MRI 影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌診療和預(yù)后評(píng)估中的研究進(jìn)展

張坤 謝雙雙 沈文

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，也是癌癥致死的重要原因之一[1]。HCC 的臨床病理診斷、治療決策和預(yù)后評(píng)估一直是研究的熱點(diǎn)問題。影像組學(xué)可以高通量地從病變中提取定量特征信息，因此影像組學(xué)的研究有助于促進(jìn)HCC 的診療和預(yù)后評(píng)估。多項(xiàng)研究證明了基于MRI 的影像組學(xué)在HCC 鑒別診斷、組織學(xué)分級(jí)、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、預(yù)后及療效評(píng)估等方面的應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)上述相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 MRI 影像組學(xué)對(duì)HCC 的鑒別

目前，HCC 的術(shù)前診斷可以通過影像學(xué)檢查方法實(shí)現(xiàn)。HCC 具有典型的“快進(jìn)快出”強(qiáng)化模式，該特征對(duì)其診斷具有重要意義[2]。但影像特征的評(píng)估較主觀，可能會(huì)影響HCC 診斷的準(zhǔn)確性[3]。特別是HCC、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合型癌的影像表現(xiàn)存在相似之處，而常規(guī)MRI 檢查對(duì)于HCC 鑒別尚有不足[4]。影像組學(xué)利用先進(jìn)的圖像處理技術(shù)可高通量地從病變中提取定量特征信息，從而對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為和異質(zhì)性進(jìn)行分析，因此影像組學(xué)在對(duì)HCC 等實(shí)體腫瘤的診斷中具有重要的應(yīng)用價(jià)值[5-7]。Liu 等[8]回顧性納入患HCC、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合型癌的85 例病人，基于每例病人的MRI 常規(guī)序列影像提取1 419 個(gè)影像組學(xué)特征，通過主成分分析法降維，采用支持向量機(jī)算法建模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于MRI 的影像組學(xué)特征對(duì)鑒別HCC 具有一定價(jià)值。功能MRI 對(duì)HCC 的診斷也發(fā)揮著重要作用，而影像組學(xué)為功能MRI 的應(yīng)用提供了重要補(bǔ)充。Ai 等[9]研究了基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motiondiffusion weighted imaging，IVIM-DWI） 的直方圖特征在HCC 鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)IVIM-DWI的直方圖特征參數(shù)可以鑒別HCC 和肝血管瘤、肝囊腫等，其中假性擴(kuò)散系數(shù)（D*）和灌注分?jǐn)?shù)（f）比其他直方圖特征參數(shù)具有更好的診斷價(jià)值。深度學(xué)習(xí)技術(shù)的應(yīng)用推動(dòng)了影像組學(xué)的發(fā)展，在HCC 診斷方面也展現(xiàn)出臨床應(yīng)用前景。Mokrane 等[7]基于深度學(xué)習(xí)方法評(píng)估了178 例伴有可疑肝結(jié)節(jié)的慢性肝病病人，并將這些結(jié)節(jié)歸類為HCC 高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)組，結(jié)果顯示基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)方法可以獲得較高的診斷效能，其受試者操作特征曲線下面積（AUC）為 0.74。Hamm 等[10]基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)494 個(gè)肝臟病變的MRI 影像進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分類，并驗(yàn)證該方法診斷HCC 的性能，結(jié)果顯示基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)方法診斷HCC 的敏感度為90%，而放射科醫(yī)生的診斷敏感度為60%～70%。

由此可見，基于MRI 的影像組學(xué)在HCC 的鑒別診斷方面具有很大潛力。然而，MRI 為多序列掃描方法，而影像組學(xué)分析選擇的最佳序列目前尚無定論。另外，目前的組學(xué)研究多為相關(guān)性研究或診斷效能評(píng)估，很少有影像組學(xué)特征與HCC 病理特征的對(duì)照研究，而此方向可能正是影像組學(xué)向臨床應(yīng)用推進(jìn)的關(guān)鍵點(diǎn)。

2 影像組學(xué)特征與HCC 病理分級(jí)

HCC 的病理分級(jí)是確定治療方案和評(píng)估病人預(yù)后的關(guān)鍵因素。低分化HCC 病人的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯高于高分化HCC 病人，因此前者需要更大的手術(shù)切緣范圍和更密切的術(shù)后隨訪[11]。許等[12]基于多參數(shù)MRI 影像組學(xué)特征預(yù)測HCC 的病理分級(jí)，結(jié)果顯示DWI 的子回歸分析模型特征Teta3、偏斜度以及T2WI 的高頻垂直分量小波系數(shù)能量s-5 是低分化HCC 的獨(dú)立預(yù)測因素。結(jié)合3 種特征預(yù)測低分化HCC 的AUC 為0.855，敏感度為70.0%，特異度為 86.7%。Shi 等[13]對(duì) 52 例 HCC 病人的 MRI 影像進(jìn)行回顧性分析，并從IVIM-DWI 影像中提取了18 個(gè)直方圖特征參數(shù)，結(jié)果表明，基于邏輯回歸的診斷模型可以有效區(qū)分HCC 的病理分級(jí) (AUC=0.917)。Geng 等[14]從 53 例 HCC 病人的磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)影像中提取107 個(gè)影像學(xué)特征，結(jié)果表明SWI 的影像組學(xué)特征與組織病理學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)。

綜上所述，基于MRI 的常規(guī)序列以及功能成像均可以挖掘出HCC 病理分級(jí)相關(guān)的影像組學(xué)信息。這體現(xiàn)了影像組學(xué)在HCC 病理分級(jí)診斷中的重要輔助價(jià)值。然而，影像組學(xué)是基于圖像微觀特征的定量分析，可能會(huì)忽略病變或組織本身的生物學(xué)行為，因此有研究通過整合病變的臨床生物學(xué)特征以及影像組學(xué)特征構(gòu)建模型來評(píng)估HCC 病理分級(jí)。Wu 等[15]基于 170 例 HCC 病人的 T1WI 和 T2WI影像提取腫瘤組學(xué)特征，利用影像組學(xué)特征、臨床特征因素和兩者聯(lián)合模型對(duì)HCC 病理分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型預(yù)測高級(jí)別HCC 的AUC 值為0.800，優(yōu)于臨床特征因素（AUC=0.600）和影像組學(xué)特征（AUC=0.742）。胡等[16]研究表明，釓塞酸二鈉（Gd－EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI 可提供有關(guān)HCC 診斷的額外信息，例如肝膽期信號(hào)特征對(duì)于病灶的檢出和定性具有重要價(jià)值。但是，目前基于Gd-EOBDTPA 增強(qiáng)MRI 的影像組學(xué)特征預(yù)測HCC 病理分級(jí)的研究相對(duì)較少，這將是今后深入研究的方向。

3 MRI 影像組學(xué)對(duì)HCC MVI 的預(yù)測

存在MVI 表明腫瘤具有較強(qiáng)的生物學(xué)侵襲性，伴有MVI 的HCC 病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于無MVI 的病人[17]。術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測MVI 有助于臨床及時(shí)選擇治療策略，優(yōu)化治療方案，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。MVI 的診斷取決于術(shù)后組織學(xué)檢查，而常規(guī)影像學(xué)方法對(duì)于術(shù)前診斷比較困難。一些研究表明，基于MRI 的影像組學(xué)方法能夠有效地在術(shù)前無創(chuàng)性預(yù)測MVI，如Song 等[18]回顧性分析了601 例HCC 病人的增強(qiáng)MRI 影像，利用影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測MVI，結(jié)果顯示影像組學(xué)方法具有較高的診斷效能（AUC=0.731）。Li 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，基于 HCC的IVIM 直方圖分析可用于預(yù)測MVI，真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)（D）的第五百分位數(shù)預(yù)測MVI 效能最佳。

基于MRI 的影像組學(xué)分析可以挖掘揭示HCC的MVI 相關(guān)特征，但早期的研究多集中在HCC 腫瘤本身的影像組學(xué)分析，對(duì)腫瘤周圍組織的影像組學(xué)研究相對(duì)不足。而腫瘤周圍的微環(huán)境改變可能影響HCC 的生物學(xué)行為，因此值得進(jìn)一步探索。Nebbia 等[20]回顧性分析了99 例HCC 病人的術(shù)前多參數(shù)MRI 影像，并采用影像組學(xué)方法預(yù)測MVI，選取的興趣區(qū)包括了腫瘤周圍區(qū)域，結(jié)果表明結(jié)合瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域的組學(xué)特征可以有效地預(yù)測MVI。Feng 等[21]建立并驗(yàn)證一個(gè)基于Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 肝膽期影像的影像組學(xué)模型，通過HCC 瘤內(nèi)和瘤周聯(lián)合分析來預(yù)測病人術(shù)前MVI，結(jié)果表明肝膽期影像組學(xué)模型在預(yù)測HCC 術(shù)前MVI 中具有重要價(jià)值。HCC 病灶周圍的組學(xué)特征可能是評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為的重要補(bǔ)充。但是，目前對(duì)于瘤周分析范圍的精準(zhǔn)定位尚不明確，而這對(duì)于MVI 的診斷及腫瘤切緣的評(píng)估具有重要意義，因此值得進(jìn)一步探索。

近年一些研究者認(rèn)為結(jié)合臨床特征和影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型可以提高M(jìn)VI 的預(yù)測效能，如Zhang 等[22]基于術(shù)前多模態(tài)MRI 影像提取影像組學(xué)特征，結(jié)合HCC 病人的臨床特征和影像組學(xué)特征，構(gòu)建MVI 聯(lián)合預(yù)測模型，聯(lián)合模型在驗(yàn)證隊(duì)列的AUC 為0.858，高于僅由影像組學(xué)特征構(gòu)建的模型（AUC=0.820）。Yang 等[23]研究結(jié)論與上述 Zhang 等結(jié)論相似，結(jié)合臨床影像學(xué)特征和MRI 影像組學(xué)特征的列線圖預(yù)測HCC MVI 具有良好的效能。綜上，結(jié)合影像組學(xué)和臨床特征的聯(lián)合模型對(duì)預(yù)測MVI具有更好的性能。但是，影像組學(xué)和臨床特征是基于不同維度和方法獲得的，前者反映的是基于圖像本身的特征屬性，而后者反映的是病變或病人本身的宏觀表現(xiàn)，兩者的結(jié)合能否最大程度地提高M(jìn)VI的診斷效能尚值得商榷。今后的研究重點(diǎn)應(yīng)該是基于MRI 的影像組學(xué)特征的生物學(xué)解釋以及與病理、分子及基因?qū)用娴膶?duì)照研究，促進(jìn)影像組學(xué)研究的深入和臨床應(yīng)用。

4 MRI 影像組學(xué)對(duì)HCC 手術(shù)預(yù)后的評(píng)估

肝切除術(shù)是早期HCC 病人的主要治療方法。然而，術(shù)后5 年腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，是病人術(shù)后死亡的主要原因[24]。術(shù)前及時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別復(fù)發(fā)高危人群有助于指導(dǎo)治療決策、術(shù)后監(jiān)測和臨床干預(yù)[25]。MRI 影像組學(xué)模型可作為術(shù)前預(yù)測HCC 病人術(shù)后復(fù)發(fā)及生存情況的有效工具。Hui 等[26]采用MRI 影像組學(xué)方法提取了290 個(gè)紋理特征參數(shù)來預(yù)測HCC 病人術(shù)后早期復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示預(yù)測準(zhǔn)確度可達(dá)到 84%。Zhang 等[27]基于增強(qiáng) MRI 預(yù)測 HCC 病人切除術(shù)后總生存期的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巴塞羅那臨床肝癌分期、腫瘤邊緣不規(guī)則、影像組學(xué)評(píng)分與總生存期獨(dú)立相關(guān)，結(jié)合影像組學(xué)和臨床影像特征的聯(lián)合模型的預(yù)測效能優(yōu)于單獨(dú)臨床模型。Kim等[28]回顧性研究了167 例HCC 病人的增強(qiáng)MRI 影像，并使用隨機(jī)生存森林算法分別建立影像組學(xué)模型、臨床病理模型和基于兩者的聯(lián)合模型來預(yù)測病人的無病生存期，腫瘤分割范圍包括腫瘤病灶和瘤周外擴(kuò)3 mm 的實(shí)質(zhì)范圍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于瘤周外擴(kuò)3 mm 的聯(lián)合模型對(duì)于HCC 病人無病生存期的預(yù)測效能最佳。綜上，基于MRI 的影像組學(xué)可以評(píng)估HCC 病人手術(shù)預(yù)后，且通過影像組學(xué)與臨床特征因素建立的聯(lián)合模型可以進(jìn)一步提高預(yù)測效能。

與以往的病理相關(guān)性研究類似，基于MRI 的影像組學(xué)評(píng)估HCC 手術(shù)預(yù)后可能會(huì)忽略腫瘤的生物學(xué)表現(xiàn)，而只關(guān)注腫瘤本身基于圖像的特征信息。盡管一些研究通過結(jié)合影像組學(xué)及臨床特征建立模型，提高了預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性，但是影像組學(xué)特征對(duì)于HCC 預(yù)后評(píng)估的詳細(xì)機(jī)制尚不能完全解釋。今后的研究可能更側(cè)重于影像組學(xué)特征機(jī)制方面的研究和解釋。此外，目前的研究僅納入病人術(shù)前的MRI 影像和臨床特征，而沒有納入術(shù)后隨訪的相關(guān)影像和臨床資料。因此，基于完整臨床資料的MRI 影像組學(xué)在HCC 病人預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值也值得進(jìn)一步研究。肝移植術(shù)被認(rèn)為是終末期肝癌的有效治療方法，但肝移植術(shù)后病人往往伴有很多并發(fā)癥，因此對(duì)于HCC 病人預(yù)后的精準(zhǔn)預(yù)測至關(guān)重要[29]。目前鮮見MRI 相關(guān)影像組學(xué)評(píng)估HCC 病人肝移植術(shù)預(yù)后的研究報(bào)道，因此亟待開展MRI 影像組學(xué)用于肝移植術(shù)后評(píng)估的研究。

5 MRI 影像組學(xué)用于HCC 非手術(shù)療效的評(píng)估

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期HCC 的有效方法，但首次TACE 的療效存在個(gè)體差異。因此術(shù)前對(duì)HCC 病人首次接受TACE 治療反應(yīng)的預(yù)測十分重要[30]。有研究者[31]認(rèn)為，MRI 影像組學(xué)可用于預(yù)測HCC 病人首次TACE 的治療反應(yīng)，并為個(gè)體化治療計(jì)劃的制定提供參考。Sun 等[32]基于多參數(shù)MRI影像組學(xué)預(yù)測首次TACE 后早期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明，基于DWI 和T2WI 序列的影像組學(xué)模型可以評(píng)估TACE 療效，并且與單一MRI 序列相比，基于多序列的影像組學(xué)模型具有更高的預(yù)測效能（AUC=0.800）。Song 等[33]回顧性分析 184 例 HCC 病人的MRI 影像，提取腫瘤瘤內(nèi)和瘤周外擴(kuò)1、3、5 mm范圍肝實(shí)質(zhì)的影像組學(xué)特征，并建立臨床影像學(xué)模型、影像組學(xué)模型和聯(lián)合模型評(píng)估HCC 病人接受TACE 治療后無病生存情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤周外擴(kuò)3 mm的影像組學(xué)模型預(yù)測HCC 病人無病生存的效能較高（AUC＝0.714），研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型對(duì)于 TACE治療反應(yīng)具有最佳的預(yù)測價(jià)值（AUC＝0.802）。綜上，基于MRI 的影像組學(xué)在TACE 短期及長期療效評(píng)估方面均體現(xiàn)出重要價(jià)值。目前針對(duì)TACE 的治療方案，臨床更加提倡精準(zhǔn)治療和聯(lián)合治療。因此，接受TACE 治療的病人往往需要進(jìn)行多次干預(yù)或者聯(lián)合靶向藥物（如索拉非尼）治療。因此，影像組學(xué)在TACE 治療療效評(píng)估方面的應(yīng)用必須更加符合臨床實(shí)際需要，如影像組學(xué)用于個(gè)體化精準(zhǔn)TACE多次干預(yù)的短期和長期療效的評(píng)估，以及TACE 聯(lián)合靶向治療的療效評(píng)估等。

另外，HCC 病人的全身系統(tǒng)治療是目前的研究熱點(diǎn)。以索拉非尼和來伐替尼為代表的靶向治療和針對(duì)PD-1/PD-L1 通路抗體（尼魯單抗和派姆單抗）的免疫治療已經(jīng)取得了良好的臨床效果[34-35]?；诎邢蛑委熀兔庖咧委煹娜懑煼▽⒁I(lǐng)肝癌治療進(jìn)入新的時(shí)代[36-37]。目前尚缺少關(guān)于MRI 影像組學(xué)評(píng)估HCC 病人的全身系統(tǒng)治療的研究報(bào)道。隨著研究的深入，MRI 影像組學(xué)將在HCC 全身系統(tǒng)治療的評(píng)估中發(fā)揮重要作用。

6 問題及展望

MRI 影像組學(xué)的臨床研究目前存在如下問題：①原始數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理尚不完善，原因?yàn)椴煌瑱C(jī)構(gòu)在影像組學(xué)研究的各流程中的操作存在差異；②研究的可重復(fù)性問題，影像組學(xué)特征提取的過程十分復(fù)雜，這使得重復(fù)影像組學(xué)研究變得十分困難；另外，還有許多組學(xué)研究使用的是閉環(huán)或自主開發(fā)的應(yīng)用軟件，進(jìn)一步增加了復(fù)現(xiàn)研究的困難；③模型過擬合，影像組學(xué)研究面臨小樣本數(shù)據(jù)伴高維度特征的問題，模型預(yù)測“過擬合”的風(fēng)險(xiǎn)高；④缺乏生物學(xué)解釋，影像組學(xué)分析過程中模型建立的算法更像是一個(gè)“黑匣子”，致使影像組學(xué)的結(jié)果無法獲得生物學(xué)層面上的解釋，使得影像組學(xué)在臨床中推廣應(yīng)用受限；⑤缺乏基因?qū)用娴年P(guān)聯(lián)性研究，許多研究基于影像組學(xué)做出了大量回顧性分析，但是很少有研究涉及到影像組學(xué)特征與病人基因組譜的相關(guān)性。

盡管存在以上問題，但MRI 影像組學(xué)在HCC的臨床應(yīng)用方面仍有重要研究價(jià)值，如①探索先進(jìn)的圖像處理方法，通過深度學(xué)習(xí)方法來提高影像組學(xué)分析的能力；基于新型對(duì)比劑（Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI 的影像組學(xué)研究也值得進(jìn)一步探索。②結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床病理因素的聯(lián)合模型可能提高預(yù)測的效能。③針對(duì)HCC 瘤周組織的影像組學(xué)分析可能獲得提示HCC 診療相關(guān)的額外信息。④探索HCC 影像組學(xué)特征的生物學(xué)意義，并且與基因分子水平相關(guān)聯(lián)，推動(dòng)影像組學(xué)臨床廣泛應(yīng)用。

7 小結(jié)

影像組學(xué)作為一項(xiàng)新技術(shù)，不僅能夠分析高維定量成像特征與臨床和遺傳數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，可以提高HCC 的診斷和分化水平，并預(yù)測HCC 的分期、組織學(xué)分級(jí)、MVI、基因表達(dá)、治療反應(yīng)和預(yù)后；其還是術(shù)前做出個(gè)性化治療決定的強(qiáng)有力工具。隨著HCC 靶向治療和免疫治療的快速發(fā)展，影像組學(xué)有望成為預(yù)測HCC 病人治療靶點(diǎn)和治療反應(yīng)的可靠的影像學(xué)標(biāo)志物。