高原環(huán)境暴露的腦MRI 研究進(jìn)展

楊瑞雪 郜發(fā)寶

海拔高于2 500 米常被視為高海拔[1]。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，由于娛樂(lè)、工作、軍事等原因去往高海拔地區(qū)的人逐年增多[2]。常居平原者進(jìn)入高海拔后短期內(nèi)有罹患急性高原病的風(fēng)險(xiǎn)。高原病包括急性高山病（acute mountain sickness，AMS）、高原腦水腫和高原肺水腫，均具有潛在致命風(fēng)險(xiǎn)[1]。另外，全球有數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的人口居住在海拔3 000 m 以上，長(zhǎng)期生活于該地區(qū)還可能出現(xiàn)心理和認(rèn)知方面等損害[3]。因此，研究高原低壓低氧環(huán)境對(duì)腦形態(tài)及功能的影響，對(duì)預(yù)防高原疾病和提高高原人民生活質(zhì)量具有重要意義。

隨著影像活體成像技術(shù)的出現(xiàn)，使得無(wú)創(chuàng)顯示大腦解剖和功能代謝變化成為可能，這突破了以往對(duì)大腦的研究只能從尸檢獲得的限制[4]。MRI 具有多方位、多參數(shù)成像，高空間分辨力、高軟組織分辨力和無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神方面研究，但目前關(guān)于高原環(huán)境暴露的腦MRI 研究相對(duì)較少且部分研究結(jié)果不盡一致，本文主要對(duì)高原環(huán)境暴露的腦結(jié)構(gòu)和功能MRI 研究進(jìn)行綜述。

1 結(jié)構(gòu)MRI

1.1 常規(guī)MRI 頭部常規(guī)MRI 主要包括T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列等，其在神經(jīng)影像學(xué)研究中一直發(fā)揮重要作用。Fayed 等[5]采用MRI 對(duì)35 名攀登高海拔的登山者（包括專(zhuān)業(yè)登山者和業(yè)余愛(ài)好者）大腦進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者存在額葉皮質(zhì)下病變、皮質(zhì)萎縮和血管周?chē)g隙擴(kuò)大，且部分業(yè)余登山者出現(xiàn)急性高原病癥狀，推測(cè)業(yè)余登山者相比專(zhuān)業(yè)登山者出現(xiàn)腦損傷風(fēng)險(xiǎn)更高。另一項(xiàng)關(guān)于急性高原腦水腫轉(zhuǎn)歸的研究[6]結(jié)果顯示，病人出現(xiàn)可逆性胼胝體和皮質(zhì)下水腫，在急性期還出現(xiàn)微出血。而Zhang 等[7]對(duì)單次短期高海拔登山者的縱向研究發(fā)現(xiàn)，受試者腦在常規(guī)T1WI 上未發(fā)現(xiàn)明顯變化。同樣Kottke 等[8]針對(duì)極端高海拔人群的腦形態(tài)學(xué)前瞻性隊(duì)列研究也未發(fā)現(xiàn)既往研究中報(bào)道的灰質(zhì)萎縮等證據(jù)。上述研究結(jié)果的差異可能與暴露強(qiáng)度（如海拔高度、持續(xù)時(shí)間）、樣本量以及個(gè)體差異等偏倚因素干擾有關(guān)。以上均是對(duì)極端高海拔的研究或急性高原暴露下的宏觀(guān)影像表現(xiàn)，主要有皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)高信號(hào)、血管周?chē)g隙增寬及微出血等。而以往在對(duì)中高海拔的慢性暴露研究中，常規(guī)結(jié)構(gòu)MRI 上多數(shù)未見(jiàn)異常[9-11]，這就需要更敏感的檢查手段發(fā)現(xiàn)更微觀(guān)的變化。

1.2 基于體素的形態(tài)學(xué)分析 基于體素的形態(tài)測(cè)量法（voxel-based morphometry，VBM）是以體素為基礎(chǔ)的形態(tài)學(xué)分析與測(cè)量，通過(guò)將空間歸一化的大腦解剖圖像進(jìn)行分割、平滑、數(shù)據(jù)分析等處理，從而分析灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液變化[12]。VBM 不是側(cè)重某個(gè)特定結(jié)構(gòu)，而是對(duì)整個(gè)大腦的解剖差異進(jìn)行全面和客觀(guān)評(píng)價(jià)，已廣泛應(yīng)用于抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病等各類(lèi)神經(jīng)精神疾病[13-15]。與定性或半定量的常規(guī)MRI 相比，VBM 不僅對(duì)病灶檢出敏感性高，還能對(duì)病變定量。Di Paola 等[16]通過(guò)VBM研究了反復(fù)極端高海拔暴露對(duì)大腦的影響，發(fā)現(xiàn)登山者左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（BA4 和BA6）周?chē)淖髠?cè)錐體束體積減小，而該處錐體束主要負(fù)責(zé)輔助右手運(yùn)動(dòng)功能；研究還發(fā)現(xiàn)登山者左側(cè)角回體積降低，提示缺氧可能導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)腦區(qū)萎縮。另有VBM 研究[17]發(fā)現(xiàn)，高海拔移民的左側(cè)殼核灰質(zhì)體積縮小，且其記憶測(cè)試的正確率降低，視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)反應(yīng)測(cè)試時(shí)間延長(zhǎng)，提示殼核參與了慢性高海拔低氧環(huán)境中的認(rèn)知損傷過(guò)程。Zhang 等[11]發(fā)現(xiàn)定居高海拔2 年的移民，其右側(cè)中央后回和右側(cè)額上回灰質(zhì)體積減少，右側(cè)額中回、右側(cè)顳下回、右側(cè)小腦腳灰質(zhì)體積增加，并闡釋了這些改變可能與肺功能和心理障礙相關(guān)。Bao 等[18]研究也發(fā)現(xiàn)慢性高原病病人右側(cè)小腦腳和左側(cè)顳下回灰質(zhì)體積增加。Zhang等[10]的另一項(xiàng)VBM 研究還顯示，高海拔世居2 代居民的雙側(cè)前額葉、雙側(cè)島葉前部、右側(cè)前扣帶回、左側(cè)中央前回和右側(cè)舌葉灰質(zhì)體積減少，其中雙側(cè)島葉前部、雙側(cè)前額葉和右側(cè)前扣帶回的灰質(zhì)體積縮小與認(rèn)知功能損害相關(guān)。既往研究[19]也表明，與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)包括前額葉、島葉、扣帶回和基底神經(jīng)節(jié)等，額-紋狀體環(huán)在前額葉認(rèn)知控制中具有關(guān)鍵作用。綜上，急性或慢性高原暴露會(huì)引起相關(guān)腦灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，主要是灰質(zhì)體積變化，從而引發(fā)相關(guān)腦區(qū)支配的功能變化，涉及了認(rèn)知、心理、運(yùn)動(dòng)和呼吸等相關(guān)功能。

1.3 基于表面的形態(tài)學(xué)測(cè)量 由于大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)繁復(fù)，高度彎曲和折疊，呈拓?fù)錁?，因此可采用基于表面的形態(tài)學(xué)測(cè)量 （surface-based morphometry，SBM）對(duì)其進(jìn)行形態(tài)學(xué)測(cè)量，并可利用FreeSurfer 軟件分析皮質(zhì)厚度、曲率和腦溝[20]。Chen 等[21]對(duì) 49 名平原到西藏的大學(xué)新生的腦形態(tài)學(xué)進(jìn)行縱向研究，隨訪(fǎng)2 年后，SBM 顯示尾狀核縮??；相關(guān)性分析顯示右側(cè)尾狀核體積變化與即時(shí)語(yǔ)言記憶呈正相關(guān)。Zhang 等[11]的SBM 分析顯示，實(shí)驗(yàn)組大腦皮質(zhì)厚度廣泛改變，其中雙側(cè)額上回及額中后回、雙側(cè)中央前回及旁回，右側(cè)眶額回、額蓋部、楔前葉，左側(cè)后扣帶回、頂上小葉及頂下小葉的皮質(zhì)厚度減低；而皮質(zhì)厚度增加腦區(qū)包括右側(cè)顳中回、雙側(cè)顳下回、左側(cè)舌回；相關(guān)性分析顯示皮質(zhì)厚度與海拔呈負(fù)相關(guān)。Wei 等[20]利用FreeSurfer 分析高海拔本土藏族人的腦形態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)其左側(cè)的后扣帶回、舌回、頂上小葉、楔前葉、前額葉，右側(cè)的眶額回、枕葉和中央旁小葉的皮質(zhì)厚度明顯降低；相關(guān)性分析同樣表明海拔高度與皮質(zhì)厚度呈負(fù)相關(guān)。皮質(zhì)厚度增加，可能代表了血管生成，膠質(zhì)細(xì)胞增生，而皮質(zhì)萎縮部分原因可能是隨著海拔高度升高，缺氧加重，相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)元減少、消失。

1.4 擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）DTI 利用水分子擴(kuò)散特性來(lái)反映組織微觀(guān)形態(tài)。測(cè)量指標(biāo)包括各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）、徑向擴(kuò)散率 （radial diffusivity，RD） 和軸向擴(kuò)散率（axial diffusivity，AD）等[22]，其中 FA 值最常用，可反映白質(zhì)完整性。纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析（tract-based spatial statistics，TBSS） 是 DTI 的一種分析方法。Chen 等[21]的腦形態(tài)學(xué)TBSS 分析發(fā)現(xiàn)，高原暴露后，右側(cè)放射冠后部及前部、胼胝體壓部FA 值增加，而上縱束、右側(cè)內(nèi)囊前肢FA 值減少。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，高原暴露后，基底神經(jīng)節(jié)、前額葉和丘腦的FA 值增加，表明三者之間聯(lián)系加強(qiáng)。Zhang 等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，高海拔登山者許多大腦區(qū)域FA 值明顯降低，包括雙側(cè)的皮質(zhì)脊髓束、胼胝體、背側(cè)中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，左上縱束，右后扣帶束和左小腦中腳；同時(shí)值得注意的是該研究認(rèn)知測(cè)試未見(jiàn)差異，提示短期海拔暴露可能僅引起白質(zhì)損害，且DTI 上的改變較常規(guī)T2WI更敏感，更容易早期識(shí)別認(rèn)知能力損傷，故提示在認(rèn)知損傷前注意避免高海拔暴露以預(yù)防傷害。另外，Cramer 等[24]發(fā)現(xiàn)將小鼠放置在模擬高原環(huán)境下3 個(gè)月時(shí)可見(jiàn)其海馬，新皮質(zhì)，胼胝體的MD、RD、AD 增高，胼胝體的FA 減低，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性增強(qiáng)，提示其參與了慢性缺氧引發(fā)的脫髓鞘改變或神經(jīng)炎癥反應(yīng)。然而，對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞活性增強(qiáng)是因還是果，尚需進(jìn)一步研究。

2 功能MRI

2.1 血氧水平依賴(lài)功能MRI（blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD fMRI） 根據(jù)脫氧血紅蛋白濃度變化產(chǎn)生信號(hào)差異來(lái)反映腦功能狀態(tài)。Chen 等[17]進(jìn)行靜息態(tài) fMRI（resting state fMRI，rs-fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，高原暴露后，雙側(cè)海馬的局部一致性（regional homogeneity,ReHo）增加，大腦多個(gè)區(qū)域ReHo 減低，主要位于雙側(cè)的殼核、顳上回、頂上小葉、前扣帶回、額內(nèi)側(cè)回等，左側(cè)殼核的ReHo 改變與即時(shí)和延遲語(yǔ)言記憶的準(zhǔn)確性變化呈正相關(guān)；右側(cè)顳上回ReHo 的變化與聽(tīng)覺(jué)簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間變化呈負(fù)相關(guān)；大腦多個(gè)部位與左側(cè)殼核的功能連接性降低，主要有雙側(cè)的顳上回、紋狀體、中央后回、前扣帶回、中扣帶回、額內(nèi)側(cè)回，右側(cè)的小腦、海馬和腦干。即時(shí)和延遲語(yǔ)言記憶可通過(guò)韋式記憶量表第4 版（the fourth edition of the Wechsler memory scale,WMS-Ⅳ）評(píng)估，它主要包括5 個(gè)分量表，即邏輯記憶、詞語(yǔ)配對(duì)、圖形重置、視覺(jué)再現(xiàn)、空間疊加，并由此計(jì)算出5 個(gè)指數(shù)分，即聽(tīng)覺(jué)記憶、視覺(jué)記憶、視覺(jué)工作記憶、即時(shí)記憶和延遲記憶，其中邏輯記憶、詞語(yǔ)配對(duì)和視覺(jué)再現(xiàn)這3 個(gè)分量表能有效評(píng)估即時(shí)和延遲記憶分?jǐn)?shù)[25]。而Chen 等[26]的另一項(xiàng)rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的共激活強(qiáng)度明顯降低，右額頂網(wǎng)絡(luò)信號(hào)強(qiáng)度改變與Stroop 測(cè)試響應(yīng)延遲呈負(fù)相關(guān)，表明執(zhí)行障礙與右側(cè)額頂葉功能連接異常有關(guān)。這與Yan 等[27]的既往研究結(jié)果一致，即與工作記憶相關(guān)的左枕中回激活減低，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組任務(wù)準(zhǔn)確率沒(méi)有明顯差異，但高原組反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，且與BOLD 信號(hào)變化具有明顯相關(guān)性，結(jié)果表明高原組可通過(guò)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間來(lái)避免任務(wù)準(zhǔn)確率的降低，這是一種輕微工作記憶損傷下大腦的自適應(yīng)策略。Qin 等[28]對(duì)高海拔的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）病人的 rsfMRI 研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，OSAHS 病人左側(cè)的額上回、海馬旁回，右側(cè)的前扣帶回、中央后回、海馬和楔前葉的ReHo 值較高，以前扣帶回為種子區(qū)域，發(fā)現(xiàn)其與左側(cè)尾狀核有較高關(guān)聯(lián)性，表明高原和平原地區(qū)OSAHS 病人腦功能差異可能是由于高海拔的低壓低氧環(huán)境加重了缺氧癥狀。目前fMRI 主要集中于認(rèn)知方面的研究，且研究數(shù)量及樣本量均較少，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量，也期待更多其他方面新的發(fā)現(xiàn)。

2.2 灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI） 以往常用經(jīng)顱多普勒超聲對(duì)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）進(jìn)行測(cè)量，但是超聲檢查對(duì)操作者依賴(lài)性強(qiáng)，且局限于某一支血管，無(wú)法對(duì)全腦或局部CBF 定位及定量。而PWI 可采用動(dòng)脈自旋標(biāo)記法（arterial spin labeling，ASL），即對(duì)動(dòng)脈血進(jìn)行磁化標(biāo)記，無(wú)創(chuàng)定量測(cè)量CBF[29]。Liu 等[30]的一項(xiàng)縱向研究顯示，所有受試者到達(dá)高原第2 天時(shí)全腦CBF 增加，第6 天時(shí)CBF 降低，返回海平面高度地區(qū)后CBF 進(jìn)一步降低，且AMS 與非AMS 病人間存在差異，AMS 組到達(dá)高原后，CBF 升高，而非AMS組CBF 降低。兩者的CBF 差異可能解釋AMS 癥狀與CBF 升高有關(guān)。Mcguire 等[31]發(fā)現(xiàn)64 名機(jī)組人員急性缺氧24 h 和72 h 后，白質(zhì)CBF 升高，而灰質(zhì)則無(wú)明顯變化。然而，Lawley 等[32]發(fā)現(xiàn)13 名健康志愿者急性缺氧2 h 和10 h，雙側(cè)的后扣帶回和緣上回的CBF 降低，而雙側(cè)的額葉、中央前回的CBF 升高。同樣地，Liu 等[33]模擬急性輕度缺氧對(duì)飛行員的腦血流影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳葉、雙側(cè)枕葉和雙側(cè)小腦前后葉的CBF 減低，并推測(cè)區(qū)域性CBF 變化可能是認(rèn)知損害的解剖基礎(chǔ)。Wang 等[34]利用ASL 法測(cè)量高原藏族人的CBF，發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)的前后扣帶回、小腦扁桃體及皮質(zhì)、丘腦，左側(cè)顳中下回、右側(cè)島葉的CBF 降低，并與海拔呈負(fù)相關(guān)。現(xiàn)有研究結(jié)果矛盾的原因包括：①腦灌注變化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程；②缺氧程度、缺氧持續(xù)時(shí)間等的差異；③之前研究沒(méi)有對(duì)CBF 進(jìn)行區(qū)域性分析。在缺氧時(shí)，大腦可減少相對(duì)“不重要的腦區(qū)”血流量，以供應(yīng)“重要”腦區(qū)血氧維持運(yùn)轉(zhuǎn)。綜上，目前關(guān)于CBF 的研究多集中于急性缺氧，關(guān)于慢性高海拔影響還需進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

目前，對(duì)高原相關(guān)MRI 研究較少，且主要集中于短期極高海拔暴露下的急性損傷模型以及模擬高原環(huán)境，結(jié)果均表明短期暴露的影響主要與海拔、暴露時(shí)間相關(guān)。對(duì)于單次往返較高海拔者，常規(guī)T1WI/T2WI 上通常未見(jiàn)改變，僅在微觀(guān)結(jié)構(gòu)成像上（如VBM、SBM、DTI 等）出現(xiàn)灰質(zhì)體積減少，白質(zhì)完整性破壞；而對(duì)于極高海拔登山者，常規(guī)MRI 上可能觀(guān)察到皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)高信號(hào)等征象。關(guān)于慢性高原暴露的相關(guān)報(bào)道更少，可能與實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、所需經(jīng)費(fèi)高、開(kāi)展難度大等原因有關(guān)。對(duì)于定居高原的移民，因居住時(shí)間長(zhǎng)短差異，結(jié)果也不盡相同，常規(guī)MRI 上常難以觀(guān)察到異常，但fMRI 從微觀(guān)結(jié)構(gòu)及功能方面可反映出其呼吸、運(yùn)動(dòng)、心理、認(rèn)知等改變。總之，目前關(guān)于高原環(huán)境的MRI 研究總體數(shù)量較少，研究樣本量較小，海拔的高度、暴露時(shí)間、數(shù)據(jù)處理方法等不一致，使得結(jié)果具有較大差異性。相信今后會(huì)有更多關(guān)于高原環(huán)境對(duì)人體病理生理影響的相關(guān)研究及新的認(rèn)識(shí)，這將有利于高原相關(guān)疾病的防治取得更多進(jìn)展。