內(nèi)側(cè)顳葉癲癇海馬硬化的影像組學研究流程與進展

王曉瑜，潘海濤，許尚文

1. 福建醫(yī)科大學 ?？偱R床醫(yī)學院，福建 福州 350025；2. 聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院 放射診斷科，福建 福州 350025；3. 聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院倉山院區(qū) 放射科，福建 福州 350002

引言

顳葉癲癇（Temporal Lobe Epilepsy，TLE）是臨床上最常見的難治性癲癇[1]，其中致癇灶源于海馬、海馬旁回及杏仁核等內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)者稱為內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（Mesial Temporal Lobe Epilepsy，MTLE），以神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細胞增生為特征的海馬硬化（Hippocampus Sclerosis，HS）是MTLE 重要的病理基礎(chǔ)。伴海馬硬化性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（Mesial Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampus Sclerosis，MTLE-HS）是最常見的癲癇綜合征之一[2]，目前其最主要的治療手段之一為神經(jīng)外科手術(shù)[3]，而術(shù)前對致癇灶的精確定位則是手術(shù)成功的關(guān)鍵[4]。常用于HS 診斷的常規(guī)磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）在判斷海馬硬化時易受到醫(yī)師主觀性影響，且對于常規(guī)MRI 陰性顳葉癲癇（MRI-negative TLE，TLE-N）[5]診斷較為困難，由此導致的手術(shù)延誤或采用侵入性監(jiān)測[6]確定致癇灶將增加患者的痛苦與負擔。

影像組學作為近年來發(fā)展迅速的一項新興的診斷和輔助檢測技術(shù)，于2012 年由Lambin 等[7]首先提出，影像組學能從醫(yī)學圖像中挖掘出更多肉眼所無法觀察到的、能夠反映潛在病理生理的信息[8]，可用于輔助診斷MTLE-HS，尤其是TLE-N，為術(shù)前提供影像學參考依據(jù)。及早診斷HS以及適時手術(shù)干預將對患者有益[9]。本文將對內(nèi)側(cè)顳葉癲癇海馬硬化在影像組學的研究流程與進展做一綜述，并討論其未來的研究方向與挑戰(zhàn)。

1 MTLE-HS影像組學研究流程

1.1 圖像采集

數(shù)據(jù)獲取應(yīng)采用高質(zhì)量標準化成像方案、多中心采集。國際抗癲癇聯(lián)盟推薦癲癇患者Harness-MRI掃描方案[10]包含了大多數(shù)MR掃描儀上的基本序列，如高分辨率三維T1加權(quán)序列（體素大小1 mm×1 mm×1 mm，用于分析顱腦解剖、形態(tài)學）、高分辨率三維液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（即3D FLAIR序列，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，優(yōu)點是對信號變化敏感，但其對檢測細微的海馬硬化不敏感）、冠狀位垂直海馬長軸T2加權(quán)序列（體素大小0.4 mm×0.4 mm×2 mm，無層間距，用于評估海馬內(nèi)部結(jié)構(gòu)，如CA分區(qū)、齒狀回以及杏仁核和海馬旁回）。標準化成像方案有利于避免不同設(shè)備的成像參數(shù)差異和重建參數(shù)存在的差異，增加了影像組學研究分析結(jié)果的可靠性[11]。同時在MRI成像中，幾何變形普遍存在[12]，要實現(xiàn)影像組學特征提取的穩(wěn)定性和重復性以及影像組學研究的可比性，需對圖像進行預處理，如圖像重采樣、歸一化、降噪和灰度標準化[13]，以消除混雜變異，降低對研究結(jié)果的影響。

1.2 感興趣區(qū)分割

海馬區(qū)感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI）分割的方法多種多樣，包括手動分割、半自動分割以及全自動分割。手動分割即影像醫(yī)師根據(jù)研究部位的解剖位置進行人工手動勾畫ROI。由于影像組學分析通常需要較大樣本量，而手動勾畫ROI 耗時耗力、可重復性較低，故多采用ROI 半自動、自動勾畫[14]。半自動分割是通過人工手工勾畫與計算機輔助邊緣自動檢測相聯(lián)合以實現(xiàn)最優(yōu)的可重復性分割[15]。常見的海馬體自動勾畫方法分為3 類[16]：可變模型方法[17]、基于圖譜配準的分割方法[18]（包括單圖譜配準法、多圖譜配準法、概率圖譜配準法）、基于皮層表面配準的分割方法[19]。

可變模型方法是先通過繪制出初始ROI 輪廓，再依據(jù)各種約束條件對輪廓進行多次迭代變形，從而得到最優(yōu)的海馬輪廓。但可變模型方法因其模型訓練需要大樣本而受到應(yīng)用限制，如馮琪等[20]應(yīng)用高效的基于學習的可變形模型[21]分割出了雙側(cè)海馬結(jié)構(gòu)，且建立出一個聯(lián)合分類和回歸模型來預測海馬的位置?；趫D譜配準的分割方法包括單圖譜配準法、多圖譜配準法及概率圖譜配準法?；趫D譜配準法的效果優(yōu)良與否取決于圖譜的適配性和配準算法的準確性。基于皮層表面配準的分割方法通過合理的空間先驗信息，采用貝葉斯算法，從而實現(xiàn)對海馬體等皮層下結(jié)構(gòu)的分割和勾畫，此算法的精度最高，故其對圖像質(zhì)量要求亦較高。目前自動分割軟件眾多，可供選擇的圖像分割算法也有很多，總體而言選擇圖像分割算法的主要原則是應(yīng)使算法盡可能自動化、定量化且易于計算[22]。

1.3 圖像特征提取和選擇

應(yīng)用影像組學分析軟件對ROI 進行計算分析，提取出大量影像組學特征，包括直方圖特征、形態(tài)學特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征、鄰域灰度差矩陣特征、灰度相關(guān)矩陣特征等，可從不同角度描述海馬微觀結(jié)構(gòu)的復雜性、變化程度和紋理粗細度等信息。這些特征可分為無關(guān)特征、弱相關(guān)且冗余特征、弱相關(guān)非冗余特征、強相關(guān)特征四種[23]。特征選擇方法的基本原理是通過某種評價標準篩選出能使分類器或者模型預測精確度升高或者不變的特征子集。由于大量特征之間存在冗余性，為避免數(shù)據(jù)過度擬合[24]，需要對特征進行特征選擇和降維[25]，以獲得魯棒性較好的分析結(jié)果。常用的圖像特征選擇和降維方法包括Pearson 相關(guān)分析、最小冗余最大相關(guān)算法、Lasso 回歸、分層聚類分析、主成分分析法等。最終應(yīng)選取可重復性好、冗余性小、相關(guān)性強的特征[26]，并需確保特征的穩(wěn)定性和再現(xiàn)性。

1.4 模型建立與評估

影像組學成功的關(guān)鍵因素之一為穩(wěn)定、準確、高效的影像組學模型建立。目前神經(jīng)系統(tǒng)常用的影像組學建模方法有Logistic 回歸模型、隨機森林、支持向量機（Support Vector Machines，SVM）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類分析、留-法交叉驗證等[27]，其中Logistic 回歸模型是最受歡迎且常用的監(jiān)督分類器。建模分析過程需要先加載訓練集和測試集數(shù)據(jù)，而后使用機器學習算法構(gòu)建所需的模型（分類或預測模型）。模型的主要量化評估方法為受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線分析，用曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）、準確率、靈敏度和特異度對訓練組和測試組的影像組學標簽進行評估，確定模型的有效性，其中AUC 值為主要評估指標[28]。ROC曲線描述了二元分類模型的靈敏度和特異度之間的關(guān)系，從而可對不同的模型性能進行優(yōu)化。

2 MTLE-HS影像組學研究進展

2.1 影像組學診斷MTLE-HS

早在影像組學概念提出前，多個研究[29-31]已表明，紋理參數(shù)可將HS 側(cè)海馬組與對側(cè)海馬組、正常海馬組區(qū)分開來，通過常規(guī)MRI 平掃聯(lián)合圖像紋理分析可明顯提高MTLE-HS 定側(cè)診斷的準確率。Mo 等[32]開發(fā)了兩個基于臨床經(jīng)驗特征和影像組學特征的自動分類器來檢測HS，提取了四個臨床經(jīng)驗特征（海馬標準化體積、顳角標準化體積、顳極皮質(zhì)復雜度和顳極灰白質(zhì)模糊）和五個關(guān)鍵的影像組學特征（球形不均性、表面-體積比、均方根、質(zhì)量和灰度水平大小區(qū)域矩陣），采用SVM 模型評價臨床經(jīng)驗特征的總準確率為97.9%，采用邏輯回歸模型評價影像組學特征的總準確率為95.8%，結(jié)果表明兩種機器學習模型的性能和魯棒性都較好，基于定量臨床經(jīng)驗特征和影像組學特征的機器學習可提高HS 檢測效率。該計算方法可以準確地區(qū)分正常海馬與病理性海馬，這有助于減少臨床決策中的錯誤并提高醫(yī)療質(zhì)量。兩種模型的準確率都優(yōu)于僅依靠現(xiàn)有影像學資料的放射學專家（準確率68.8%）以及掌握患者癥狀表現(xiàn)、腦電圖等臨床信息的癲癇醫(yī)師（準確率90.0%）。

由于TLE 被認為存在非對稱性異常分布，即癲癇發(fā)作主要病灶表現(xiàn)出體積減小或信號異常，但其對側(cè)也可能存在類似表現(xiàn)，但不如主要病灶側(cè)明顯，有研究者發(fā)現(xiàn)紋理分析可證實MTLE 患者海馬區(qū)損害的雙側(cè)性假說[29]，能識別出TLE 患者病灶對側(cè)看似正常的海馬MRI 圖像上新的結(jié)構(gòu)異常[30]。Park 等[33]探討MRI 雙側(cè)海馬影像組學特征能否診斷TLE，其對T1 加權(quán)圖像分析的影像組學模型識別測試集中的全組TLE 以及右側(cè)TLE、左側(cè)TLE 的AUC值分別為0.848、0.845 和0.840，而神經(jīng)方向影像科醫(yī)生診斷的AUC 值為0.617，再次表明影像組學定側(cè)診斷準確率優(yōu)于常規(guī)MRI，且其組學模型在區(qū)分全組TLE 與正常組方面表現(xiàn)良好（AUC 值為0.848），說明影像組學有可能創(chuàng)建一個不受TLE 偏側(cè)性影響的通用模型。研究結(jié)果與先前報道的顯微結(jié)構(gòu)變化先于宏觀萎縮的研究[34]是一致的，影像組學可能反映出與體積測量所提供的不同的微觀結(jié)構(gòu)信息。MRI T1 弛豫時間是組織特征的直接反映，據(jù)報道其可以獨立預測TLE 中神經(jīng)元密度[35]。T1 弛豫時間的變化直接導致MRI 信號強度的變化，影像組學特征，特別是二階特征，可捕捉T1 信號強度的空間變化，從而反映了潛在的病理生理。

Zhang 等[36]建立了基于機器學習的常規(guī)T1MR 序列海馬硬化影像組學自動診斷系統(tǒng)，包括了兩個步驟：① 區(qū)分HS 組和正常對照組；② 檢測HS 位于左側(cè)還是右側(cè)。該模型識別HS 組與正常組時，獨立測試集的敏感度、特異度、準確率、AUC 值分別為92.0%、90.9%、91.3%和0.937。模型檢測HS 側(cè)時，獨立測試集的敏感度、特異度、準確率、AUC 值分別為90.9%、92.9%、92.0%和0.935。結(jié)果提示影像組學模型可協(xié)助簡化術(shù)前評估、精確定位致癇灶以及篩選適宜手術(shù)者。該研究實現(xiàn)了海馬分割、影像學特征提取、特征篩選、分類和預測的全過程自動化，能夠輔助提高醫(yī)師診斷效率，具有推廣潛力，適合在線醫(yī)療。

2.2 影像組學識別MRI陰性HS

TLE-N 是指起源于顳葉的無誘因反復發(fā)作且常規(guī)MRI檢查未見致癇灶的癲癇，其可能為顳葉癲癇的一個獨立亞型，TLE-N 與MTLE-HS 涉及不同的腦網(wǎng)絡(luò)，存在不同的病理生理機制，TLE-N 在默認模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域涉及的異常腦區(qū)更加廣泛[37]，可能處于癲癇發(fā)作起始點，因其組織微觀結(jié)構(gòu)雖已發(fā)生改變，但病理改變較輕微，即輕度海馬硬化雖然有神經(jīng)元的缺失和膠質(zhì)增生，但MRI 表現(xiàn)不明顯，視覺分析無法發(fā)現(xiàn)海馬形態(tài)與信號的異常，只有當海馬神經(jīng)元缺失超過二分之一時，常規(guī)MRI 才能顯示并觀察到其異常[38]。然而TLE-N HS 患者通常預后不佳，在疾病的早期無法準確識別HS 可能會導致手術(shù)延誤，致使患者大腦損傷累積、進行性腦萎縮、認知能力下降、殘疾和死亡的風險增加、社會經(jīng)濟負擔加重[39-40]。與以往識別HS 依賴于成像技術(shù)和醫(yī)師經(jīng)驗的MRI 視覺判斷相比，影像組學引入了一種新的數(shù)據(jù)挖掘方法，提供了對區(qū)域內(nèi)異質(zhì)性的洞察，通過醫(yī)學圖像紋理特征的定量變化反映出機體的病理變化，進一步提高HS 檢測的準確性[41]。

Mo 等[32]開發(fā)的基于影像組學特征檢測HS 模型總準確率為95.8%，在亞組分析中，MRI 陽性（MRI+）和MRI陰性（MRI-）HS 組的檢出率分別為96.4%和96.0%，均較高。大多數(shù)臨床經(jīng)驗特征在MRI 陽性和MRI 陰性HS 兩組之間沒有顯著差異，但MRI 陰性HS 病例的結(jié)構(gòu)改變與健康對照組有顯著差異，HS 相關(guān)的結(jié)構(gòu)改變在MRI 陽性和MRI 陰性的HS 患者組中相似。由結(jié)果分析可知“MRI陰性HS”并非真正的陰性HS，誤診、漏診的主要原因是僅靠醫(yī)師肉眼無法觀察出其所存在的內(nèi)在細微差別，針對MRI 陰性病例所提出的基于影像組學特征模型可以避免主觀性和經(jīng)驗性解釋，基于定量測量來發(fā)現(xiàn)海馬的結(jié)構(gòu)異常。且基于臨床經(jīng)驗特征和影像組學特征檢測HS 的兩種模型分別能夠正確檢測出88.0%和96.0%的MRI 陰性HS 病例，說明基于高通量量化特征的模型對MRI 陰性HS 有較高的檢出率。HS 的非典型性結(jié)構(gòu)變化很難用直觀分析和基于臨床經(jīng)驗特征的模型來檢測，然而，影像組學可以從神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)中提取更大量、更完整的信息，從而更準確地檢測MRI 陰性病例，意味著機器學習方法有可能能夠輔助臨床決策。

另外，該研究表明顳極皮質(zhì)折疊復雜性對于海馬病變的病理鑒別和HS 本質(zhì)的探索來說是一種具有潛在價值的特征。研究還發(fā)現(xiàn)雖然現(xiàn)今認為側(cè)腦室顳角增大是HS MRI的特征之一，但此特征在研究模型中對于檢測HS 價值最低（AUC 值為0.5223），推測該特征不是海馬萎縮的間接表現(xiàn)，可能與鄰近結(jié)構(gòu)的解剖變異和發(fā)育有關(guān)。

我們使用AK 軟件分析了TLE-N HS 組29 例與正常組24 例的冠狀位T2Flair 影像組學特征分析，結(jié)果顯示影像組學標簽在測試組的AUC、準確率、靈敏度和特異度分別為0.929、93.8%、100%和85.7%，構(gòu)建的模型能夠較好地區(qū)分正常人與TLE-N HS 患者，提示正常組與陰性組影像組學特征的差異可能反映了TLE 患者海馬中微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性分布。此研究結(jié)果尚未發(fā)表，且本研究與Mo 等[32]的研究均為回顧性研究、樣本量較小，仍需進一步多中心、大樣本的前瞻性研究加以驗證。

2.3 未來研究方向

現(xiàn)今MTLE 的影像組學分析主要針對海馬組織，其自動分割僅分析了海馬（CA1-4 區(qū)）、齒狀回及下托的紋理特征，每個亞區(qū)都有其獨特的組織學特征和特殊功能，然而，影像組學特征尚未分析各個亞區(qū)的具體區(qū)別。另外其他一些重要結(jié)構(gòu)如海馬旁回、杏仁核[42]等，即海馬外區(qū)域的影像組學分析尚處于初步探索階段。Cheong 等[43]在內(nèi)部驗證和外部驗證中，海馬外區(qū)模型 （AUC 值分別為0.80 和0.92）在識別TLE-N HS側(cè)時較海馬模型（AUC值分別為0.67和0.69）具有更高的診斷性能，說明影像組學顯示TLE 患側(cè)海馬外異?？赡苡兄谧R別TLE-N。

眾所周知，TLE 患者存在廣泛的認知能力減退，包括語言、言語記憶、視覺記憶等，Park 等[33]研究發(fā)現(xiàn)在鑒別TLE 組與正常組的16 項影像組學特征中，3 項與K-BNT評分、2 項與CVLT 評分以及1 項與RCFT 評分存在顯著相關(guān)，提示影像組學特征與神經(jīng)心理測試得分之間存在顯著的相關(guān)性，影像組學特征可以作為TLE 患者認知能力的影像生物標志物。

目前尚未有TLE 術(shù)后療效、預后預測以及基因分析方面的影像組學研究，這也是未來TLE 影像組學的一大研究方向。

3 內(nèi)側(cè)顳葉癲癇海馬硬化的影像組學發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

影像組學已初步應(yīng)用于癲癇診斷、致癇灶定位等，其目前仍存在以下幾個方面的限制[44-45]：① 規(guī)范化指南：影像組學作為一種量化性研究，需要對各項流程從研究設(shè)計、圖像采集、感興趣區(qū)分割到特征提取與選擇、模型建立設(shè)定一系列的規(guī)范化指南，從而建立泛化性較好的模型，以確保影像組學研究的準確性與可重復性[46]。影像組學要想發(fā)展成為一門成熟的學科還需在未來制定出嚴格的評估標準和報告準則。② 樣本問題：癲癇患者病例數(shù)相對較少，且大部分為回顧性研究，故而需要開展多中心、大樣本的前瞻性研究以提高結(jié)果的可靠性、泛化性。③ 臨床應(yīng)用問題：雖已有學者建立出識別顳葉癲癇海馬硬化的影像組學模型，但這些模型的準確性有待進一步驗證，且諸多影像組學特征尚無明確的基本生物學含義，因此可解釋性不強，這使得影像組學過于抽象而不易被接受，故而尚未應(yīng)用于臨床。未來進一步明確影像組學特征所蘊含的生物學含義以及模型的可視化研究將推動影像組學邁上新臺階，便于其在臨床應(yīng)用[47]。

4 結(jié)語

現(xiàn)今，國內(nèi)外學者基于影像組學的MTLE-HS 研究為顳葉癲癇的定側(cè)定位診斷、準確區(qū)分海馬硬化與正常海馬提供了新思路、新方法。影像組學作為一項非侵入性的新技術(shù)，有望實現(xiàn)全自動化，可協(xié)助簡化術(shù)前評估，輔助外科醫(yī)生精確定位致癇灶以及篩選適宜手術(shù)者，其進一步研究發(fā)展將在癲癇患者個性化管理方面展現(xiàn)出巨大潛力。