李艷,王善佩,c,嚴(yán)小鵬,c,王浩華,馬鋒,呂毅,c
西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a. 陜西省再生醫(yī)學(xué)與外科工程研究中心;b. 精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心;c. 肝膽外科,陜西 西安 710061
磁外科是臨床外科學(xué)和稀土磁性功能材料、超導(dǎo)磁體等前沿技術(shù)的融合,是一門交叉學(xué)科[1],更是以臨床問題為導(dǎo)向的創(chuàng)新思維探索。2018年,在第620次香山科學(xué)會(huì)議,呂毅教授提出了磁外科學(xué)體系的構(gòu)建[2]。同年,由西安交通大學(xué)發(fā)起的首屆國(guó)際磁外科大會(huì)順利召開,與會(huì)專家深度磋商并形成“國(guó)際磁外科發(fā)展-西安共識(shí)”[3]。
自2018年,西安交通大學(xué)扛起國(guó)際磁外科發(fā)展的旗幟,至今已成功舉辦四屆國(guó)際會(huì)議,為國(guó)際上從事磁外科研究的專家搭建了學(xué)術(shù)交流平臺(tái)。會(huì)議的主題從“多能的磁鐵,智慧的手術(shù)”到“磁外科引領(lǐng)未來”,凸顯了近幾年磁外科的迅猛發(fā)展。2021年6月4日至5日,第四屆國(guó)際磁外科大會(huì)以線上線下相結(jié)合的方式成功舉辦,特邀來自中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、韓國(guó)、意大利等16個(gè)國(guó)家和地區(qū)的專家,圍繞精準(zhǔn)外科創(chuàng)新技術(shù)、磁外科前沿、磁場(chǎng)生物學(xué)效應(yīng)以及磁性材料等專題展開討論。
基于第四屆國(guó)際磁外科大會(huì)議題的覆蓋面、研究深度及原創(chuàng)程度,結(jié)合《磁外科學(xué)體系的探索與建立》[2]一文中對(duì)于磁外科體系的描述,本文從磁場(chǎng)生物學(xué)效應(yīng)、磁材料、磁外科技術(shù)臨床應(yīng)用等三個(gè)方面對(duì)磁外科的最新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。
穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)是指一定時(shí)間和空間內(nèi)磁場(chǎng)強(qiáng)度和方向不隨時(shí)間而變化的磁場(chǎng)[4]。對(duì)于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)的生物學(xué)效應(yīng)研究,已形成一定的學(xué)術(shù)影響力。多項(xiàng)研究表明,穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)在調(diào)節(jié)血流、改善骨代謝、抑制腫瘤生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)血糖水平等方面有一定的作用。
不同參數(shù)的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以調(diào)節(jié)機(jī)體的血流,在39篇關(guān)于磁場(chǎng)與血流的文獻(xiàn)報(bào)道中,38.5%認(rèn)為穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以增加血流,28.2%顯示穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)對(duì)血流無影響,17.9%則顯示穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以降低血流。造成結(jié)果不一致的原因可能是多方面的,包括研究對(duì)象的狀態(tài)、測(cè)量磁場(chǎng)處理的時(shí)期、處理時(shí)間、作用對(duì)象、磁場(chǎng)梯度等??傮w而言,穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)似乎能夠維持循環(huán)系統(tǒng)的平衡和“正常化”血管功能,可能成為改善血流過多或不足等相關(guān)疾病狀態(tài)的有效替代[5]。
穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以對(duì)機(jī)體骨代謝產(chǎn)生影響,通過局部或全身穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)處理可以改善骨質(zhì)疏松(包括絕經(jīng)和糖尿病引起的骨質(zhì)疏松,以及缺血性骨質(zhì)疏松)、促進(jìn)骨折愈合和骨缺損修復(fù)、緩解骨關(guān)節(jié)炎等效果。從機(jī)制上來說,可能與其對(duì)骨組織細(xì)胞增殖及分化的調(diào)節(jié)有關(guān)[6]。
穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與納米顆粒聯(lián)合可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。研究人員采用30 mT的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與磁敏感復(fù)合納米顆粒(由Fe3O4納米顆粒和阿霉素組成)聯(lián)合用于Lewis肺癌治療。結(jié)果表明,與常規(guī)阿霉素化療相比,穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與磁敏感復(fù)合納米顆粒聯(lián)合表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果[7]。
在穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與疼痛方面的研究,多項(xiàng)動(dòng)物研究顯示了正面作用,其效果與磁場(chǎng)強(qiáng)度、治療時(shí)間和疼痛類型息息相關(guān)。但目前機(jī)制研究比較有限,在細(xì)胞和分子水平上暫時(shí)沒有直接的證據(jù)[5]。此外,近期相關(guān)研究證實(shí)了穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以改善糖尿病的血糖水平。Cell Metabolism上報(bào)道電磁鐵產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)聯(lián)合電場(chǎng),能有效改善2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus,T2DM)小鼠的胰島素作用缺陷[8]。有研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)作用于T2DM小鼠時(shí),也可以顯著降低小鼠的血糖水平并改善其癥狀[9]。
對(duì)于磁場(chǎng)的安全性,有研究將荷瘤小鼠置于9.4 T 88 h,未發(fā)現(xiàn)有害影響[10],但暴露于24.5 T 9 h觀察到中度肝損傷[11],其主要取決于磁通量強(qiáng)度和暴露時(shí)間。
釹鐵硼磁鐵作為一種重要的功能材料,在多個(gè)領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。隨著降低材料成本,平衡稀土資源利用率的進(jìn)一步推動(dòng),開發(fā)更高耐溫特性和磁能積的稀土永磁材料成為國(guó)際上磁材料研究的重要方向。近年來,以晶界擴(kuò)散為代表的重稀土減量化技術(shù)、晶界重構(gòu)技術(shù)、納米晶熱壓/熱變形技術(shù)、多主相技術(shù)等顯著促進(jìn)了釹鐵硼磁體產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
在高豐度釹鐵硼永磁材料方面,已制備出替代量30%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))左右磁能積超過318.4 kJ/m3的高豐度稀土永磁體,溫度穩(wěn)定性提升;基于細(xì)化晶粒和晶界優(yōu)化研究,制備出矯頑力超過1592 kA/m、磁能積高于334 kJ/m3的無重稀土燒結(jié)釹鐵硼磁體。納米晶熱壓/熱變形釹鐵硼磁體的結(jié)構(gòu)和性能優(yōu)勢(shì)不斷凸顯,通過晶界擴(kuò)散技術(shù)實(shí)現(xiàn)無重稀土釹鐵硼磁體矯頑力超過2149.2 kA/m,利用組織結(jié)構(gòu)調(diào)控制備出磁能積高于421.88 kJ/m3的高性能磁體[12]。基于多主相技術(shù),設(shè)計(jì)富釹和富La-Ce兩類主相合金,磁粉均勻混合后壓型/燒結(jié)/熱處理,制備得到富La/Ce、高性能、多主相稀土永磁體[13]。
根據(jù)磁外科技術(shù)在臨床的開展情況,可將其歸納為臨床廣泛開展、臨床個(gè)案報(bào)道和臨床前探索。
3.1.1 磁力膽腸、胰腸吻合技術(shù)
磁吻合技術(shù)的應(yīng)用以膽腸吻合、膽腸/胰腸吻合、胰腸吻合、腸腸吻合等消化道吻合最為廣泛[14]。尤其隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展,磁吻合與內(nèi)鏡的結(jié)合,極大拓展了磁吻合的臨床應(yīng)用范圍。Jang等[15]、van Hooft等[16]和Graves等[17]均開展了相關(guān)研究。本團(tuán)隊(duì)于2015年啟動(dòng)了磁力膽腸吻合多中心臨床試驗(yàn)研究。在開放手術(shù)磁吻合技術(shù)應(yīng)用基礎(chǔ)上,研制適用于腹腔鏡條件下的膽腸磁吻合器,極大降低了微創(chuàng)下膽腸吻合技術(shù)難度,提升手術(shù)質(zhì)量。目前,該型吻合器已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證,多項(xiàng)回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn),與開放、腹腔鏡下吻合相比,在時(shí)間上有明顯的優(yōu)勢(shì)[18-20]。
3.1.2 磁括約肌增強(qiáng)術(shù)
胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)全球疾病負(fù)擔(dān)巨大,基于人群的研究結(jié)果顯示,每周至少發(fā)作1次GERD癥狀的患病率為13%[21]。在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中,高達(dá)54.1%的人有持續(xù)的GERD癥狀[22]。磁括約肌增強(qiáng)術(shù)(LINX?反流管理系統(tǒng),也稱磁力環(huán))可用于質(zhì)子泵抑制劑不能完全緩解或不愿接受胃底折疊術(shù)的患者,具有破壞性小、可重復(fù)的特性。2007年,LINX?用于臨床,2012年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。2018年,國(guó)內(nèi)首例磁力環(huán)抗反流手術(shù)由上海胸科醫(yī)院李志剛團(tuán)隊(duì)完成[23]。目前,全球接受磁力環(huán)治療病例數(shù)已超過15000多例。意大利米蘭大學(xué)Luigi Bonavina通過一項(xiàng)單中心、回顧性、單一效應(yīng)研究評(píng)估了磁力環(huán)治療GERD的長(zhǎng)期有效性和安全性,納入接受治療的患者335例,通過對(duì)6~12 年的隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),術(shù)后患者的胃食管反流癥狀積分、pH<4占比、24 h食管pH值檢測(cè)得分等指標(biāo)均有明顯改善[24]。
3.1.3 磁錨定技術(shù)
磁錨定技術(shù)根據(jù)實(shí)現(xiàn)部位的不同,分為外錨定和內(nèi)錨定兩大類。外錨定通過體外錨定磁體對(duì)胸腔、腹腔、盆腔內(nèi)的磁性抓鉗進(jìn)行牽拉錨定,實(shí)現(xiàn)減戳孔或充分暴露術(shù)野的目的,現(xiàn)已被用于膽囊切除術(shù)、腎切除術(shù)及減肥手術(shù)中[2]。目前,國(guó)際上應(yīng)用最廣泛的磁錨定系列設(shè)備有Levita?、Imanlap?等,臨床應(yīng)用均超過1000例。Levita?由美國(guó)Levita Magnetics 公司Alberto Rodriguez-Navarro研發(fā),已通過FDA和CE認(rèn)證[25]。Imanlap由阿根廷Guillermo Dominguez研發(fā),通過CE認(rèn)證[26]。筆者團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)磁錨定系統(tǒng)用于腹腔鏡膽囊切除[27]、闌尾切除、胸腔鏡肺楔形切除[28]、袖狀胃切除、食管切除、直腸切除、子宮及附件切除、甲狀腺切除和乳腺切除等,成為應(yīng)用術(shù)式最為廣泛的中心[29],通過回顧性臨床研究證實(shí)磁錨定系統(tǒng)在胸腔鏡肺切除術(shù)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)等手術(shù)中具有暴露充分且操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)[27-28]。杜克大學(xué)開展了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,納入接受磁錨定輔助膽胰分流十二指腸開關(guān)術(shù)(20例)、袖狀胃切除(35例)、胃繞道旁路手術(shù)(45例)患者,同期采用Nathanson牽開器的患者為對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)磁錨定輔助手術(shù)能夠降低術(shù)后12 h平均疼痛評(píng)分、減少住院時(shí)間,但手術(shù)成本略有增加,在減肥手術(shù)中值得廣泛推廣[30]。
內(nèi)錨定技術(shù)以磁錨定牽引消化道黏膜剝離術(shù)(Magnetic Anchor-Guided Endoscopic Submucosal Dissection,MAG-ESD)最為成熟。 MAG-ESD彌補(bǔ)了ESD操作難度大、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、容易發(fā)生穿孔等缺陷[31],通過在胃中移動(dòng)外磁體,提供手術(shù)所需的牽引力,大大簡(jiǎn)化了手術(shù)操作難度[32]。國(guó)外學(xué)者M(jìn)atsuzaki等[33]、Gotoda等[34]及Aihara等[35]通過前瞻性研究證實(shí)了MAG-ESD在治療胃及結(jié)、直腸腫瘤的有效性和安全性。國(guó)內(nèi)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院[36]、北京301醫(yī)院[37]、南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院等均開展了該項(xiàng)技術(shù)。
3.2.1 磁導(dǎo)航氣管插管技術(shù)
氣管插管術(shù)是急診呼吸道管理中應(yīng)用最常見、最有效和最快捷的手段之一[38]。然而在緊急情況下,隨時(shí)可能演變?yōu)椴荒芡夂筒荒懿骞艿木o急氣道,危及患者的生命。筆者團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和研發(fā)了氣管插管磁導(dǎo)航裝置,通過磁導(dǎo)航技術(shù)引導(dǎo)磁性引導(dǎo)條尖端磁體在聲門口發(fā)生向前向上的偏轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng),從而順利進(jìn)入氣管,解決了因口咽部復(fù)雜結(jié)構(gòu)或困難氣道造成插管困難問題[39]。在前期大規(guī)模模擬人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證基礎(chǔ)上,2020年磁導(dǎo)航氣管插管技術(shù)首次應(yīng)用于臨床,插管過程順利,病人情況平穩(wěn)。未來希望將磁導(dǎo)航氣管插管技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)院手術(shù)室、重癥監(jiān)護(hù)室等專業(yè)化場(chǎng)所,也可用于機(jī)場(chǎng)、車站等公共場(chǎng)所,提高急救效率。
3.2.2 磁力吻合拓展應(yīng)用
在磁吻合技術(shù)用于膽腸吻合、胃腸道吻合、血管吻合、食管閉鎖/狹窄、直腸陰道瘺修補(bǔ)術(shù)后,也有一些新應(yīng)用涌現(xiàn)。
本團(tuán)隊(duì)將磁吻合技術(shù)引入腎移植術(shù)后輸尿管狹窄的治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吻合口建立時(shí)間為9~16 d,術(shù)后1個(gè)月造影可見輸尿管膀胱吻合口造影劑能夠順暢通過[40]。隨后開展臨床驗(yàn)證,患者恢復(fù)良好,證實(shí)了技術(shù)的可行性。
北京首鋼醫(yī)院侯鄭生等[41]利用磁吻合技術(shù)治療腸梗阻,分別在小腸、結(jié)腸置入磁體,通過磁體間的作用致小腸、結(jié)腸之間形成完整內(nèi)瘺,從而達(dá)到治療的目的。
四川大學(xué)華西醫(yī)院Ye等[42]通過磁吻合技術(shù)開展了憩室成形術(shù),將帶有長(zhǎng)線圈的環(huán)形磁鐵送入食管遠(yuǎn)端并固定,帶有短線圈的環(huán)形磁鐵固定于憩室底部,通過鈦夾釋放器吸引并回拉遠(yuǎn)端的磁鐵直至兩個(gè)磁鐵相互吸引并壓迫憩室嵴。術(shù)后食管造影提示憩室明顯縮小,系首例無放射線引導(dǎo)的磁鐵輔助憩室成形術(shù)。
3.2.3 磁輔助快速肝移植
減少無肝期時(shí)間對(duì)于縮短缺血時(shí)間、減少術(shù)后移植肝功能障礙、腎功能障礙、腸道細(xì)菌易位和急性肝功能衰竭有重要的意義[43]。常規(guī)肝移植時(shí)間43.5(35.8~55.6)min,2019年本研究組通過磁輔助血流快速重建技術(shù)進(jìn)行了肝臟移植血流重建,首次將無肝期減少到10(9.5~13.2)min。移植過程中用于血管吻合的磁性裝置由一對(duì)C形磁環(huán)和基座組成,磁環(huán)根據(jù)吻合血管類型進(jìn)行量身定制[44]。與常規(guī)肝移植手術(shù)相比,血管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異,新技術(shù)安全有效[45]。
3.3.1 磁性水凝膠協(xié)同類技術(shù)
磁性水凝膠協(xié)同在血栓清除、靶向藥物運(yùn)送、活體組織檢查中表現(xiàn)出潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。麻省理工學(xué)院Kim等報(bào)道了由鐵磁性軟材料構(gòu)成的磁控軟體機(jī)器人,其表面含有水凝膠皮膚,能夠以最小的侵入方式進(jìn)入難以觸及的區(qū)域,如腦血管系統(tǒng)遠(yuǎn)端[46]。2021年,研發(fā)用于腸道疾病診斷的磁性水凝膠駐留系統(tǒng),水凝膠攜帶能被釹磁鐵定位以及駐留的診斷微生物,可用于細(xì)菌生物傳感器和電子傳感器在腸道中的定位和駐留[47]。本團(tuán)隊(duì)利用海藻酸鈉四氧化三鐵溶液形成的磁性水凝膠開展觸診陰性的乳腺結(jié)節(jié)的標(biāo)記定位[48]。磁性水凝膠協(xié)同類技術(shù)為微創(chuàng)手術(shù)開辟了新的道路,具有非侵入、應(yīng)用范圍廣等特點(diǎn),磁性材料的持續(xù)控制以及技術(shù)在臨床環(huán)境中的普適性需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。
3.3.2 腹腔鏡肝移植
肝移植是終末期肝臟疾病的最佳治療方式。與剖腹下接受活體肝切除術(shù)的患者相比,腹腔鏡肝切除術(shù)有著傷口發(fā)病率低、恢復(fù)快等特點(diǎn)[49]。目前尚未見腹腔鏡肝移植相關(guān)的報(bào)道。2020年,Dokmak等[50]報(bào)道了1例消化源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病例,患者十年前因腸梗阻發(fā)現(xiàn)小腸原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,經(jīng)正中切口行手術(shù)切除治療。手術(shù)團(tuán)隊(duì)綜合考慮患者的病情以及患者對(duì)美容的迫切需求,借助腹腔鏡進(jìn)行病肝游離,通過原正中切口開腹直視下切除病肝及移植供肝,對(duì)患者實(shí)施了“混合式”肝移植。手術(shù)時(shí)間400 min,無肝期43 min,手術(shù)過程順利。為了突破腹腔鏡肝移植的技術(shù)瓶頸,筆者團(tuán)隊(duì)在磁輔助快速肝移植成功之后,創(chuàng)新性地提出了“磁吻合腹腔鏡肝移植”的研究設(shè)想,現(xiàn)已完成大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)論證。
3.3.3 磁控結(jié)腸鏡檢查
結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤,預(yù)防性結(jié)腸篩查可提高結(jié)直腸癌的早期檢出率[51]。傳統(tǒng)結(jié)腸鏡篩查由于設(shè)備復(fù)雜、不適感強(qiáng)、需要專業(yè)人員等缺點(diǎn),推廣普及范圍不大。膠囊內(nèi)窺鏡和內(nèi)驅(qū)動(dòng)機(jī)器人解決了疼痛和不適的問題,但無線設(shè)備無法提供治療功能。英國(guó)利茲大學(xué)研發(fā)了智能化自主導(dǎo)航磁性內(nèi)窺鏡,具有磁性定位、閉環(huán)機(jī)器人控制和內(nèi)窺鏡相機(jī)圖像精細(xì)化處理等功能。與傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡相比,可自主進(jìn)行腸道內(nèi)窺鏡檢查,更具用戶友好性。目前已完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,未來將進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn),了解患者的可接受性和手術(shù)相關(guān)的疼痛程度[52]。
3.3.4 磁控人工尿道括約肌
尿失禁是一種常見的功能障礙性疾病。目前有一款磁控人工尿道內(nèi)括約肌設(shè)備,其由單向聚合物閥和調(diào)節(jié)其開啟的磁激活系統(tǒng)組成。通過導(dǎo)管將人工括約肌插入尿道,利用連接到彈簧的單向聚合物閥確保舒張和收縮。當(dāng)外部磁場(chǎng)與設(shè)備內(nèi)部磁體相互作用,彈簧和加強(qiáng)元件就會(huì)向下移動(dòng),從而降低聚合物閥的開啟壓力進(jìn)入排尿狀態(tài);當(dāng)外部磁場(chǎng)去除,人工括約肌部件恢復(fù)原狀,從而關(guān)閉閥門處于儲(chǔ)尿狀態(tài)。目前,已在體外和尸體上進(jìn)行驗(yàn)證。未來,還需對(duì)材料生物相容性、材料-尿液相互作用開展深入研究[53]。
可以看出,近年來磁外科的發(fā)展引人矚目,在理論創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新、臨床實(shí)踐等方面均有了重大突破,研究的廣度和深度不斷增強(qiáng)。未來,磁外科技術(shù)的進(jìn)一步拓展應(yīng)用還需從以下方面著手:① 運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的思想和方法,統(tǒng)一操作規(guī)范和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),開展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),進(jìn)一步評(píng)價(jià)技術(shù)的安全性和優(yōu)越性,提升證據(jù)等級(jí);② 鼓勵(lì)和吸引醫(yī)療器械公司參與到磁外科相關(guān)醫(yī)療器械和產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、研發(fā)和加工當(dāng)中。創(chuàng)新技術(shù)的推廣要以建立產(chǎn)業(yè)鏈為基礎(chǔ),如果研發(fā)的新技術(shù)束之高閣,即使新技術(shù)有價(jià)值,也只是潛在價(jià)值。目前,磁外科技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值日益凸顯,技術(shù)日趨成熟,產(chǎn)業(yè)化刻不容緩。