重型顱腦損傷病人下肢深靜脈血栓形成風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建及驗證

張春霞，李 翔，孟曉靜，馮英璞，周立民

重型顱腦損傷(severe traumatic brain injury,sTBI)是臨床神經(jīng)外科常見的危急重癥，隨著交通運輸業(yè)、建筑業(yè)以及極限運動的不斷發(fā)展，sTBI在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率日益增加[1]。sTBI病人常需神經(jīng)重癥監(jiān)護治療，由于臥床時間長、肢體不能自主運動、脫水劑使用量相對較多、凝血機制紊亂等，是發(fā)生深靜脈血栓的高危人群[2]，尤以下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis in lower limb,LDVT)最為常見。LDVT指在深靜脈系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)的血液不正常凝結(jié)而導(dǎo)致血液回流障礙，輕者表現(xiàn)為小腿肌肉叢靜脈血栓形成，嚴重者出現(xiàn)髂股靜脈血栓形成，引起下肢靜脈瓣功能障礙、血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞，甚至危及生命[3]。sTBI病人LDVT發(fā)生率較高，谷欣等[4]研究顯示，顱腦損傷病人發(fā)生率為36.11%，且病人疾病嚴重程度越高，發(fā)病率越高。楊田軍等[5]報道，sTBI病人住院期間在未接受任何藥物或物理措施預(yù)防的情況下，深靜脈血栓形成率可達40%。相關(guān)研究顯示,若針對LDVT形成的高危病人采取有效的預(yù)防措施可以使發(fā)生率明顯下降，但目前國內(nèi)外鮮有針對sTBI病人基于臨床參數(shù)的LDVT形成風(fēng)險預(yù)測模型[6]?；诖?，本研究收集臨床sTBI病人相關(guān)資料進行單因素以及多因素Logistic回歸分析，確定病人LDVT形成的危險因素，依據(jù)分析結(jié)果構(gòu)建預(yù)測模型并評價其預(yù)測效能，為sTBI病人LDVT的預(yù)防、評估及診療提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性分析。選取2019年11月—2021年6月河南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護室(ICU)收治的218例sTBI病人為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②sTBI病人診斷標準符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標準[7]；③LDVT組病人的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組頒布的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》，經(jīng)彩色多普勒超聲檢查確診為LDVT[8]；④入住科室時間≥7 d。排除標準：①孕婦；②合并腫瘤、血液系統(tǒng)及嚴重周圍血管疾病者；③既往有血栓病史者；④近6個月內(nèi)使用過抗凝藥物者。將2019年11月—2020年12月收治的155例sTBI病人的資料用于模型構(gòu)建(建模組)，其中發(fā)生LDVT病人36例作為LDVT組，其余119例病人作為對照組(非LDVT組)。將2021年1月—2021年6月收治的63例sTBI病人的資料用于模型的外部驗證(驗證組)。

1.2 資料收集 資料的搜集由2名研究者進行，通過醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)詳細記錄病人一般資料(性別、年齡)和可能相關(guān)的危險因素，包括吸煙史、飲酒史、有無合并癥(高血糖、高血壓、多發(fā)傷、肺部感染)、治療相關(guān)臨床資料(中心靜脈置管、全身麻醉手術(shù)、機械通氣≥24 h、脫水藥、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥、血管活性藥)、實驗室檢查指標(血漿D-二聚體水平、血小板、凝血酶原時間、同型半胱氨酸)和下肢美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中評分(下肢NIHSS評分)≥2分等。以上實驗室檢查指標均取病人入住科室第7天的檢查結(jié)果，NIHSS評分于病人入科30 min內(nèi)完成。搜集的數(shù)據(jù)經(jīng)第3名研究人員核對后錄入Excel 2010軟件，以確保數(shù)據(jù)真實無誤。

2 結(jié)果

2.1 sTBI病人LDVT形成風(fēng)險的單因素分析 結(jié)果顯示，兩組高血糖、多發(fā)傷、機械通氣≥24 h、血管活性藥物、血漿D-二聚體水平、血小板水平、凝血酶原時間、同型半胱氨酸水平、肺部感染的發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，是sTBI病人發(fā)生LDVT的影響因素，詳見表1。

表1 sTBI病人LDVT風(fēng)險的單因素分析

(續(xù)表)

2.2 sTBI病人下肢深靜脈血栓形成風(fēng)險的多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素作為自變量，以病人是否發(fā)生LDVT作為因變量，納入到多因素Logistic回歸中進行分析，各危險因素的相關(guān)賦值見表2。結(jié)果顯示，高血糖、多發(fā)傷、血管活性藥、血漿D-二聚體水平、肺部感染是sTBI病人發(fā)生LDVT的獨立危險因素(均P<0.05)。最終得到公式：Z=-4.166+1.833×高血糖+1.955×多發(fā)傷+2.333×血管活性藥+1.849×血漿D-二聚體水平+2.094×肺部感染。詳見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 sTBI病人下肢深靜脈血栓形成風(fēng)險的多因素分析

2.3 風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測效果分析 采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估方程擬合效果，結(jié)果顯示P=0.807。根據(jù)預(yù)測模型的公式計算得到病人的分數(shù)，采用ROC曲線檢驗病人模型分數(shù)與病人形成LDVT的擬合效果(見圖1)，以約登指數(shù)的最大值確定預(yù)測模型的最佳截斷值。結(jié)果顯示，建模組ROC曲線下面積為0.900，P<0.01，95%CI為[0.841,0.958]。約登指數(shù)最大值為0.655，對應(yīng)的靈敏度為0.722，特異度為0.933，最佳截斷值為0.191 5。

2.4 風(fēng)險預(yù)測模型的外部驗證 選取2021年1月—2021年6月收治的63例sTBI病人作為驗證組。其中男38例，女25例；年齡21～75(50.86±14.70)歲。根據(jù)本模型的預(yù)測公式，當(dāng)Z≥0.191 5時，認為病人會形成LDVT。預(yù)測結(jié)果(見圖2)顯示，13例病人形成LDVT，實際16例病人發(fā)生LDVT。結(jié)果顯示，驗證組中ROC曲線下面積為0.796，本預(yù)測模型的靈敏度為0.615，特異度為0.880，準確率為82.5%。

圖1 預(yù)測模型在建模組中的ROC曲線

圖2 預(yù)測模型在驗證組中的ROC曲線

3 討論

3.1 建立sTBI病人LDVT風(fēng)險預(yù)測模型具有重要意義 LDVT在sTBI病人中非常多見且對病人預(yù)后影響較大，Ekeh等[9]研究發(fā)現(xiàn)，sTBI病人LDVT的發(fā)病率為31.6%。而Hachem等[10]研究結(jié)果表明，sTBI 病人LDVT發(fā)病率在預(yù)防性治療的情況下為5%～10%，在未經(jīng)預(yù)防的情況下為11%～30%。sTBI病人發(fā)生LDVT不僅延長病人住院時間、增加醫(yī)療費用，嚴重者甚至可能在LDVT形成的基礎(chǔ)上進一步發(fā)展為肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism,PE)[11]，造成肺循環(huán)障礙和呼吸功能嚴重受損，產(chǎn)生嚴重的后果。如何盡早預(yù)測sTBI病人發(fā)生LDVT的風(fēng)險，進一步采取針對性的預(yù)防措施，已成為臨床工作人員亟待解決的問題。然而，目前我國尚無系統(tǒng)、有效的風(fēng)險預(yù)測工具，而臨床中常用的Caprini量表、Autar量表、Padua預(yù)測評分等深靜脈血栓評估量表對sTBI病人評估的有效性有待進一步研究[12]。

本研究通過臨床數(shù)據(jù)進行分析，構(gòu)建sTBI病人LDVT形成的風(fēng)險預(yù)測模型，結(jié)果顯示，預(yù)測模型在建模組中ROC曲線下面積為0.900，在驗證組中ROC曲線下面積為0.796，說明該風(fēng)險預(yù)測模型效能良好?？蔀獒t(yī)護人員應(yīng)對LDVT形成的危險因素提供相應(yīng)的干預(yù)措施，如積極控制血糖、實施肺功能康復(fù)鍛煉等。對高風(fēng)險病人進行早期預(yù)測、早期預(yù)防、早期干預(yù)，從而降低LDVT發(fā)生率，提高重型顱腦損傷病人的生存質(zhì)量，提高醫(yī)療資源的利用率，減輕醫(yī)護人員的工作負擔(dān)。

3.2 應(yīng)用血管活性藥物可增加sTBI病人LDVT發(fā)生率 本研究結(jié)果顯示，血管活性藥是sTBI發(fā)生LDVT的獨立危險因素(P<0.01)，與相關(guān)文獻報道一致[13-15]。血管活性藥是危重癥病人的常用藥物，sTBI病人由于病情危重、血流動力學(xué)不穩(wěn)定，使用血管活性藥物可以改變血管的功能、改善微循環(huán)血流灌注，從而達到改善循環(huán)功能、維持有效腦灌注壓的目的，防止多器官功能障礙的發(fā)生。臨床中常有一些病人使用大劑量、多種血管活性藥物，但病人對藥物的反應(yīng)欠佳。一項針對我國ICU醫(yī)生血管活性藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果顯示，部分ICU醫(yī)生對血管活性藥物的應(yīng)用沒有很好地遵循最新的研究證據(jù)和新近指南的推薦意見，而不合理應(yīng)用時機和藥物種類選擇均對病人不利[16]。因此，當(dāng)病人出現(xiàn)低血壓時，醫(yī)護人員應(yīng)首先分析病因，對給予足夠液體復(fù)蘇治療仍存在組織低灌注的病人選擇合適的血管活性藥物，以達到目標平均動脈壓。而血管活性藥物對病人LDVT形成的影響還需要進行更大樣本量的研究分析。

3.3 高血糖可增加sTBI病人LDVT的發(fā)生率 應(yīng)激性高血糖是創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的常見并發(fā)癥之一，一項Meta分析結(jié)果顯示，高血糖是病人發(fā)生LDVT的獨立危險因素[17]，這一結(jié)果在本研究中也得到了證實。本次研究結(jié)果顯示，伴有高血糖的病人LDVT的發(fā)生風(fēng)險增加了6.252倍。主要原因是在高血糖環(huán)境下，病人的血管壁基底膜增厚，血管內(nèi)皮細胞受損，纖維蛋白溶解活力降低，血小板功能異常，從而導(dǎo)致管腔變窄，血流阻力增加，血液黏稠度增高，符合靜脈血栓形成的三要素。有調(diào)查表明，LDVT病人的血糖水平與近期預(yù)后呈正相關(guān)[18]。因此，護理人員應(yīng)密切監(jiān)測sTBI病人的血糖水平，關(guān)注血糖的變異性，將血糖水平控制在合理范圍對LDVT的預(yù)防及治療具有積極的意義。

3.4 合并多發(fā)傷可增加sTBI病人LDVT發(fā)生率 近年來，由各種意外事故導(dǎo)致病人多發(fā)傷的情況呈逐年上升趨勢，由于此類病人病情復(fù)雜危重，常常會造成多種并發(fā)癥的發(fā)生，LDVT是常見的并發(fā)癥之一[19]。傅一牧等[20]報道，多發(fā)傷病人在創(chuàng)傷早期即可被誘發(fā)形成LDVT，且發(fā)生率達38.1%。究其原因可能是機體在遭受到重大創(chuàng)傷后，出現(xiàn)創(chuàng)傷、出血和休克等導(dǎo)致凝血系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂所致。但由于此類病人發(fā)生LDVT后臨床癥狀多不明顯，且常被多發(fā)傷的病情掩蓋。因此，準確預(yù)測病人LDVT的發(fā)生情況，及時采取有效的預(yù)防措施對病人的救治具有重要意義。艾山木等[21]研究結(jié)果顯示，創(chuàng)傷后早期于出血基本停止時進行抗凝治療可顯著降低靜脈血栓的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險。由此提示臨床醫(yī)護人員，對于合并多發(fā)傷的sTBI病人除了常規(guī)的干預(yù)治療外，還需幫助病人盡早行下肢主動和被動運動鍛煉，并給予相應(yīng)的抗凝治療，促進血液循環(huán)以達到積極預(yù)防LDVT形成的目的。

3.5 肺部感染影響sTBI病人LDVT發(fā)生率 sTBI病人通常住院時間長，意識障礙嚴重，大多需要氣管切開、呼吸機輔助呼吸等治療措施，同時病人咳嗽反射和吞咽反射減弱，極易引起誤吸，并發(fā)嚴重肺部感染。本研究中肺部感染的病人比例高達1/3，而肺部感染是造成sTBI病人預(yù)后不良的重要因素之一[22-23]。本研究結(jié)果顯示肺部感染與LDVT存在密切關(guān)系，與鮮繼淑等[24]的研究結(jié)果相同，分析二者之間相關(guān)性的原因是：合并肺部感染可增加病人的臥床時間，感染可對血管內(nèi)膜形成損傷，通過釋放多種炎癥介質(zhì)激活外源性凝血系統(tǒng)，引起凝血功能異常，從而誘發(fā)LDVT。提示臨床工作者應(yīng)強化sTBI病人的氣道管理，對病人肺部感染體征和癥狀加強重視，以便及時開展對肺部感染的經(jīng)驗治療，降低肺部感染的發(fā)生率，縮短病人的住院時間，提高病人的生存質(zhì)量和護理滿意度。

3.6 血漿D-二聚體水平影響sTBI病人LDVT發(fā)生率 血漿D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，是反映機體纖溶活性及凝血情況的重要敏感指標。據(jù)文獻報道，血漿D二聚體水平增高是LDVT發(fā)生的獨立危險因素[25]。本研究結(jié)果顯示，LDVT組的血漿D-二聚體水平明顯高于對照組，提示LDVT病人體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進。但是病人血漿D-二聚體水平易受到較多因素影響，例如腫瘤、感染及手術(shù)等。根據(jù)《中國血栓性疾病防治指南》[26]，血漿D-二聚體水平不能作為深靜脈血栓形成的獨立診斷依據(jù)，但對于無明顯臨床表現(xiàn)的病人，在排除診斷上具有重要意義。提示臨床工作者應(yīng)重視對sTBI病人血漿D-二聚體的檢測和結(jié)果的評估，積極預(yù)防LDVT的形成。

3.7 sTBI病人LDVT風(fēng)險預(yù)測模型的使用建議 本模型在sTBI病人發(fā)病早期即可完成發(fā)生LDVT的風(fēng)險評估，當(dāng)評分≥0.191 5分時，表明病人極可能發(fā)生LDVT，應(yīng)引起醫(yī)護人員的高度重視，積極對病人采取干預(yù)措施；當(dāng)評分靠近臨界值時，醫(yī)護人員也應(yīng)給予關(guān)注，避免病人形成LDVT；當(dāng)病人發(fā)生病情變化時，醫(yī)護人員應(yīng)再次評估病人發(fā)生LDVT的風(fēng)險，最大限度地避免病人發(fā)生LDVT。

4 結(jié)論

綜上所述，肺部感染、血管活性藥、血漿D-二聚體水平、高血糖、多發(fā)傷等因素可增加sTBI病人LDVT發(fā)生率。本研究基于臨床參數(shù)構(gòu)建了sTBI病人LDVT發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測模型，該模型的預(yù)測效能較高，在病人發(fā)病早期即可完成LDVT發(fā)生風(fēng)險的評估，可為預(yù)防sTBI病人LDVT的形成提供參考。但本研究樣本量有限，且屬于單中心研究，未來將在多中心大樣本的條件下驗證和完善，調(diào)整和優(yōu)化模型。