538例淋巴瘤患者（共543個(gè)淋巴結(jié)，包括142個(gè)良性、258個(gè)淋巴瘤和143個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴瘤）的SWE和B型超聲圖像，提取特征并分為4個(gè)B型超聲特征（短軸；長(zhǎng)/短軸率；均一性；硬度）和3個(gè)SWE特征（硬面積比；應(yīng)變率；變異系數(shù)）。再使用SVM對(duì)淋巴瘤亞群進(jìn)行分類，其中均一性和變異系數(shù)對(duì)淋巴瘤亞群的分類具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些特征在良性亞群的AUC為0.875，在轉(zhuǎn)移性亞群的AUC為0.843。該研究得出通過(guò)這種雙模式超聲圖像得出的超聲影像組學(xué)特征對(duì)于淋巴瘤的鑒別診斷很有價(jià)值。

4 結(jié)論

超聲影像組學(xué)這種研究方法，在許多常見(jiàn)腫瘤的良惡性鑒別、臨床預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中表現(xiàn)出了廣泛的研究和應(yīng)用前景，目前仍存在著許多挑戰(zhàn)。首先，相對(duì)于CT和MRI等放射學(xué)圖像,超聲圖像的噪聲偏大，可重復(fù)性較低，圖像的特征提取相對(duì)較難[31]。其次，對(duì)于超聲影像組學(xué)的研究缺少標(biāo)準(zhǔn)化，不同的研究使用的軟件、機(jī)器、參數(shù)以及分割方式都有一定的差異。目前關(guān)于超聲影像組學(xué)的研究都是回顧性研究，且樣本量較小，若想提高模型的質(zhì)量應(yīng)要加大樣本量并使用前瞻性研究。除此之外，超聲影像組學(xué)與免疫組化、組織病理及基因分析等信息相結(jié)合的研究仍有待開(kāi)發(fā)[32]。但隨著超聲圖像數(shù)據(jù)的增多和研究的標(biāo)準(zhǔn)化，超聲影像組學(xué)將趨于成熟并應(yīng)用到臨床，從而盡早實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與臨床的個(gè)性化治療。