PET/CT在鼻咽癌診療中的應用

黎川華，陳森，糜旭昶，覃運海，農軍，林蔭光

廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院 a. PET/CT分子影像中心；b. 放射治療中心，廣西 桂林 541000

引言

鼻 咽 癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）是 常 見的頭頸部惡性腫瘤，中年為發(fā)病高峰，男性發(fā)病率高于女性，且該病具有地域性，在我國呈南高北低趨勢[1-2]。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層掃描（Positron Emission Tomography/Computed Tomography，PET/CT）是生物功能影像與解剖形態(tài)影像的組合，既能提供腫瘤位置、形態(tài)、大小等解剖學信息，又能體現(xiàn)腫瘤的代謝功能狀態(tài)。其在NPC 精準放療靶區(qū)的設計、預后分析及療效監(jiān)測等方面具有明顯的優(yōu)勢，如依據(jù)不同標準攝取值（Standardizes Uptake Value，SUV）的靶區(qū)自動勾畫，以及依據(jù)腫瘤糖代謝濃聚引導放療劑量給予療效評估等。本文對PET/CT 在NPC 診療中的應用進行綜述。

1 PET/CT在NPC精確放射治療中的應用

放射治療是NPC 最主要的治療手段，隨著放療技術、影像技術及計算機數(shù)字化的發(fā)展，放射治療進入精準化時代，NPC 患者的局部控制率和總生存期也隨之明顯改善，但患者的放射毒副反應仍不容忽略。由于鼻咽部周邊都是重要器官，大劑量照射會引起器官功能損傷，如吞咽困難、聽力障礙、顱神經麻痹和顳葉壞死等[3]。如何實施精準、低毒副反應且不影響療效的NPC 放療是亟需解決的問題。分子影像技術可提供豐富的個體化信息，使其在精準放療下降低放療毒副成為可能。

1.1 在靶區(qū)勾畫中的應用

準確的腫瘤靶區(qū)勾畫是放射治療的首要任務。在代謝成像中靶體積的選擇和靶區(qū)勾畫具有關鍵的作用。PET/CT是功能與結構成像模式，其在放療中不僅可以描繪原發(fā)腫瘤，還可以揭示以前未診斷的淋巴結區(qū)域，且與單純的結構成像相比，PET/CT 被證實可以使靶區(qū)尺寸減小，在保護正常組織的同時也可允許靶區(qū)劑量的增加[4]。Karashima 等[5]研究表明，PET/CT 在區(qū)分腫瘤組織與炎癥、發(fā)現(xiàn)潛在轉移病灶等方面有顯著的優(yōu)勢，能減少靶區(qū)勾畫的差異，提高靶區(qū)的準確性。PET/CT 是目前描述頭頸部腫瘤區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV)、臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）和計劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV）的最佳成像方法[6]，對于晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）疾病尤其重要[7]，據(jù)報道，約50% 的頭頸腫瘤放療計劃因PET/CT 的應用而改變[8]。林勤等[9]的研究表明，在晚期NPC 中，不斷增大的腫瘤可能逐漸對周圍正常組織造成壓迫而引起水腫等，進而導致出現(xiàn)異常信號，使依據(jù)MRI 勾畫的GTV 增大，而依據(jù)PET 勾畫的GTV 可能更接近腫瘤的真實體積。Caldas 等[10]對全切除的喉部和下咽腫瘤進行了研究，以手術標本作為“金標準”與不同成像模式（CT、MRI、FDGPET）進行對比，研究結果表明18F 標記的氟脫氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET 在描繪原發(fā)腫瘤GTV方面顯示出更高的準確性，且靶體積顯著減少。

PET/CT 在NPC 靶區(qū)勾畫中有一定的優(yōu)勢，常用的勾畫方法包括目測法、SUV 2.5 閾值法、35%～50%峰值范圍定義邊緣法，但何種方法更適合在放療中應用仍值得進一步研究。臨床上通常采用SUV＞2.5 的標準標記高代謝區(qū)域作為腫瘤范圍，但在實際勾畫中存在差異。林勤等[9]研究表明，目測手動勾畫以高于本底繞鼻咽部腫瘤環(huán)暈逐層勾畫或以30% SUV 為閾值自動勾畫都是可行的。黃光等[11]的研究指出最大標準化攝取值（Maximum Standardized Uptake Value，SUVmax）的40%勾畫的靶區(qū)與實際體積比較相符。Samolyk-Kogaczewska 等[12]在舌癌的閾值勾畫研究中指出，SUVmax的30%用于原發(fā)性腫瘤勾畫和SUVmax的30%～40%用于GTV 的勾畫是最匹配的。以上幾種方式的勾畫都存在爭議，其實利用SUV 值自動勾畫腫瘤體積都可能存在差異，因為不同的圖像重建、算法及量化方法[13-14]，以及部分體積效應、感興趣區(qū)的大小和形狀等因素都會影響SUV 值。同時PET/CT 應用于放療計劃中，其成像、可變形圖像配準和劑量傳遞的不確定性，都會影響靶區(qū)勾畫。目前NCCN 指南尚未將18F-FDG PET/CT引入NPC 的治療療程中，也尚無統(tǒng)一的方法勾畫靶區(qū)，所以這些仍需我們進行驗證及進一步研究。

1.2 在靶區(qū)劑量引導中的應用

隨著診療技術的進展，NPC 的治療療效得到了顯著的改善，但仍有7%～13%的NPC 患者在治療后有殘留及復發(fā)[15]。有文獻[16]指出NPC 復發(fā)可能是由在劑量約為70 Gy的第一個療程的確定性放療中存活下來的抗輻射腫瘤細胞引起的。因此，用類似于70 Gy 的劑量照射患者，對疾病控制可能不是最理想的，更高的劑量可能會更好地控制腫瘤。如何識別這些需要更高劑量的區(qū)域，且不引起更嚴重的輻射毒性作用需要我們去探索。在2000 年Ling 等[17]首次提出的“劑量雕刻”放療概念，就是將腫瘤劃分成對射線不同敏感的區(qū)域，進而增加射線抗拒區(qū)或減少敏感區(qū)的放療劑量。PET 分子成像生物學特性，包括代謝、增殖、氧氣輸送和消耗、受體或基因表達，這些都可能是潛在的電離輻射反應因子[18]。Cao 等[19]回顧分析了接受正電子發(fā)射斷層顯像/磁共振檢查（Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance，PET/MR）的NPC 患者圖像，進而獲取了腫瘤代謝相關區(qū)域，并指出這些可能是NPC 放療劑量雕刻的潛在靶區(qū)。Zhao 等[20]的研究表明，腫瘤內部的乏氧環(huán)境與其中乏氧因子的存在有關，乏氧促進細胞內葡萄糖轉運蛋白和己糖激酶的表達，其表達水平的提升會增加細胞對18F-FDG 的吸收，所以FDG 濃聚區(qū)也是腫瘤乏氧嚴重區(qū)，該區(qū)會成為放射線抗拒區(qū)，進而成為放療后殘留和復發(fā)的根源。在放療中依據(jù)這些腫瘤內的生物學特性差異，可調整腫瘤內部的放療劑量[21]，Chao 等[22]的研究指出，選擇性地提高頭頸部腫瘤的乏氧區(qū)域劑量可以減輕輻射抵抗，進而提高控制率。Yan 等[23]研究指出，與傳統(tǒng)的劑量計劃相比，基于PET/CT 圖像體素引導的自適應“劑量雕刻”放療可以將患者的腫瘤控制概率從平均30%提高到90%，而正常器官劑量體積參數(shù)保持相似或更小。因此基于PET/CT 的放療計劃可勾畫更精準的劑量靶區(qū)，給予更優(yōu)化的劑量分布且更能保護重要器官。由此可見，放療劑量雕刻是非常具有前景的放療技術，也取得了一些有重要價值的結果，但功能影像的生物代謝信號強度和治療劑量之間的依賴關系仍未知，臨床實施中存在不確定性，這些都需進一步研究探索。

2 PET/CT在判斷NPC預后中的運用

盡管NPC 對放化療敏感且使用精準調強放療等新治療技術，但局部晚期患者的預后仍不理想[24-25]，有近30%的患者出現(xiàn)治療失敗，甚至是遠處轉移[26]。預后分析對治療的決策有重要的意義，NPC 預后預測因素眾多，分期是重要的因素，吳事海等[27]通過多因素預后分析指出，TNM分期是復發(fā)和轉移的高危因素，隨著TNM 分期增加，復發(fā)和轉移率升高。也有學者[28-29]指出，一些以早期T/N 和臨床分期為特征的NPC 患者在根治性放化療后短期內疾病進展迅速，這種現(xiàn)象很難與臨床分期狀態(tài)所預測的預后相一致。因此，更加需要分析其他指標來量化預后，進而針對預后不良因素加強治療和監(jiān)測，才有助于提高患者生活質量和生存率。18F-FDG PET/CT 可以反映腫瘤生物學特征，如SUV、腫瘤代謝體積（Metabolic Tumor Volume，MTV）和病灶糖酵解總量（Total Lesion Glycolysis，TLG）。這些腫瘤代謝參數(shù)在NPC 的相關研究中正在被探索，可能是預后及確定長期生存的標志物。

SUV 值作為衡量病灶增殖、代謝的參考，與患者的預后有著密切的關系。Hung 等[30]研究指出，原發(fā)腫瘤和頸部淋巴結的SUVmax是調強放療NPC 患者無遠處轉移生存率（Distant Metastasis-free Survival，DMFS）的獨立預后因素，具有較低SUVmax患者的5 年DMFS 顯著提高。Chan 等[31]研究原發(fā)腫瘤和頸部淋巴結的SUVmax時指出當原發(fā)腫瘤SUVmax＜7.5 和頸部淋巴結SUVmax＜6.5 的患者具有更好的無病生存率。Cho 等[32]報道NPC 頸部轉移淋巴結的SUVmax是DMFS 的重要預測因子，而鼻咽的SUVmax 并不能很好地預測DMFS。其實SUVmax僅是代表感興趣體積內的最高體素值，其并未揭示腫瘤體積內的異質性，且局部體積效應、SUV 評估時間、測量方法、體型等因素都會影響SUVmax。因此使用代謝參數(shù)SUVmax進行預后評估仍存在爭議。近年來，代謝體積參數(shù)如MTV 和TLG 在預后方面被認為比代謝參數(shù)更有效，因為它們可以反映腫瘤負荷以及代謝活動[33]。John 等[34]比較PET/CT 各種代謝參數(shù)，并得出了高MTV＞25.8 cm3都是負面的預后因子，且高MTV 可以被認為是接受同步放化療NPC 患者總生存期和無進展生存期的獨立預后因素。李金嬌等[35]研究分析指出，PET/CT 勾畫的腫瘤代謝活躍區(qū)鼻咽原發(fā)灶劑量是5 年無局部復發(fā)生存率的獨立預后因素；鼻咽原發(fā)灶腫瘤代謝體積≥11cm3、頸部轉移淋巴結SUVmax≥7 和頸部轉移淋巴結腫瘤代謝體積≥14 cm3是5 年無遠處轉移生存率的獨立預后因素。

MRI 結合PET 通過多參數(shù)成像在頭頸部惡性腫瘤的表征和預后方面提供更多的優(yōu)勢[36]，表觀擴散系數(shù)（Apparent Diffusion Coeffcient，ADC）是通過擴散加權磁共振成像獲得的參數(shù)，是功能性MRI 的一個組成部分，反映了組織的微血管循環(huán)、細胞密度和膜完整性，在NPC 中具有較好的預后價值[37]，且與PET 參數(shù)具有互補性。Kim 等[38]在一項分析72 例患者治療前的前瞻性研究中，確定了幾種PET/MR 衍生的生物標志物作為術后復發(fā)的預測因子，其中包括代謝性腫瘤體積、代謝性腫瘤體積比和平均表觀擴散系數(shù)。Becker 等[39]的研究比較SUV 和ADC 參數(shù)及其互補性，通過結合SUV 和ADC 參數(shù)顯示更好的風險分層，并發(fā)揮出色的作用。

PET/CT 不同部位的代謝參數(shù)與NPC 預后的關系尚未明確[40]。PET/CT 功能參數(shù)對NPC 預后預測受制因素較多，包括PET/CT 機器掃描參數(shù)設置、功能參數(shù)測定閾值設定、計算方法以及放化療方案等。依據(jù)PET/CT 掃描的參數(shù)、NPC 的生物學組特性、治療方案及患者的身體狀況等資料建立預后評估模型或許是今后預后評估的一個方向。

3 PET/CT在NPC診療、復發(fā)中的應用

鼻咽部放療后其局部解剖結構改變會干擾局部殘留、復發(fā)的檢出。因此，鑒別診斷一直是臨床急需解決的問題，早期檢出復發(fā)并及時進行治療，對提高患者的生存率具有重要意義。鼻咽鏡是顯示黏膜復發(fā)最直接有效的方法，然而由于放療后鼻咽部黏膜出現(xiàn)廣泛的纖維痂皮生成、黏膜充血，且部分復發(fā)位于咽旁，致使鼻咽鏡的檢查均比較困難。同樣CT 或MRI 在診斷NPC 復發(fā)時也受到放療后組織結構改變、腫瘤殘留等因素的影響，且對于病灶較小還未出現(xiàn)結構改變的NPC 更是難以實現(xiàn)早期診斷。而PET/CT 具有代謝顯像功能，且這些代謝的改變先于形態(tài)的改變，可以根據(jù)這些差異提供病變信息，因此其診斷殘留或復發(fā)比常規(guī)影像學具有更高的靈敏度和特異性[41-42]。李繼會等[43]研究顯示，在判斷NPC 復發(fā)、轉移的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值方面，18F-FDG PET/CT 的判斷均高于CT、MR。劉麗娟等[44]薈萃分析PET/CT 與DWI/MRI 在評估NPC 放療后的價值指出，PET/CT 敏感度（92%）高于DWI（88%）。雖然PET/CT 在鑒別治療后病變與殘留或復發(fā)方面很有前景，但其檢查繁瑣、費用高且未納入醫(yī)保范圍，限制了該項目的廣泛使用。

4 總結與展望

PET/CT 在NPC 診療領域取得了一定的成果，如精準放療靶區(qū)勾畫、生物靶區(qū)劑量引導、預后分析等方面均顯示了較好的應用價值，但仍存在一些不足。受藥物及成像參數(shù)等影響，基于SUV 值的自動勾畫大體瘤床區(qū)有較大的差異；因生物代謝信號強度和局部放療劑量增減之間的關系仍然未知，基于PET 代謝特性的劑量雕刻存在盲目性；PET/CT 影像學特性對NPC 預后預測存在度量單一可能不夠客觀，特別是對有限的生物學特性數(shù)據(jù)，因此，預后分析應綜合考慮患者的身體狀況和治療方案等。隨著PET/CT的廣泛應用及相應技術的發(fā)展，乏氧PET 成像、細胞增殖和代謝PET 成像、PET/CT 組學及人工智能等技術引起了人們的廣泛關注。乏氧顯像劑18F-氟硝基咪唑可識別、定位腫瘤中的缺氧，為精確的放射計劃提供了希望；增殖顯像劑18F-胸腺嘧啶可衡量腫瘤細胞的增殖活性，為治療方案的指導發(fā)揮積極作用；人工智能的應用及機器學習算法的發(fā)展為PET/CT 組學研究提供了更多的參考信息，利用先進技術可以直接從影像中提取高斯紋理特征數(shù)據(jù)，是傳統(tǒng)影像指標的補充[45-47]。隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，以上這些新興的研究方法，勢必會在NPC 患者風險分層、治療方案選擇及預后的評估等方面凸顯較大的應用價值。