創(chuàng)傷性脊髓損傷藥物治療和細(xì)胞治療研究進(jìn)展

王子奡 宋文慧

創(chuàng)傷性脊髓損傷的年發(fā)病率為每百萬人口10 ～85 例，中國創(chuàng)傷性脊髓損傷發(fā)病率為每百萬人口50 例[1-2]。伴隨人口老齡化，老年人不完全性頸脊髓損傷的比例越來越高[3]。最近一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，從1993 年到2012 年，急性脊髓損傷患者的平均年齡從40.5 歲上升到50.5 歲，65 ～74 歲的老年患者呈上升趨勢[4]。

脊髓損傷的臨床結(jié)果取決于病變的位置及嚴(yán)重程度，可導(dǎo)致?lián)p傷水平以下的感覺和運(yùn)動功能部分或完全喪失。脊髓損傷通常影響頸椎水平(50%)，其中C5是最常見節(jié)段,其次影響胸椎 (35%)和腰椎(11%)[5]。隨著醫(yī)療水平提高，脊髓損傷患者在受傷后通常能夠存活并繼續(xù)生存數(shù)十年[6]。脊髓損傷患者的預(yù)期壽命在很大程度上取決于損傷的嚴(yán)重程度和保留的神經(jīng)功能。在過去的幾十年，學(xué)者們對脊髓損傷進(jìn)行了大量研究，希望尋找治療創(chuàng)傷性脊髓損傷的新方法。

1 臨床治療

脊髓損傷患者的管理仍然存在爭議，在治療策略上缺乏共識阻礙了不同治療機(jī)構(gòu)和各個學(xué)科之間治療方式的標(biāo)準(zhǔn)化。

由于原發(fā)性損傷程度決定了脊髓損傷的嚴(yán)重度和預(yù)后，因此限制原發(fā)性損傷后組織損傷最有效的治療方法是早期（損傷后24 h 內(nèi)）手術(shù)減壓[7-8]。外傷性脊髓損傷公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)是盡快固定、預(yù)防神經(jīng)源性休克、插管、氧合、影像學(xué)評估、復(fù)位、減壓和穩(wěn)定。這些措施有助于緩解脊髓的直接壓力和隨后發(fā)生的缺血缺氧，可減少繼發(fā)性損傷[7,9]。雖然采用減壓和固定手術(shù)治療急性脊髓損傷可能給患者帶來臨床益處，但手術(shù)不能直接促進(jìn)軸突再生和修復(fù)[10]。

美國國家急性脊髓損傷研究（NASCIS）臨床試驗(yàn)建議使用甲基強(qiáng)的松龍。然而，多項(xiàng)證據(jù)表明，與未接受類固醇治療的對照組相比，在脊髓損傷后前8 h 內(nèi)使用甲基強(qiáng)的松龍，患者短期或長期的整體運(yùn)動評分或神經(jīng)系統(tǒng)評分并未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[11-13]。此外，在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，使用類固醇與高血糖風(fēng)險增加相關(guān)[14]。因此，僅建議對處于急性脊髓損傷后8 h 內(nèi)的成人患者進(jìn)行24 h 大劑量甲基強(qiáng)的松龍靜脈輸注，損傷超過8 h 的患者不建議進(jìn)行該治療[15]。

抗凝治療包括皮下注射低分子肝素或低劑量普通肝素，可降低脊髓損傷后急性期血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險?？鼓委煈?yīng)在受傷后72 h 內(nèi)開始，以盡量減少住院期間靜脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險。脊髓損傷急性期治療的主要目標(biāo)是恢復(fù)足夠的自主運(yùn)動功能。因此，當(dāng)脊髓損傷患者身體狀況穩(wěn)定且能夠耐受所需康復(fù)方案時，應(yīng)開始康復(fù)治療。目前尚無增強(qiáng)脊髓損傷后運(yùn)動功能的藥物獲得批準(zhǔn)，仍需開展相關(guān)研究。

2 藥物干預(yù)

2.1 促紅細(xì)胞生成素

促紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種組織保護(hù)劑，其保護(hù)作用已有文獻(xiàn)報道[16]。EPO 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、心臟細(xì)胞和其他類型細(xì)胞免受細(xì)胞毒性作用的損傷[17]。在基礎(chǔ)研究中，實(shí)驗(yàn)動物脊髓損傷后給予EPO 治療，在損傷后的第1 周內(nèi)可產(chǎn)生顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[18]。重組人促紅細(xì)胞生成素應(yīng)用廣泛，具有良好安全性，已有學(xué)者開展臨床研究探索其潛在的抑制運(yùn)動神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)功能缺損的作用。一項(xiàng)多中心研究評估了EPO 與甲基強(qiáng)的松龍治療脊髓損傷的耐受性和療效，接受EPO 治療的患者表現(xiàn)出臨床癥狀改善[19]。最近的研究聚焦于通過藥理學(xué)上調(diào)β 共同受體來提高EPO 在脊髓損傷中的療效[20]。

2.2 肝細(xì)胞生長因子

肝細(xì)胞生長因子是成熟肝細(xì)胞的有效有絲分裂原和介導(dǎo)組織損傷炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，近期其作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的有效神經(jīng)營養(yǎng)因子受到重視[21]。一項(xiàng)研究表明，鞘內(nèi)注射肝細(xì)胞生長因子可以提高運(yùn)動神經(jīng)元存活率，減少病變的空洞程度并改善神經(jīng)功能缺損[21]。

2.3 格列本脲

格列本脲是治療2 型糖尿病的藥物。研究表明，在脊髓損傷后，格列本脲可通過拮抗磺脲受體1(Sur1)抑制三磷酸腺苷敏感性鉀通道[22]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，創(chuàng)傷性脊髓損傷后選擇性表達(dá)Sur1-Trpm4 通道，導(dǎo)致血管源性和細(xì)胞毒性水腫，繼而發(fā)生細(xì)胞死亡[23]。此外，Sur1-Trpm4 通道在創(chuàng)傷后6 h 表達(dá)上調(diào)，并在傷后24 h 出現(xiàn)擴(kuò)張性表達(dá)，導(dǎo)致水腫形成和繼發(fā)性出血，這是引起創(chuàng)傷后繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵機(jī)制[24]。格列本脲介導(dǎo)阻斷Sur1-Trpm4 通道，可以減少繼發(fā)性微出血形成，限制病變體積，并改善肢體的運(yùn)動功能。

2.4 堿性成纖維細(xì)胞生長因子

堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，在神經(jīng)系統(tǒng)中呈高表達(dá)，其具有神經(jīng)營養(yǎng)等多種作用。大鼠脊髓損傷后，應(yīng)用bFGF 可促進(jìn)軸突再生和功能恢復(fù)[25]。SUN13837 為最新開發(fā)的1 種小分子脂溶性bFGF 類似物，其可用作神經(jīng)保護(hù)劑，具有更強(qiáng)的穿透血腦屏障能力。

2.5 粒細(xì)胞集落刺激因子

脊髓損傷后，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)可通過抑制炎性細(xì)胞因子途徑提高缺血損傷神經(jīng)元的存活率[26]。最近一項(xiàng)臨床研究對不同的美國脊髓損傷協(xié)會（ASIA）分級患者給予G-CSF 治療，經(jīng)過6 個月隨訪發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑相比，使用G-CSF 顯著改善了患者的整體神經(jīng)功能[27]。

2.6 酸性成纖維細(xì)胞生長因子

含酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)的纖維蛋白膠作為脊髓損傷修復(fù)的一種可能策略受到關(guān)注。在一項(xiàng)大型臨床研究中，學(xué)者們應(yīng)用aFGF 和纖維蛋白膠聯(lián)合神經(jīng)松解手術(shù)治療非急性脊髓損傷，治療后24 個月患者的ASIA 運(yùn)動和感覺評分均顯著改善[28]。

2.7 米諾環(huán)素

米諾環(huán)素可以直接靶向線粒體蛋白并可阻止導(dǎo)致細(xì)胞死亡的相關(guān)因子釋放[14]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，接受米諾環(huán)素治療的脊髓損傷患者1 年后 ASIA 運(yùn)動評分較未經(jīng)治療患者增加6 分[29]。

2.8 利魯唑

利魯唑?yàn)榭拱d癇藥物和谷氨酸調(diào)節(jié)劑，被批準(zhǔn)用于肌萎縮側(cè)索硬化癥，目前被嘗試用于脊髓損傷的治療[30]。

3 非藥物治療

既往，脊髓損傷的治療一直基于開發(fā)能夠?qū)估^發(fā)性損傷級聯(lián)反應(yīng)的藥物，已開發(fā)數(shù)種藥物用于限制脊髓損傷并改善臨床結(jié)果。雖然許多藥物在實(shí)驗(yàn)條件下可以有效防止導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的興奮性級聯(lián)反應(yīng)，但還沒有確鑿證據(jù)表明神經(jīng)保護(hù)劑可以改善脊髓損傷患者的臨床預(yù)后。

非藥物干預(yù)逐漸引起重視，盡管這些治療的益處還未獲得很好證實(shí)。近年，再生醫(yī)學(xué)為脊髓損傷治療開啟了新方向。細(xì)胞療法是其中的重要方法之一，其有望通過在損傷水平上建立新的神經(jīng)連接，以及促進(jìn)細(xì)胞分化為神經(jīng)元，來改善脊髓損傷的相關(guān)癥狀[31]。許多學(xué)者開展一系列研究，探索從干細(xì)胞到神經(jīng)支持細(xì)胞的各種細(xì)胞來源的細(xì)胞療法。

間充質(zhì)干細(xì)胞、嗅覺熱細(xì)胞、施萬細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞可來源于自體細(xì)胞和同種異體細(xì)胞，它們均可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)再生作用。間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)脊髓損傷模型動物脊髓的損傷修復(fù)和功能恢復(fù)[32]。從嗅球和鼻黏膜收集的嗅覺熱細(xì)胞在脊髓損傷修復(fù)試驗(yàn)中顯示出再髓鞘化和減少神經(jīng)炎癥損傷的優(yōu)勢[33]。已開展的一些臨床試驗(yàn)表明，盡管有效性證據(jù)不多且缺乏較大樣本的前瞻性隨機(jī)的患者隊(duì)列研究證據(jù)，嗅鞘細(xì)胞移植似乎是安全的[34]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲臨床研究聯(lián)合使用嗅鞘細(xì)胞和干細(xì)胞治療慢性完全性脊髓損傷，研究結(jié)果顯示使用嗅鞘細(xì)胞、干細(xì)胞或它們的組合進(jìn)行移植，患者均耐受性良好，并有良好療效[35]。神經(jīng)干細(xì)胞和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞是能夠分化為神經(jīng)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的多能干細(xì)胞。一些臨床研究表明，將這些細(xì)胞用于脊髓損傷治療是安全的，一些試驗(yàn)正在招募各種干細(xì)胞移植患者[36]。然而，隨著研究發(fā)展，干細(xì)胞治療的倫理和致瘤性等問題亟需解決。

近年，學(xué)者們開發(fā)了神經(jīng)組織工程技術(shù)作為脊髓損傷的潛在治療方法，以克服現(xiàn)有治療方法或技術(shù)的缺點(diǎn)。生物材料在神經(jīng)組織工程和控制神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化和神經(jīng)縫隙橋接等方面引起極大關(guān)注。許多材料已經(jīng)在動物模型中顯示了令人振奮的結(jié)果。其中，QL6(1 種可溶性生物降解材料)和Neuro-Spinal 支架(1 種多孔可吸收聚合物支架)在有或無細(xì)胞移植的情況下，對改善移植物存活、減輕炎癥反應(yīng)和減少膠質(zhì)瘢痕形成均有良好前景[37-38]。

另一研究前沿為多模式神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)。該技術(shù)將個性化康復(fù)策略作為增強(qiáng)神經(jīng)回路重建的新方法，從而實(shí)現(xiàn)脊髓損傷中的神經(jīng)再生和功能性運(yùn)動恢復(fù)。侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)包括腦深部刺激、脊髓電刺激和背根神經(jīng)節(jié)刺激[39-40]。侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)正逐漸取代有創(chuàng)手術(shù)，其具有微創(chuàng)、可逆、可控等優(yōu)點(diǎn)。無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)包括周圍神經(jīng)刺激、經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激和經(jīng)顱聚焦超聲刺激[41-42]。

4 結(jié)語

盡管脊髓損傷治療的研究取得了較多有意義的進(jìn)展，但有顯著意義的臨床應(yīng)用證據(jù)仍然不足。深入理解這些治療方法的基本原理可以讓我們更好地將它們結(jié)合起來。未來，如果能夠開發(fā)出集評估和干預(yù)于一體的主動互動系統(tǒng)，則可以將深度學(xué)習(xí)等人工智能方法引入當(dāng)前研究中，以實(shí)現(xiàn)更精確、更有效地治療。在尋求改善脊髓損傷患者預(yù)后過程中，制定精確的個體化治療方案仍將是一個挑戰(zhàn)。